Forskningsframsteg om förbättring av sjukdomar i centrala nervsystemet genom Cistanche-glykosider

Sammanfattning:Cistanches Herba är en torkad köttig stam av växten Cistanche i familjen Liliaceae, känd som "ökenginsengen". Extraktet av totalglykosider av Cistanche tubulosa (GCs) innehåller fenyletanoidglykosider som den centrala aktiva substansen, som har flera farmakologiska effekter såsom antioxidanter, anti-apoptotisk, antiinflammatorisk, autofagisk reglering och främjande av neurogenes. Under de senaste åren har ett stort antal in vitro- och in vivo-experiment och kliniska studier bekräftat att Cistanche-glykosider kan spela en betydande skyddande roll vid sjukdomar i centrala nervsystemet såsom cerebral ischemi-reperfusionsskada, Alzheimers sjukdom, vaskulär demens, Parkinsons sjukdom, amyotrofisk lateral skleros, inklusive depression3-signalskleros, och depression3. Nrf2/Keap1, GSK3 /Nrf2/ARE, Wnt/CK2 ' och BDNF/TrkB. Denna artikel går systematiskt igenom den kemiska sammansättningen, neuroprotektiva mekanismerna och forskningsframstegen för Cistanche-glykosider vid stora sjukdomar i centrala nervsystemet, och ser fram emot deras kliniska översättningsutsikter.

cistanche - förhindra Alzheimers sjukdom

【Nyckelord 】 Totalt antal glykosider av Cistanche tubulosa; Fenyletanoidglykosid; Pinecone krysantemum glykosid; sjukdomar i centrala nervsystemet; Neuroskydd; signalväg

1 Introduktion

Cistanche tubulosa registrerades först i "Shennong Bencao Jing" och klassificeras som en ört av högsta kvalitet. Dess traditionella funktioner inkluderar tonifiering av njuryang, närande essens och blod, och fuktar tarmarna och främjar tarmrörelser. Modern farmakologisk forskning har visat att extrakt av Cistanche tubulosa huvudsakligen inkluderar totala glykosider (GC), fenyletanoidglykosider (PhGs), iridoider, polysackarider, lignaner och flyktiga komponenter. Bland dem är fenyletanoidglykosider (representerade av echinakosid och akteosid) de centrala farmakologiska substanserna som utövar neuroprotektiva effekter.

Sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS), såsom stroke, Alzheimers sjukdom (AD), Parkinsons sjukdom (PD), vaskulär demens (VaD), amyotrofisk lateral skleros (ALS) och depression, kännetecknas av hög incidens, höga invaliditetsfrekvenser och höga dödlighetsfrekvenser, och de kliniska behandlingsalternativen är begränsade. Under de senaste åren har en serie studier, representerade av Tu Pengfeis team från Peking University, klargjort de nya funktionerna av fenyletanolglykosider från Cistanche tubulosa, såsom anti Alzheimers sjukdom, anti Parkinsons sjukdom, antidepressiva och skydd mot cerebral ischemisk skada, och har framgångsrikt skapat nya läkemedel som "Cistanche tubulosa" till tubulosa. (lanserades 2005), "echinacea-tabletter" (avslutade kliniska fas I/II prövningar), vilket ger ett viktigt val för naturligt läkemedelsintervention vid CNS-sjukdomar. Den här artikeln ger en systematisk översikt av dess forskningsframsteg.

Cistanche tubulosa

Kemisk sammansättning och grundläggande farmakologiska egenskaper hos Cistanche-glykosider

The total glycosides of Cistanche tubulosa are extracted from Cistanche tubulosa or Cistanche tubulosa. Among them, phenylethanoid glycosides are the most abundant, mainly including echinacoside (ECH, content>25 %), akteosid/verbaskosid, tubulosid B, isogena och isogena glykosider. Pinecon chrysanthemum glycoside, som en kvalitetsindikatorkomponent i Cistanche tubulosa specificerad i den kinesiska farmakopén, har bekräftats som en viktig aktiv molekyl för neuroskydd.

Grundforskning har bekräftat att Cistanche-glykosider har följande farmakologiska kärnegenskaper: (1) stark antioxidantkapacitet - ökar SOD- och GSH Px-aktiviteten, minskar MDA-, ROS- och NO-nivåer; (2) Anti-apoptos - uppreglera Bcl-2, nedreglerar Bax/Bad, inhiberar kaspas-3-aktivering; (3) Antiinflammatorisk - hämmar NF - κ B, NLRP3 inflammasom, TNF - , IL-1 , IL-6, etc; (4) Mitokondriellt skydd - stabiliserar mitokondriell membranpotential (MMP), främjar mitokondriell fusion och förbättrar energimetabolismen; (5) Främja synaptisk plasticitet och neurogenes genom att uppreglera synaptiska relaterade proteiner såsom BDNF, Syn, PSD-95, GAP-43, etc. Dessa egenskaper bildar tillsammans den farmakologiska grunden för dess förmåga att bekämpa olika CNS-sjukdomar.

Fenyletanolglykosid är den huvudsakliga aktiva komponenten i Cistanche tubulosa

Kärnsignalvägen för neuroskydd av Cistanche-glykosider

3.1 PI3K Akt signalväg

PI3K Akt-vägen är en nyckelsignalaxel som förmedlar cellöverlevnad och hämmar apoptos. Forskning har funnit att de totala glykosiderna av Cistanche tubulosa avsevärt kan uppreglera PI3K, p-Akt och p-Akt/Akt-förhållandet i hjärnvävnad hos råttor med cerebral ischemi-reperfusionsskada (CIRI), samtidigt som de nedreglerar uttrycket av pro-apoptotiska proteiner Bax och cytokrom C (CytC-hämmar, genom att det uppreglerar proteinet B-clopto) neuronal apoptos, vilket minskar området för hjärninfarkt och främjar återhämtning av motorisk funktion. I SAMP8 snabbt åldrande mus AD-modell aktiverar GC också PI3K Akt-vägen, minskar p-Tau/Tau-nivåer i hippocampus och förbättrar inlärnings- och minnesförmåga.

3.2 Nrf2/Keap1 och GSK3/Nrf2/ARE antioxidantväg

Oxidativ stress är en vanlig patologisk grund för olika neurodegenerativa sjukdomar. De totala glykosiderna av Cistanche tubulosa kan aktivera Nrf2/Keap1-vägen, främja uttrycket av nedströms antioxidantenzymer såsom HO-1, SOD och GSH Px, minska MDA-nivåer och lindra lipidperoxidationsskador. I råttmodellen MCAO/R (mitthjärnsartärocklusionsreperfusion) inducerar GC neurovaskulär regenerering och främjar återhämtning av neurologisk funktion genom denna väg. Dessutom kan Cistanche tubulosa fenyletanolisk glykosid också reglera GSK3 /Nrf2/ARE-signalvägen, vilket avsevärt förbättrar neurologiska funktionspoäng, minskar hjärnvävnadens vatteninnehåll och infarktandelen hos MCAO-råttor och utövar antioxidant-stressneuroskydd.

Cistanche förebygger Alzheimers sjukdom

3.3 Wnt/CK2-väg och mitokondriell fusionsmekanism

Den viktiga forskning som publicerats av Tu Pengfei/Zeng Kewu-teamet vid Peking University i signaltransduktion och målinriktad terapi avslöjar att det direkta målet för echinakosid (ECH) är den "katalytiska subenheten av kaseinkinas 2 (CK2"). ECH modifierar kovalent det 171:a lysinet av CK2 för att inducera proteinkonformationsförändringar, aktiverar Wnt-signalvägen på ett sätt som är oberoende av CK2 klassisk kinasaktivitet och främjar mitokondriell fusion, och uppnår därmed skydd mot cerebral ischemisk nervskada. Denna upptäckt är den första som klargör den neuroprotektiva molekylära mekanismen för fenyletanoliska glykosider på "målkrokfiske"-nivå, och ger också vägledning för studiet av kärnfarmakoforer av strukturellt liknande föreningar såsom verbascoside och koffeinsyra.

3.4 Antiinflammatorisk och BDNF/TrkB synaptisk plasticitetsväg

I depressionsmodellen för kronisk oförutsägbar mild stress (CUMS) och LPS-inducerad neuroinflammationsmodell, hämmar Cistanche tubulosa fenyletanolsyra TLR4/NF - κ B och NLRP3 inflammasomvägarna, minskar pro-inflammatoriska faktorer såsom TNF - , IL-6, IL-6, IL-1, reglerar uttrycket av TrNFk och BDk, IL-1 p-TrkB och synaptiska proteiner (Syn, PSD-95, GAP-43), vilket förbättrar synaptisk plasticitet och lindrar depressionsliknande beteende. I AD-modellen har GC också visat sig uppreglera antalet pyramidala neuroner i hippocampus CA1-regionen, vilket skyddar synaptisk struktur och funktion.

Forskningsframsteg av Cistanche-glykosider vid stora sjukdomar i centrala nervsystemet

4.1 Cerebral ischemi-reperfusionsskada (CIRI)

CIRI är den huvudsakliga komplikationen av strokebehandling efter reperfusion, åtföljd av cerebralt ödem, störningar av blod-hjärnbarriären, neuroinflammation och neuronal apoptos. Flera studier har konsekvent visat att totala glykosider av Cistanche tubulosa kan: (1) minska området för hjärninfarkt hos MCAO/R-råttor och förbättra neurologiska funktionspoäng; (2) hämma inflammation och apoptos av nervceller; (3) Nedreglera Bax/CytC och uppreglera Bcl-2 genom PI3K Akt-vägen; (4) främja neurovaskulär regenerering genom Nrf2/Keap1-vägen. Cistanche tubulosa fenyletanolisk glykosid kan också förbättra hjärnvävnadens antioxidantkapacitet genom GSK3/Nrf2/ARE-vägen. Dessa studier har etablerat den experimentella grunden för GCs som neuroprotektiva medel mot cerebral ischemi ur flera perspektiv.

Fördelar med cistanche tubulosa-Behandling av Parkinsons sjukdom

4.2 Alzheimers sjukdom (AD) och vaskulär demens (VaD)

Kärnpatologin för AD är A-deposition, överdriven fosforylering av tau-protein och synaptisk förlust. Forskning har visat att GC kan förbättra inlärningen och minnet hos AD-modellmöss inducerade av D-galaktos i kombination med natriumnitrit, öka aktiviteten av Na ⁺ - K ⁺ - ATPase, SOD och GSH Px i hjärnan och minska innehållet av NO. I PC12-celler skadade av H 2 O 2 in vitro kan echinakosid öka mitokondriell membranpotential, minska ROS och Ca ² ⁺ överbelastning, uppreglera Bcl-2 och nedreglera p53, p65, iNOS och caspase-3, utöva anti-apoptotiska effekter. I SAMP8-möss uppreglerade GC uttrycket av BDNF, Syn och PSD-95, förbättrade kognitiv försämring och minskade p-Tau/Tau-nivåer genom PI3K Akt-vägen.

När det gäller VaD har Cistanche tubulosa glykosidkapslar, som det första traditionella kinesiska nya läkemedlet som godkänts av SFDA med fenyletanolisk glykosid som huvudingrediens (lanserades 2005), visat sig avsevärt lindra symtom på vaskulär demens. Mekanismen innebär att öka aktiviteten av antioxidantenzymer i hjärnan, minska ansamlingen av fria radikaler och hämma inflammation och apoptos. Baserat på nätverksfarmakologiförutsägelser inkluderar kärnmålen för Cistanche tubulosa vid behandling av AD Akt1, TNF, CASP3, etc. Nyckelvägarna inkluderar PI3K-Akt, TNF och AGE-RAGE-signalaxeln.

4.3 Parkinsons sjukdom (PD)

PD kännetecknas av förlusten av dopaminerga neuroner i substantia nigra striatum som kärnpatologin. Forskning har funnit att pinealglykosid avsevärt kan hämma förlusten av dopamin (DA) neuroner i MPTP-inducerade PD-modellråttor, och upprätthålla nivåerna av DA och dess metaboliter; Hämmar uppregleringen av p38MAPK och NF - κ B p52 uttryck relaterat till neuroinflammation, och hämmar aktiveringen av mikroglia och astrocyter. I PC12-cellmodellen inducerad av 6-OHDA kan ECH hämma ROS-generering, bibehålla ATP-nivåer, stabilisera mitokondriell membranpotential och minska cellapoptos genom att hämma ATF3/p53/CHOP-vägen. Dessutom kan ECH också minska uttrycket av ROS- och oxidativ stressgener i SH-SY5Y-celler inducerade av MPP ⁺. Dessa resultat bekräftar systematiskt den neuroprotektiva potentialen hos fenyletanolglykosider vid PD.

Öken levande cistanche ört-Anti Parkinsons sjukdom

4.4 Amyotrofisk lateralskleros (ALS)

ALS är en dödlig motorneurondegenerativ sjukdom, och Liraglutid är för närvarande det enda läkemedlet som godkänts för att fördröja sjukdomsförloppet. Forskning har visat att Cistanche tubulosa kan hämma excitatorisk aminosyratoxicitet i ALS-modeller, minska neurotoxicitet, förändra astrocytfunktionen och förbättra neuronal överlevnad. Baserat på dess multi-target anti-apoptos och främjande av neurala stamcellsdifferentiering, har Cistanche-glykosider utvecklats som läkemedelskandidater för ALS-behandling, och randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (RCT) har genomförts för att utvärdera dess kliniska svar hos ALS-patienter, vilket visar på lovande translationella utsikter.

cistanche - förhindra Alzheimers sjukdom

Klicka här för att se produkter från Cistanche Improving Memory Preventing Alzheimers Disease

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / WeChat: 18599088692

4.5 Depression

Den 6-åriga forskningen utförd av Li Xiaobos team vid Shanghai Jiao Tong University har för första gången bekräftat att de totala glykosiderna (TG) av Cistanche tubulosa är den farmakologiska substansen som bas för dess antidepressiva effekt. Fenyletanolglykosider och iridoidglykosider kan synergistiskt reglera flera länkar såsom hypotalamushypofys adrenal (HPA) axel, inflammationsnivåer och neurotransmittorer (5-HT, DA). Efter att ha metaboliserats av tarmmikrobiota, producerar TG hydroxityrosol (HT), som också är en aktiv substans i kroppen. I CUMS-musmodellen kan Cistanche tubulosa fenyletanolsyra förbättra sockervattenpreferensen, minska den påtvingade simrörelsetiden, sänka serum ACTH och IL-6, öka BDNF-, 5-HT-, GABA- och anandamidnivåerna och hämma aktiveringen av hippocampus TLR4/NF - κ B/NLRP-vägen. Bearbetningsstudier har visat att den antidepressiva effekten av bearbetade Cistanche tubulosa-glykosider är överlägsen den hos råprodukter, i överensstämmelse med den moderna vetenskapliga konnotationen av dess traditionella funktion att "tonifiera njure yang".

Framsteg inom utveckling av nya läkemedel och klinisk översättning

Med stöd av nationella nyckelforsknings- och utvecklingsprogram har betydande framsteg gjorts i utvecklingen av modern kinesisk medicin för Cistanche tubulosa: (1) Cistanche tubulosa totalglykosidkapslar - huvudsakligen sammansatta av fenyletanolglykosider, godkända för marknaden 2005 för behandling av vaskulär demens, vilket fyller tomrummet i modern kinesisk medicin; (2) Pinecon chrysanthemum glycoside tabletter (Naoqing Zhiming tabletter) - med pincone krysantemum glykosid som råmaterial, fas I och fas II kliniska prövningar har slutförts för behandling av vaskulär demens; (3) ALS randomiserad kontrollerad studie - utvärdering av effektiviteten och säkerheten för totala glykosider av Cistanche tubulosa hos ALS-patienter; (4) Cistanche Runtong Oral Liquid - Baserat på totala socker- och alkoholkomponenter har dess effektivitet och säkerhet bekräftats genom en randomiserad dubbelblind kontrollerad studie. Dessutom har de relevanta projekten erhållit 2 nya läkemedelscertifikat, 4 kliniska godkännanden, 62 auktoriserade patent (inklusive 4 internationella patent), publicerat mer än 220 artiklar (71 SCI-dokument) och drivit det årliga produktionsvärdet av Cistanche tubulosa hälsoprodukter till att överstiga 20 miljarder yuan.

År 2025 publicerade ett team från Beijing University of Traditional Chinese Medicine en studie i Nature Communications, som helt analyserade den biosyntetiska vägen för echinacea-glykosider i Cistanche tubulosa. Detta ger nyckeltekniskt stöd för att bryta sig fri från vilda resursberoende och uppnå deoxygeneringsproduktion av fenyletanoliska glykosider, och förväntas i grunden lösa flaskhalsen av råvaror.

6 Säkerhet, begränsningar och framtidsutsikter

Aktuella toxikologiska och kliniska studier tyder på att de totala glykosiderna av Cistanche tubulosa är säkra vid konventionella doser och inte har några signifikanta allvarliga biverkningar. Det finns dock fortfarande några problem inom detta område: (1) den mesta forskningen finns kvar på djur- och cellnivå, och storskaliga, multicenter, långtidsuppföljande randomiserade kontrollerade kliniska prövningar är relativt otillräckliga; (2) den orala biotillgängligheten av fenyletanolglykosider är låg och blod-hjärnbarriärpermeabiliteten måste förbättras. Farmaceutiska förbättringar, såsom nanoleveranssystem och strukturella modifieringar, kommer att vara ett nyckelfokus i framtiden; (3) Struktur-aktivitetsrelationerna, kärnfarmakoforerna och exakta målnätverk av specifika aktiva ingredienser i olika sjukdomsmodeller behöver fortfarande analyseras ytterligare; (4) De övergripande egenskaperna hos multikomponent- och multi-target-effekterna av traditionell kinesisk medicin kräver ytterligare integration av multi omics, systemfarmakologi och artificiell intelligensmetoder i framtida forskning för att exakt lokalisera nätverket "component target pathway disease".

Med en blick framåt mot framtiden, med genombrott i den totala syntesvägen av tallkottkottsglykosider, utvecklingen av nya läkemedelsleveranssystem och fördjupningen av precisionsmedicinkoncept, förväntas Cistanche-glykosider att gå från "ökenginseng" till ett bredare stadium av behandling av CNS-sjukdomar, vilket ger säkra, effektiva och multi-target naturliga läkemedelslösningar för PD, LS, depression och stroke.

7 Slutsats

Sammanfattningsvis uppvisar Cistanche-glykosider (särskilt fenyletanoidglykosider representerade av echinakrosid och verbaskosid) brett spektrum och signifikanta neuroprotektiva effekter vid sjukdomar i centrala nervsystemet såsom cerebral ischemi-reperfusionsskada, Alzheimers sjukdom, vaskulär demens, Parkinsons sjukdom, multipel depression och lateral scyotropisk sjukdom. vägar inklusive PI3K Akt, Nrf2/Keap1, GSK3 /Nrf2/ARE, Wnt/CK2' och BDNF/TrkB. Med den kontinuerliga utvecklingen av nya läkemedelsutveckling, genombrott inom totala syntetiska vägar och klinisk forskning, uppnår Cistanche-glykosider gradvis ett språng från traditionell kinesisk medicin till moderna innovativa läkemedel, med breda utsikter för klinisk översättning och industrialisering.