En jämförande studie av anti-aging egenskaper och mekanism: Resveratrol och kalorirestriktion Ⅱ

Effekt av resveratrol och CR på mRNA-uttrycken av SIRT1, p53 och Foxo3a i vävnader hos åldrande råttor

Oxidativ stresstillståndinducerar ofta SIRT1-uttryck och aktivitet. SIRT1 modulerar funktionerna hos viktiga överlevnadsfaktorer inklusive p53 och Foxo3a [9]. För att bestämma effekten av resveratrol och CR på mRNA-nivåerna av SIRT1, p53 och Foxo3a i D-Gal-inducerade åldrande råttor, utfördes kvantitativa RT-PCR-analyser. Jämfört med motsvarande negativa kontrollgrupp minskade nivåerna av SIRT1- och Foxo3a-mRNA-uttryck signifikant, men p53-nivån ökade signifikant i D-Gal-gruppen (P < 0.01; Figur 9A och 9B). Dessutom orsakade samtidig behandling av resveratrol eller CR med D-gal hos råttor en ökning av nivåerna av SIRT1- och Foxo3a-mRNA-uttryck men minskade p53-nivåer jämfört med modellkontrollgruppen (P < 0.05). Jämfört med CR-behandling ökade emellertid nivån av SIRT1-mRNA-uttryck signifikant i lever av hög dos resveratrol plus D-gal-gruppen, nivån av p53-mRNA-uttryck minskade signifikant i lever och hjärnor med hög dos resveratrol plus D- gal-grupp (P < 0,05).

Klicka här för att få Cistanche anti-aging kosttillskott

Effekt av resveratrol och CR på uttrycken av huvud SIRT1-associerat protein i hjärnvävnader hos åldrande råttor

FOXO3a och p53, som regleras av SIRT1, är nedströmsmolekylerna av SIRT1. Samtidigt regleras SIRT1-aktivitet av dess uppströmsmolekyler, till exempel DBC1 (även känd som KIAA1967), AROS (även känd som RPS19BP1) och tumörsuppressorn HuR (även känd som ELAVL1) [9, 10] . För att bestämma effekten av resveratrol och CR på proteinnivåerna av p53, FOXO3a, HuR, AROS och DBC1 i D-Gal-inducerade åldrande råttor, utfördes western blot-analyser. Jämfört med motsvarande negativa kontrollgrupp minskade nivåerna av FOXO3a-, AROS- och HuR-proteinuttryck signifikant, men p53- och DBC1-nivåerna ökade signifikant i D-gal-gruppen (P < 0.01 ; Figur 10). Dessutom orsakade samtidig behandling av resveratrol eller CR med D-gal hos råttor en ökning av proteinuttryck av FOXO3a, AROS och HuR men minskade p53- och DBC1-nivåer jämfört med modellkontrollgruppen (P < 0,05). Jämfört med CR-behandling ökade emellertid nivån av HuR-proteinuttryck signifikant men DBC1-nivån minskade signifikant i hjärnor av en hög dos resveratrol plus D-gal-gruppen (P < 0,05). Det fanns inga skillnader mellan resveratrol plus D-gal-gruppen och CR plus D-gal-gruppen i nivåer av p53, FOXO3a och AROS-proteinuttryck (P > 0,05).

FOXO3a- och p53-uttryck i hjärn- och levervävnader

Expressionsstatusen för FOXO3a och p53 bestämdes i hjärn- och levervävnader genom immunhistokemi. Immunhistokemisk analys av FOXO3a och p53 avslöjade att FOXO3a-uttrycket i hjärn- och levervävnader minskade signifikant och att uttrycket av p53 ökade signifikant i D-Gal-gruppen, jämfört med den negativa kontrollgruppen (P < 0).{{13} }5, figur 11). Dessutom orsakade samtidig behandling av resveratrol eller CR med D-gal hos råttor en ökning av FOXO3a-uttryck men minskade p53-uttryck jämfört med modellkontrollgruppen (P < 0.05). Det fanns dock inga skillnader mellan resveratrol plus D-gal-gruppen och CR plus D-gal-gruppen i p53- och FOXO3a-uttryck (P > 0,05).

DISKUSSION

Den grundläggande kemiska processen som ligger bakom åldrandet utvecklades först avfria radikalers teori om åldrande[11], ochoxidativ stresstros vara en primär faktor i den normala åldrandeprocessen.Friradikalinitiator AAPHvar van vidframkalla oxidativ stressoch etablera en modell av oxidativstressinducerad cellulär senescensi mänskliga IMR-90-celler [12, 13]. Fördelarna med denna metod är att AAPH sönderdelas termiskt tillgenererar radikalerutan biotransformationer eller enzymer, och hastigheten påradikal generationskulle lätt kunna kontrolleras genom att justera koncentrationen av initiatorn [12]. AAPH hittades tillhämma spridningen av människorIMR- 90-celler på ett koncentrations- och tidsberoende sätt. Resultaten visade att 2 dagars inkubation med AAPH (1 mM) signifikant ökade andelen SA-Gal-positivt förhållande, populationen av apoptotiska celler, minskade mRNA-uttrycket av SIRT1 och inducerade en förstorad och tillplattad morfologi. Dessa indikerade att oxidativ stress orsakad av AAPH ledde IMR-90-celler till åldrande. Baserat på denna cellulära senescensmodell inhiberade 10 μM resveratrolbehandling mer effektivt AAPH-inducerad senescens och apoptos än CR-behandling.

D-gal djurmodell är en internationellt erkänd åldrande djurmodell och har använts flitigt inom områdetanti-aging läkemedel. D-gal är ett fysiologiskt näringsämne som normalt metaboliseras av D-galaktokinas och galaktos-1-fosfat hos djur. Ett övertillskott av D-gal, som inte metaboliseras av ovanstående enzymer utan ackumuleras i cellerna, leder dock till oxidativ stress och cellskador [14]. Således inducerar långvarig administrering av D-gal förändringar som liknar naturligt åldrande hos djur, såsom en förkortad livslängd, kognitiv dysfunktion, neurodegeneration, oxidativ stress, minskade immunsvar och avancerad bildning av slutprodukten för glykation (AGE) [15]. Den aktuella studien indikerade den framgångsrika etableringen av den mimetiska åldrandemodellen, vilket framgår av anmärkningsvärd inlärnings- och minnesnedsättning, MDA-produktion, lipofuscinackumulering, nedgång i T-AOC och SOD och nedreglering av telomerasaktivitet i hjärnan. Samtidigt skyddade resveratrol- eller CR-behandlingar de D-gal-inducerade råttorna mot oxidativ stress genom att höja aktiviteten hos antioxidantenzymer, minska nivåerna av lipidperoxidationsprodukter och hålla balansen mellan oxidativa och antioxidativa system. I beteende- och telomerasaktivitetstester kan behandlingen av resveratrol eller CR vända D-gal-inducerad kognitiv försämring och telomerasaktivitet. Dessutom visade åldrande modellråttor behandlade med höga doser resveratrol relativt sett mer signifikant effekt på beteendet än de som behandlades med CR.

Figur 11: Immunhistokemisk analys av uttryck av p53 (A, B) och FOXO3a (C, D) i lever (A, C) och hjärnvävnader (B, D) hos åldrande råttor. Förstoringen var 20×. NG, negativ kontrollgrupp; MG, modellkontrollgrupp; RESL, låg dos av resveratrolgruppen; RESH, hög dos av resveratrolgrupp; CR, kalorirestriktionsgrupp

Studier har visat att CR, en minskning med 10–40 procent i intaget av en näringsrik kost, kanfördröja åldrandet och öka livslängden, sålunda applicerades en vanlig nivå av CR (40 procent minskning av födointag) på CR-gruppråttor i den aktuella studien. Ändå visade vissa undersökningar att ingen gynnsam effekt av CR på livslängden hos naturligt åldrade primater [16]. På samma sätt, även om resveratrolbehandling visade sig inducera CR-liknande effekter påenergi metabolismoch metabolisk profil hos överviktiga människor [17], förbättrade det inte metabolisk funktion hos icke-överviktiga kvinnor med normal glukostolerans [18]. Orsaken till skillnaderna mellan dessa studier är inte klarlagda men det kan vara att CR och resveratrol arbetar för att återställa homeostas hos metaboliskt försämrade individer, och mindre så hos friska individer, en möjlighet som överensstämmer med kända funktioner hos SIRT1 i djurstudier [19]. Därför användes D-gal-inducerade åldrande råttmodeller för att jämföra anti-aging-aktiviteterna för resveratrol eller CR, snarare än den naturligt åldrade råttmodellen.

SIRT1, ett (NAD plus)-beroende deacetylas, har fått mycket uppmärksamhet på grund av dess många roller i livslängdsförlängning, stressresistens och apoptosreduktion [20, 21]. Ackumulerande studier har starkt antytt att SIRT1 var ett viktigt mål för resveratrol och CR [22]. Det finns ett stort antal nedströms molekyler av SIRT1, inklusive p53, Foxo1, Foxo3, Foxo4 och E2F1, som regleras av SIRT1. Samtidigt regleras SIRT1-aktivitet av dess uppströmsmolekyler, till exempel p53, HIC1, E2F1, DBC1, HuR och AROS. Akut uttag av näringsämnen aktiverar ett transkriptionsprogram vid SIRT1-promotorn som styrs av transkriptionsfaktorerna Foxo3a och p53. Eftersom p53 undertrycker SIRT1-genuttryck, aktiverar dess avlägsnande av Foxo3a SIRT1-transkription [23]. DBC1 och AROS beskrevs nyligen som direkta negativa respektive positiva regulatorer av SIRT1-aktivitet, HuR visar effekten av att minska nivåerna av SIRT1-uttryck i åldrade senescentceller [9, 10].

CRfördröjer åldrandet och förlänger median och maximal livslängdi en mängd olika arter, inklusive råttor, möss, fiskar, flugor, maskar och jäst. Emellertid har sådana rigorösa kostprogram för frilevande personer väckt etiska och metodologiska frågor [24]. För närvarande kan det vara viktigare att öka hälsotiden än att bara förlänga livslängden. Nyligen genomförda undersökningar tyder på att resveratrol är en av de mest potenta anstiftarna av SIR2-aktivitet bland alla växtpolyfenoler [25], och det påverkar livslängden genom liknande mekanismer som ses vid kalorirestriktion. Dessa resultat visade att CR och resveratrol hade liknande aktiviteter för att återvinna SIRT1 mRNA-expressionsnivåer, öka proteinuttrycken av FOXO3a, AROS och HuR och minska p53- och DBC1-nivåerna. Samtidigt indikerar flera rader av övertygande bevis de fördelaktiga effekterna av resveratrol på de neurologiska, lever- och kardiovaskulära systemen.

MATERIAL OCH METODER

Cellodling, stress och behandlingar

Den humana diploida fibroblaststammen IMR-90 erhölls från ATCC. Celler odlades i minimum essentiellt medium (MEM) (Gibco, Storbritannien) kompletterat med 10 procent fetalt bovint serum (FBS) (Gibco) vid 37 grader i 5 procent CO2. Efter att sammanflödet hade uppnåtts såddes cellerna i 6-brunnsodlingsplattor. En dag senare behandlades celler i 48 timmar med 1 mM 2,2'-azobis (2-amidinopropan) dihydroklorid (AAPH) (Sigma, USA) utspädd i MEM plus 10 procent FBS. En 48 timmar lång inkubation med fria radikalinitiator AAPH etablerar en modell av oxidativ stress-inducerad cellulär senescens [12, 13]. Kontrollceller inkuberades i enbart odlingsmedium. Efter AAPH-behandling tvättades IMR-90 med kall fosfatbuffertsaltlösning (PBS) pH 7,4 och inkuberades med färskt odlingsmedium eller odlingsmedium innehållande resveratrol (resveratrolgrupp) eller MEM kompletterat med 3 procent FBS (CR-grupp) för en ytterligare 48 timmar före skörd.

SA -gal färgningsaktivitet

Uppkomsten av biomarkörer för senescens kontrollerades (minskning av proliferativ potential och ökning av SA-gal-färgning) [26] från dagen efter behandlingen. Därefter färgades cellerna enligt tillverkarens instruktioner för SA-gal Staining Kit (CST, USA). Efter färgning undersöktes minst 300 celler i flera fält och SA-gal-positiva celler räknades. Dessa experiment upprepades tre gånger och resultaten presenterades som medelvärden med standardavvikelser (SD). För att undvika ospecifik färgning, möjligen på grund av cellkonfluens, utfördes SA-gal histokemisk färgning med subkonfluenta celler.

Svepelektronmikroskopanalys

Celler odlades på täckglas i 6-brunnsodlingsplattor enligt beskrivningen ovan. Efter att resveratrol och CR behandlats togs täckglas bort från plattorna, sedan fixerades cellerna i 2,5 procent fosfatbuffrad glutaraldehyd och efterfixerades i 1 procent buffrad osmiumtetroxid. Fasta prover nedsänktes i t-butylalkohol efter dehydrering genom en graderad serie etanol. Proverna frystorkades från t-butylalkohol, evaporativt belagda med guld med hjälp av auto fine coater (JFC-1600, JEOC, Japan) och undersöktes med ett svepelektronmikroskop (JEOL, JSM{{11} }LV, Japan).

Apoptotisk analys

Efter resveratrol- eller CR-inkubation skördades alla celler med trypsin och tvättades två gånger med PBS, följt av återsuspenderade i 400 μL Annexin V-bindningsbuffert. Sedan färgades cellerna enligt tillverkarens instruktioner av Annexin V-FITC cellapoptosdetektionskit (BestBio, Kina). En FACSCalibur flödescytometer (Becton-Dickinson, San Jose, CA) användes för att detektera fluorescens, och andelen apoptotiska celler beräknades av det interna mjukvarusystemet för FACSCalibur. Ungefär 104 celler analyserades för varje spår.

Djurförfaranden

Wistar-hanråttor av albino, som vägde cirka 200 ± 10 g, erhölls från Experimental Animal Center vid Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (SCXK 2010-0009). Djuren acklimatiserades i 2 veckor innan de doserades i experimentdjurscentret vid Hubei University of Chinese Medicine, under vilken tid de hade fri tillgång till mat och vatten ad libitum. Efter acklimatisering valdes 50 råttor ut och delades in i fem grupper om tio vardera. Djuren hölls enligt de nationella riktlinjerna och protokollen som godkänts av Institutional Animal Ethical Committee (IAEC).

Råttor i grupp I (negativ kontrollgrupp) fick enbart vehikeln (1 ml/kg kroppsvikt av 0,9 procent av saltlösning) under 6 veckor. Råttor från grupp II (modellkontrollgrupp) fick D-gal (200 mg/kg kroppsvikt, Sigma Chemical, St. Louis, MO) under 6 veckor. Råttor från grupp III (låg dos av resveratrolgrupp) fick D-gal och resveratrol (50 mg/kg kroppsvikt) löst i 5 procent dimetylsulfoxid (DMSO) under 6 veckor. Råttor i grupp IV (hög dos av resveratrolgrupp) fick D-gal och resveratrol (100 mg/kg kroppsvikt). Råttor i grupp V (CR-grupp) fick D-gal och CR (matade en diet som var 40 procent lägre i kalorier än de ad libitum-matade råttor [27]) i 6 veckor. D-gal gavs intraperitonealt, medan resveratrol gavs oralt under hela experimentets varaktighet. Råttorna avlivades den sista behandlingsdagen, sedan samlades blod, sera och organ omedelbart för bioanalys eller lagrades vid -80 grader för senare användning.

Beteendetest

Morris vattenlabyrint testet utformades för att bedöma råttornas kapacitet för rumslig inlärning och minne efter 6 veckor efter skadan [28]. Morris vattenlabyrinttest bestod av 4-dagsinlärning och minnesträning och en sondförsök på dag 5. Djuren tränades i en cirkulär pool (155 cm i diameter) med visuella signaler. En utrymningsplattform (9,0 cm i diameter) sänktes ned 1,0 cm under poolvattnets yta, som hölls vid 25 ± 2 grader. Platsen för plattformen förblev i mitten av den nordvästra kvadranten under hela 4-dagens träningsperiod. Varje dag tränades råttor för ett morgonblock och ett eftermiddagsblock. Råttan simmade fritt tills den hittade plattformen inom 120 s. Om det misslyckades placerades det på plattformen i 10 s. Flyttlatensen (att hitta den nedsänkta flyktplattformen) och simhastigheten registrerades. Sondförsöket gjordes genom att ta bort plattformen och låta varje råtta simma fritt i 120 sekunder i poolen. Antalet plattformskorsningar i den tränade kvadranten (där plattformen togs bort) registrerades med ett datoriserat videosystem. Den synliga plattformsversionen av vattenlabyrint utfördes inte efter att en signifikant skillnad i simhastighet observerades mellan råttor behandlade med D-gal och vehikel.

Detektering av oxidativ stress-associerade biologiska indikatorer

Nivåerna av MDA, SOD och T-AOC i blod och vävnader bestämdes fotometriskt i enlighet med tillverkarens protokoll med användning av kommersiellt tillgängliga enzymanalyssatser (Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute, Nanjing City, PR Kina). Alla experiment som beskrivs i detta avsnitt utfördes i tre exemplar för att erhålla medelvärden och SD.

Lipofuscinnivån bestämdes med Sohal-metoden [29]. Kortfattat vägde vi 200 mg hjärnbark, tillsatte 2 ml kloroform-metanol (2:1) extrakt, homogeniserade och filtrerade, tvättade sedan återstoden med extraktet, kombinerade filtraten, tillsatte extraktet till 5 ml och mätte fluorescensintensiteten på en fluorescensspektrometer. Emissionsvåglängden var 435 nm och excitationsvåglängden var 365 nm. Spektrofluorometern standardiserades för att ge en avböjning av 50 vid ovanstående våglängder med en 1 ug/ml lösning av kininbisulfat i 0,1 M H2S04. Resultaten uttrycktes som relativa fluorescerande enheter/ml kloroform/g våt vävnadsvikt.

Detektering av TE-aktivitet

För telomerasextraktion tvättades cirka 3 0 mg vävnad två gånger i iskall PBS och homogeniserades slutligen i cirka 150 ml PBS. TE-aktivitet mättes med användning av ett TE ELISA-kit enligt tillverkarens instruktioner (Nanjing Sen Beijia Biological Technology Co., Ltd., Nanjing, Kina). Känslighetsgränserna för analyserna var 0,8 IU/L för TE.

RT-PCR-analys

mRNA-expressionsnivåerna för SIRT1, Foxo3 och p53 i lever- och hjärnvävnader analyserades med RT PCR-analys. Det totala RNA:t extraherades med hjälp av Trizol, och deras kvantitet och renhet bedömdes med en ultramikrospektrofotometer (Thermo Fisher Scientific, USA) baserat på absorbansmätning vid 260 och 280 nm. Efter kvantifiering syntetiserades cDNA med användning av ett FastQuant RT-kit (Tiangen Biotech, Peking, Kina) enligt tillverkarens instruktioner. Nivåerna av SIRT1, Foxo3, p53 mRNA-uttryck mättes med RT-PCR med användning av TIANGEN SuperReal PreMix Plus (Tiangen Biotech, Peking, Kina) med specifika primrar (tabell 2). Kvantitativ realtids-PCR utfördes med ett LightCycler 480 graders PCR-system (Roche, Basel, Schweiz) med 20 μL som den totala volymen av varje reaktion. PCR-amplifiering initierades av 15 minuters denaturering vid 95 grader och sedan följt av 40 cykler på 95 grader i 10 sekunder, 59–63 grader (annealingstemperatur) i 20 sekunder och 72 grader i 30 sekunder, och en slutlig inkubation vid 72 grad i 5 min. Det erhållna cykeltröskelnumret för varje gen (Ct-värde) normaliserades till ett antal relativa förändringar enligt ekvationen för 2-∆∆CT-metoden [30].

Tabell 2: Primerlista

Western blot-analys

Proteinuttrycksnivåerna för p53, FOXO3a, HuR, RPS19BP1 och DBC1 i hjärnvävnader analyserades med hjälp av western blotting-analys. Det totala proteinet i hjärnvävnader extraherades med användning av RIPA Lysis Buffer (Beyotime, Kina) enligt tillverkarens instruktioner. Proteinkoncentrationer bestämdes med användning av BCA Protein Assay Kit (Beyotime, Kina). 5 mg proteiner separerades med 12 procent SDS-polyakrylamidgeler och överfördes till ett PVDF-membran (0.45 μm, Millipore, USA). Blotterna blockerades med 5 procent fettfri mjölk i TBS och inkuberades sedan över natten vid 4 grader med lämplig utspädning av primära antikroppar: anti-p53 (SC- 6243, Santa Cruz Biotechnology), anti-FOXO3a (#12829, cell) Signalteknik), anti-HuR (#12582, Cell Signaling Technology), anti-AROS (Ab201091, abcam), anti-DBC1 (#5857, Cell Signaling Technology), anti- - åtgärder (AC004, ABclonal Technology) . Efter tvättning av membranen för att avlägsna överskott av primära antikroppar, inkuberades membranen i 1 timme vid rumstemperatur med lämpliga sekundära antikroppar i en utspädning av 1:2000-1:5000 (AC004 eller AS003, ABclonal Technology). Membranen tvättades 3 gånger och visualiserades sedan med Pierce ECL Western Blotting Substrate (Thermo Scientific). -åtgärd användes som en intern kontroll.

Immunhistokemi

Vävnadsproven fixerades i 10 procent neutralbuffrat formalin inom 1 timme efter kirurgiskt avlägsnande och paraffininbäddades med standardprocedurer. Sedan skars de fixerade paraffininbäddade proverna i 5-μm tjocka sektioner, som avparaffinerades i xylen, rehydrerades i etanol och mikrovågsbehandlades för antigenåtervinning. Den lämpligt utspädda primära antikroppen, anti-p53 (SC-6243, Santa Cruz Biotechnology) och anti-FOXO3a (#12829, Cell Signaling Technology), inkuberades i 60 minuter vid rumstemperatur i en fuktkammare. Objektglasen sköljdes sedan i PBS och inkuberades därefter med den sekundära antikroppen mot anti-kaninantikropp och visualisering av HRP (koncentration 1:300, #074-1506, KPL). Därefter tvättades objektglasen och sektionerna framkallades i lösningen av enzymsubstratet diaminobensidin (DAB, Sigma). Bilder av immunhistokemiskt färgade sektioner togs med Olympus digitala mikroskop (IX-73P1F, Olympus, Japan).

Statistisk analys

Resultaten uttrycktes som medelvärde ± SD för minst tre oberoende experiment och analyserades med SPSS 18.0-programvaran. Gruppskillnader i flyktlatens och simhastighet i träningsuppgiften Morris vattenlabyrint analyserades med tvåvägsvariansanalys (ANOVA) med upprepade mätningar, faktorerna var behandling och träningsdag. Övriga data analyserades med envägs ANOVA följt av ett post-hoc Tukey-test. Värdet på P mindre än 0.05 ansågs signifikant.

SLUTSATSER

Resveratrol och CR uppvisade liknande anti-aging-aktiviteter både in vitro och in vivo, vilket framgår av deras förmåga att hämma AAPH-inducerad senescens och apoptos, och återställa den åldersrelaterade kognitiva försämringen som orsakas av D-gal-administrering. Deras anti-aging-mekanismer inkluderade uppreglering av TE-aktivitet, minskning av oxidativ skada och reglering av SIRT1-vägen. Totalt sett uppvisade 10 μM resveratrol in vitro och hög dos av resveratrol in vivo relativt starkare aktiviteter av anti-aging och stimulerande SIRT1-nivåer. Dessa resultat implicerade potentialen hos resveratrol som en CR-mimetik.

Förkortningar

AAPH, 2,2'-azobis (2-amidinopropan) dihydroklorid; AMPK, adenosinmonofosfataktiverat proteinkinas; ANOVA, variansanalys; AROS, aktiv regulator av SIRT1; CR, kaloribegränsning; DBC1, raderad i bröstcancer 1; D-gal, D-galaktos; FBS, fetalt bovint serum; Foxo3a, gaffellåda 3a; HuR, Hu-antigen R; MEM, minimum väsentligt medium; PBS, fosfatbuffert saltlösning; PGC-1, peroxisomproliferatoraktiverad receptor G-koaktivator-1; RES, resveratrol; SA -gal, senescensassocierat -galaktosidas; SD, standardavvikelser; SIRT1, tystande informationsregulator; TE, telomeras.

Författarbidrag

Utformning och design av forskningen: Gang Chen; förvärv, analys och tolkning av data: Juan Li, Xia Chun Zhang, Yi-Mei Liu; erhållande av finansiering och kritisk revidering av manuskriptet för intellektuellt innehåll: Gang Chen, Ke-Li Chen; skrivning av manuskriptet: Juan Li. Alla författare har läst och godkänt publiceringen av detta manuskript. TACK OCH FINANSIERING

Detta arbete finansierades av China Postdoctoral Science Foundation (2016M601237), Natural Science Foundation-projektet (81373704, 30873292).

INTRESSEKONFLIKT

Ingen intressekonflikt från alla deltagande författare.

REFERENSER

1. Ramis MR, Esteban S, Miralles A, Tan DX, Reiter RJ. Kalkorisk restriktion, resveratrol och melatonin: Roll av SIRT1 och konsekvenser för åldrande och relaterade sjukdomar. Mek Aging Dev. 2015; 146–148:28–41.

2. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. Kalorirestriktion minskar åldersrelaterad dödlighet och dödlighet av alla orsaker hos rhesusapor. Nat Commun. 2014; 5:3557.

3. Sohal RS, Weindruch R. Oxidativ stress, kaloribegränsning och åldrande. Vetenskap. 1996; 273:59–63.

4. Testa G, Biasi F, Poli G, Chiarpotto E. Kalorirestriktion och kostbegränsningsmimetika: en strategi för att förbättra hälsosamt åldrande och livslängd. Curr Pharm Des. 2014; 20:2950–77.

5. Lane MA, Roth GS, Ingram DK. Kalorirestriktionsmimetika: en ny metod för biogerontologi. Metoder Mol Biol. 2007; 371:143–9.

6. Baur JA, Pearson KJ, Price NL, Jamieson HA, Lerin C, Kalra A, Prabhu VV, Allard JS, Lopez-Lluch G, Lewis K, Pistell PJ, Poosala S, Becker KG, et al. Resveratrol förbättrar hälsan och överlevnaden för möss på en kaloririk diet. Natur. 2006; 444:337–42.

7. Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F, Messadeq N, Milne J, Lambert P, Elliott P, Geny B, Laakso M, Puigserver P, et al. Resveratrol förbättrar mitokondriell funktion och skyddar mot metabola sjukdomar genom att aktivera SIRT1 och PGC-1alfa. Cell. 2006; 127:1109–22.

8. Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, Lamming DW, Lavu S, Wood JG, Zipkin RE, Chung P, Kisielewski A, Zhang LL, Scherer B, Sinclair DA. Små molekylaktivatorer av sirtuiner förlänger Saccharomyces cerevisiae livslängd. Natur. 2003; 425:191–6.

9. Kwon HS, Ott M. Upp- och nedgångarna i SIRT1. Trender Biochem Sci. 2008; 33:517–25.

10. Brooks CL, Gu W. Hur påverkar SIRT1 metabolism, senescens och cancer? Nat Rev Cancer. 2009; 9:123–8.

11. Harman D. Friradikals teori om åldrande. Mutat Re. 1992; 275:257–66.

12. Mayo JC, Tan DX, Sainz RM, Lopez-Burillo S, Reiter RJ. Oxidativ skada på katalas inducerad av peroxylradikaler: funktionellt skydd av melatonin och andra antioxidanter. Free Radic Res. 2003; 37:543–53.

13. Hubackova S, Krejcikova K, Bartek J, Hodny Z. IL1- och TGF-Nox4-signalering, oxidativ stress och DNA-skadarespons är delade egenskaper hos replikativ, onkogeninducerad och läkemedelsinducerad parakrin 'Bystander-åldring '. Åldrande (Albany NY). 2012; 4:932–51. https:// doi.org/10.18632/aging.100520.

14. Cui X, Zuo P, Zhang Q, Li X, Hu Y, Long J, Packer L, Liu J. Kronisk systemisk D-galaktosexponering inducerar minnesförlust, neurodegeneration och oxidativ skada hos möss: Skyddseffekter av R{{ 2}}liponsyra. J Neurosci Res. 2006; 84:647–54.

Fråga för mer:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950