En omfattande undersökning av svårt sjuka ME/CFS-patienter

Sömnprofiler och kognitiva tester avslöjade distinkta funktionsnedsättningar. Lägre morgonkortisolnivåeroch förändringar i deras dygnsrytm observerades hos patienterna, och antikroppar och antigenmätningar visade inga tecken på akuta infektioner av vanliga virala eller bakteriella patogener.

Dessa resultat belyser det akuta behovet av att utveckla molekylärdiagnostiska tester för ME/CFS. IDessutom fanns det en slående likhet i symtom mellan långvarig covid och ME/CFS, vilket tyder påatt studier om mekanismen och behandlingen av ME/CFS kan bidra till att förebygga och behandla långvarig covidoch vice versa.

Nyckelord:svår ME/CFS; livskvalité; kliniska symtom; sova; kognitiva tester; Laboratorietester;virusinfektion; antikropp och antigen; lång COVID; postakut följd SARS-CoV-2-infektion (PASC)

1. Introduktion av Chronic Fatigue Syndrome terapi

Myalgisk encefalomyelit/kroniskt trötthetssyndrom(ME/CFS) är ett kroniskt komplexsjukdom som kännetecknas av obeveklig trötthet, sjukdomskänsla efter ansträngning, sömnproblem,kognitiv funktionsnedsättning och ortostatisk intolerans. Denna försvagande sjukdom är kändatt påverka mellan 836,000 och 2,5 miljoner människor bara i USA, och denmajoriteten av patienterna förblir odiagnostiserade. Patienter rapporterar ofta att symtom börjarmed virusinfektionen. Patienter med ME/CFS har visat sig vara mer funktionellanedsatt än de med allvarliga sjukdomar som cancer, hjärtsjukdomar och reumatoidartrit, och deras prognos förblir dålig. Trots svårighetsgraden av det kliniskasymtom, sjukdomens etiologi och patofysiologi förblir oklara. Hittills,det finns varken en validerad biomarkör för diagnos eller ett FDA-godkänt läkemedel tillgängligtför behandling.

Uppskattningsvis 25 procent av patienterna med ME/CFS är tyvärr svårt drabbade ochfysiskt begränsade till sina hem eller sängar. Dessa svårt drabbade patienter liderfrån extrem daglig trötthet, allvarliga funktionsnedsättningar och andra försvagande symtom. Dekräver ofta hemhjälp och stöd som är specifikt anpassat till deras behov. Men svårt drabbade patienter studeras sällan, delvis på grund av svårigheternatillgång till klinisk vård. Den personliga berättelsen om en extremt svår patientpresenteras i detta specialnummer. För att minska den betydande klyftan mellan behoven hossvåra patienter och den sjukvård de får finns det ett akut behov av att bättre karakteriseradessa patienters kliniska tillstånd och upptäcker de underliggande biologiska abnormiteternaorsakar symtomen. Dessutom, när tillståndet förvärras, är sannolikheten attbiomarkörer kan identifieras för sjukdomsökningarna genom att studera svårt sjuka patienter.Här genomförde vi en Severely Ill Patient Study (SIPS), som innefattade en omfattandeundersökning av kliniska symtom och kliniska labbtester av en kohort svårt sjukapatienter och kontroller.

Först administrerades frågeformulär för att utvärdera patienternaslivskvalitet, hälsotillstånd och symtom. För det andra, patienternas dagliga aktivitet, sömnprofil och kognitiv kapacitet övervakades och undersöktes för att bedöma deras symtomobjektivt. För det tredje, klinisk laboratorietester och antigen- och antikroppstester mot virusoch bakteriella patogener erhölls. Dessutom pågår flera omics-studierutförs på biologiska prover från dessa patienter för att identifiera molekylära signaturerav svår ME/CFS, och resultaten kommer att rapporteras på annat håll.

2. Material och metoder för behandling av kroniskt trötthetssyndrom

2.1. DeltagarnaPatienter

identifierades för studien från en befintlig pool av hembundna, och mestadelssängbunden, ME/CFS-hanterade och diagnostiserade patienter vid utredarnas klinikerav studien och från de som hänvisats till utredarna för att vara berättigade att delta istudie. ME/CFS-läkare vid studieplatserna identifierade initialt de potentiella försökspersonerna, somvar mest sannolikt involverade i denna studie, genom screening av medicinska journalerav dessa patienter. Därefter bedömdes patienter (ålder 18–70) för ME/CFS-kriterier online ellervia telefon. De samtyckte om de uppfyllde International Consensus Criteria (ICC)för ME/CFS, var hembunden (dvs tillbringade mer än 14 timmar per dag stillasittande ochi en tillbakalutad position som rapporterats av patienten eller vårdgivaren), och fick en låg poäng ifysisk status (dvs SF-36fysiskt fungerande poäng och Karnofsky PerformanceStatusindexvar båda mindre än 70). De får inte heller uppfylla uteslutningskriterierna.Godkända patienter försågs sedan med en Fitbit-enhet för att bekräfta att de uppfylldestillasittande krav. Ett fullständigt blodvärde under de senaste 3–6 månaderna begärdesför att verifiera att anemi inte var närvarande (hematokrit > 34 procent). Den detaljerade inkluderingen och exkluderingenkriterierna för patienterna listas i avsnitt

2.1.1. Friska kontroller utvärderades för inkludering i studien baserat på att träffa allainklusionskriterier och inte ha några uteslutningskriterier (avsnitt2.1.2). 

Dessa kontroller måstevara i åldern 18 till 70 år, inte ha en diagnos av ME/CFS enligt definitionen av ICC eller aktiv sjukdom(akut eller kronisk), daglig stillasittande tidMindre än eller lika med14 h, SF-36 fysisk funktionspoängStörre än eller lika med70 ochutan villkoren i uteslutningskriterierna.Alla patienter och kontrollpersoner gav sitt samtycke. Begränsad av tillgängliga medel,20 svårt sjuka ME/CFS-patienter och 10 friska kontroller inkluderades i denna studie.

2.1.1. Svårt sjuka ME/CFS-patienter Inkludering och ExklusionKriterier

Inklusionskriterier

1. Ålder 18–70, inklusive;

2. Måste ha en diagnos av ME/CFS enligt definitionen av ICC-kriterierna;

3. Subjects must be homebound and spend >14 timmar per dag stillasittande och i en tillbakalutadposition (mätt med FitBit och patient/familjerapport);

4.SF-36 fysisk funktionspoäng < 70;="">

5.Kunna lämna informerat samtycke

4.Patienter med känd HCT < 34 mg/dL.

4.SF-36 fysisk funktionspoängStörre än eller lika med70.

4.Patienter med en känd HCT < 34 mg/dL.

2.2. Datainsamling från frågeformulärFrågeformulär om hälsotillstånd och livskvalitet.

Det upplevda hälsotillståndetoch livskvalitet för patienterna och kontrollerna utvärderades av flera uppsättningar avfrågeformulär, t.ex. SF-36, Karnofsky Performance Status, Patientrapporterade resultatInstrument för mätinformationssystem (PROMIS).(inklusive trötthet, smärtaBeteende, smärtstörningar, sömnstörningar och sömnrelaterad försämring), PittsburghSömnkvalitetsindex (PSQI)och ett frågeformulär om Restless Leg Syndrome (RLS). Utvärdering av vanliga symtom hos patienter. Patienterna utvärderades med en uppsättning av 7symtomrelaterade frågor som täckte de vanliga symtomen som nämns i ICC och IOM. De textbaserade svaren omvandlades till 79 numeriska eller kategoriskamätningar, som indikerar om en patient hade en viss funktionsnedsättning/symtom eller kvantifieringgraden av funktionsnedsättningen/symtomen. Dessa grupperades sedan i 12 symtomatiskakategorier, som representerade de 5 kärnsymtomen på ME/CFS i 2015 års IOM-diagnostikkriterier [1] (dvs trötthet, sjukdomskänsla efter ansträngning, sömnstörningar, kognitiv funktionsnedsättning,och ortostatisk intolerans) och 7 ytterligare vanliga åtföljande symtom som nämnsi IOM- eller ICC-kriterierna (dvs smärta, neurosensoriska störningar, influensaliknande symtom och/ellermottaglighet för virusinfektioner, försämring av mag-tarmkanalen, förlust av termostatstabilitet och/eller intolerans mot extrema temperaturer, andningsstörningar ochgenitourinary funktionsnedsättningar). Dessutom de tre mest besvärliga symptomen av varjepatienten registrerades.

2.3. Datainsamling av patientaktivitet, sömnövervakning och kognitiva testerAktivitetsövervakning.

Patienterna försågs med en Charge HR (FitBit, Inc., SanFrancisco, CA, USA) i två veckor. Denna enhet dokumenterade patientaktivitet och kontinuerlighjärtfrekvens för att bekräfta att patienterna uppfyllde det stillasittande kravet. Måtten,inklusive aktiva minuter, sömnlängd, sömnresultat, sömntid, förbrända kalorier, distans, golv, steg och vilopuls, hämtades med R-paketet fifitbitScraperoch summeras till det dagliga genomsnittet.Sömnövervakning. Patienterna genomgick en sömnprofilstudie över natten. Det icke-invasivasömnmonitor var Sleep Profilerfrån Advanced Brain Monitoring (Carlsbad, CA, USA) och bestod av en 3-avlednings-EEG, snark-(ljud)detektor, aktivitets-/rörelsedetektoroch en ögonrörelsedetektor. EEG över natten och andra signaler granskades avstudiepersonalen. Trettiofem mätningar av sömnarkitekturen och kontinuiteten (t.ex. totaltsömntid, sömneffektivitet och sömnlatens) och hjärt-andningssignaler (t.ex. pulsfrekvensoch snarkning) analyserades och jämfördes med de etablerade normativa intervallen. Sömnavvikelser identifierades sedan och jämfördes med sömn-EEG-biomarkörer somvar förknippade med kroniska hälsotillstånd eller neurologiska sjukdomar. Kognitiva tester och utökat EEG. WebNeuro Tests (Brain Resource Group, SanFrancisco, Kalifornien, USA)användes för att utvärdera patienternas kognitiva prestandaoch kontrollerna. Fyra typer av kognitiva förmågor (dvs uppmärksamhet, labyrint, minne ochidentifiera känslor) utvärderades. Resultaten poängsattes mot en kohort av normativaämnen i Brain Resource International Database (BRID). De normaliserade poängen(Z-poäng) och motsvarande implikationer (t.ex. Z-poäng £-2 antyder klinisk betydelse)rapporterades i WebNeuro Report (Version: WebNeuro Short 3.1.5). Den kliniska/forskningsgradenEEG-enheten var en 24-kanal Stat X24 också från Advanced Brain Monitoring. Tjugoelektroder på huvudet övervakades i denna studie. Utökad EEG-övervakning varkombinerat med det kognitiva testet för patienterna och kontrollerna. Före eller efter testet,15 min EEG övervakades som standardkontroll. Under de fyra testerna: uppmärksamhet,labyrint, minne och känslor övervakades EEG samtidigt.

2.4. Kliniska labbtester

För kliniska tester samlades maximalt 160 ml blod från varje försöksperson förkliniska tester. Blodprover togs från alla ME/CFS-personer vid en forskningteamet besökte försökspersonens hem och utförde den fysiska undersökningen. Prover samlades infrån alla friska kontrollpersoner under deras besök på kliniken. Urin över 24-h och salivprover samlades också in från försökspersonerna. För att minska variationen i testresultatenöver hela studiepopulationen samlades alla prover på samma dag under patientensutnämning. Proverna skickades till rutin- och speciallabb. Alla kliniskalaboratorier är CLIA-godkända.Testerna valdes utifrån resultat från tidigare studier på ME/CFS(Tabell S1).Dessa inkluderade fullständigt blodvärde med differentiell, omfattande metabolisk panel,standard lipidpanel, acylkarnitinprofil, urinanalys av organiska syror, hormoner (inklusivekortisol, sköldkörtelstimulerande hormon/tyreoideahormoner (TSH/T3/T4), follikelstimulerandehormon och luteiniserande hormon (FSH/LH), testosteron, östrogen ocharginin vasopressin), vitaminer (B7/biotin, B12/folat, D, metylmalonsyra), valdakemianalyter och sjukdomsbiomarkörer, lymfocytundergrupper och naturliga mördarcellerfungera. Spottkortisolövervakning testades för varje ämne vid fyra tidpunkterdag: 30 minuter efter morgonuppvaknande, middag, eftermiddag och natt. Alla dessa tester varutförs av Quest Diagnostics (Secaucus, NJ, USA).

2.5. Tester av antikroppar och antigener mot patogener

Dessutom testades antikroppar och antigener mot virala och bakteriellapatogener (Tabell S2). Testerna av IgG- och IgM-antikroppar mot virus utfördespå Quest Diagnostics, som inkluderade Herpes simplex virus 1 och 2 (HSV1/2, HHV1/2),Epstein-Barr-virus (EBV, HHV4),Cytomegalovirus(CMV, HHV5), Humant Herpesvirus 6och 7 (HHV6/7) och primatErytroparvovirus1 (Parvovirus B19, B19).Antikroppstester från borrelia utfördes vid Quest Diagnostics, som inkluderade IgGoch IgM-antikroppstester och Western blot. För Western blot,Borrelia burgdorferiIgM ansågs positivt om två av de tre banden var närvarande; IgG övervägdespositivt om fem av de 10 banden var närvarande. Dessutom Ceres Nanotrap antigen tester(Ceres Nanosciences, Manassas, VA, USA) utfördes för att detekteraBorreliaYttre ytaprotein A (OspA) antigen. Mykoplasma lunginflammationIgG- och IgM-antikroppar testadesav Quest Diagnostics.Bartonellatester utfördes på Galaxy Diagnostics (ResearchTriangle Park, NC, USA), som inkluderade ett PCR-test avBartonellaarter av helblod,serum och blododlingar efter 8 dagar, 14 dagar och 21 dagar. Dessutom immunfluorescensanalys (IFA) användes för IgG avBartonella henselaeochBartonella Quintana,och resultatmed titrar påStörre än eller lika med1:256 ansågs vara positiva för analysen.

De biologiska proverna som samlades in arkiverades också för ytterligare omicsstudier av gener,proteiner, metaboliter och mikrober som finns hos svårt sjuka ME/CFS-patienter.

2.6. Dataanalys

Att jämföra livskvalitet och patientrapporterat hälsotillstånd mellan SIPS-patienteroch kontroller användes Wilcoxon signed-rank test. Att visualisera närheten/avståndetav SF-36 bland SIPS-prover, allmän CFS och andra relaterade medicinska tillstånd var tSNEanvänds (implementerat i R-paketet Rtsne) för att projicera SF-36-poängen till två dimensioner.

För att kvantifiera svårighetsgraden och frekvensen av de 12 symptomatiska kategorierna i SIPS,vi definierade operativt ett belastningspoäng för varje kategori som kunde sammanfatta95 symtomatiska mätningar från alla enkäter. Vi förenade först intervallen ochriktningar för mätningarna.

Efter standardiseringen varierade alla måttfrån 0 till 1, och det högre värdet indikerade att symtomet förvärrades. Specifikt förkvantitativa fenotyper använde vi formeln x−min(x)/max(x)−min(x) för att skala omvärden för varje mätning och omvänd riktning om genomsnittet av friska kontrollervar större än genomsnittet för SIPS-patienter. För binära fenotyper där 1 angesmed symtomen vägdes värdena av symtomens frekvenser ipatienter. Vi beräknade belastningspoängen för varje symptomatisk kategori genom att beräkna ett genomsnitt avstandardiserade mått tilldelade kategorin.

Belastningspoängen visualiseradesmed R-paketets värmekarta, och individerna grupperades hierarkiskt efter sinaEuklidiska avstånd.För Fitbit-mätningar och kognitiva test STEN (Standard Tens) poäng, Studentst-test utfördes för att testa om det fanns en signifikant skillnad mellan SIPS-patienteroch kontroller. Ensidigt Fishers exakta test utfördes för att testa om det finns en signifikanthögre antal patienter med en kliniskt signifikant låg STEN-poäng för de fyra typerna avkognitiva förmågor.

För vart och ett av de kliniska testerna, där de olika råvärdena knappast följde en normaldistribution utförde vi en Box-Cox-transformation för att passa värdena från hälsokontrollertill en normalfördelning. En bootstrapt-test utfördes också på de kliniska testerna tillgenererap-värden och FDR beräknades också.Prevalensen av symtomen kvar efter sex månader i lång covid rapporteradei en nyligen genomförd studiehämtades från bilagan och figur 11a i artikeln ochjämfört med motsvarande symtom hos SIPS-patienterna.Alla analyser och visualiseringar utfördes med R-programmet.

3. Resultatför behandling av kroniskt trötthetssyndrom

Resultaten inkluderar patientrapporterat hälsotillstånd och symtom (avsnitt3.1), Aktivitet,sömnövervakning och kognitiva tester (avsnitt3.2), Klinisk laboratorietestning(Sektion3.3), och Antigen- och antikroppstester mot virala och bakteriella patogener (avsnitt3.4). AlltResultaten som beskrivs nedan baserades på data från hela kohorten om inte annat anges. 

3.1. Patientrapporterat hälsotillstånd och symtom på svårt sjuka

3.1.1. Demografi och patienternas livskvalitet

Demografin för försökspersonerna i studien visas i tabell1. I SIPSpatienter varierade sjukdomens varaktighet från 2,4 år till 50 år, med ett medeltal på14,5 år. Medan alla patienter var hembundna, krävde hälften av dem mycketassistans och tät sjukvård, och 35 procent var handikappade och behövde särskild vård ochassistans, vilket indikeras av Karnofsky-skalan.

Bord 1.Demografi och livskvalitet för svår myalgisk encefalomyelit/kronisk trötthetsyndrom (ME/CFS) patienter och friska kontroller

SF-36-resultaten visade att SIPS-patienter hade signifikant lägre poäng i jämförelsemed friska kontroller (tabell1 och figur1a). Särskilt poäng på fysiskafunktion (PF), rollbegränsningar på grund av fysisk hälsa (RP), allmän hälsa (GH), vitalitet/energi/trötthet (VT) och social funktion (SF) var extremt låga, med var och enmindre än 20. Som visas i figur1a, jämfört med poängen för de allmänna patienterna avME/CFSsänktes var och en av dessa fem skalor ytterligare signifikant hos SIPS-patienterna.Detta överensstämmer också med andra publicerade studier om livskvaliteten för ME/CFS. Förexample, in the phase 3 trial of rituximab (Rituxan), the average PF score was >30 förpatienter (35.2± 21.9 och 32.5± 19.1 för de behandlade respektive placebogrupperna), medan PF-poängen i denna studie var<15 in="" the="" severely="" ill="" patients="" (13.3="">± 12,8). Vårresultat tydde på att svår sjukdom kraftigt hade minskat livskvaliteten för dessa kraftigtsjuka patienter, till och med längre än den allmänna ME/CFS-patientpopulationen.

Figur 1.Jämförelse av livskvaliteten för svårt sjuka myalgisk encefalomyelit/kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS)och andra allvarliga sjukdomar. (a) SF-36 poäng av patienter med allvarligt sjuka patienter (SIPS), allmänna CFS-patienter och friskakontroller. Jämfört med den allmänna CFS patientpopulationen, poäng på fysisk funktion (PF), rollbegränsningar pgafysisk hälsa (RP), allmän hälsa (GH), vitalitet/energi/trötthet (VT) och social funktion (SF) var signifikant lägre.(b) tSNE av SF-36 poäng av SIPS, allmän CFS och andra medicinska tillstånd. T2D-typ II-diabetes, HT-hypertoni,CHF—kongestiv hjärtsvikt, KOL—kronisk obstruktiv lungsjukdom, MSC—muskuloskeletala besvär, BPH—benign prostatahyperplasi, AMI - främre hjärtinfarkt och artros - artros. Livskvalitetspoängen förSIPS-patienter var tydligt separerade från kontrollerna, eftersom de var mest positivt korrelerade med kronisk hjärtsvikt(CHF) och mest negativt korrelerad med klinisk depression.

Å andra sidan var rollbegränsningarna på grund av emotionella problem (RE) mycket mindrepåverkas, följt av mental hälsa/emotionellt välbefinnande (MH), hos SIPS-patienter, vilketverkade likna allmän ME/CFS (Figur1a). Därefter jämförde vi SF-36-poängen för SIPS med andra medicinska tillstånd iUSA. Resultaten visade att SF-36-poängen för SIPS var väl åtskilda frånden allmänna amerikanska befolkningen såväl som andra medicinska tillstånd (Figur1b). Jämförttill andra stora sjukdomar hade de svårt sjuka ME/CFS-patienterna lägre poäng på sex av patienternaåtta skalor, utom RE och MH (Figur S1a). Dessutom, bland dessa medicinska tillstånd,livskvalitetspoängen för SIPS-patienterna var mest positivt korrelerade med CongestiveHjärtsvikt (r = 0.63) och mest negativt korrelerad med klinisk depression(r = −0.33) (Figur S1b).

3.1.2. Patientrapporterat hälsotillstånd

Flera uppsättningar av frågeformulär administrerades för att utvärdera hälsotillståndetpatienter. Fem PROMIS-instrument användes, som gav mått på fysiska,psykiskt och socialt välbefinnande ur patientperspektivet. Som visas i tabell2, jämförtmed kontrollerna rapporterade de svårt sjuka patienterna betydande trötthet, sömnstörningar,sömnrelaterad försämring, upplevelsen av smärta (smärtbeteende) och störande smärtapå aktiviteter (smärtinterferens).

På samma sätt visade analysen av resultaten från Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI).betydligt lägre sömnkvalitet, fler sömnstörningar och sämre Global PSQI ipatienter jämfört med kontrollerna. Dessutom hade 4 av patienterna (20 procent) troligen RestlessBensyndrom (RLS).

3.1.3. Utvärdering av vanliga symtom hos patienter

Data om specifika symtom som är kända för att vara korrelerade med ME/CFSerhöllsmed hjälp av ett standardiserat frågeformulär. Resultaten visas i figur S2a, som indikerar omen patient eller kontroll hade en viss funktionsnedsättning eller graden av funktionsnedsättningen. FigurS2b visar hierarkisk klustring av dessa symtom mellan patienterna, där symtomrelaterade till sömnstörningar och symtom relaterade till smärta är samlade. Dessaindividuella symtom grupperades sedan i 12 symptomatiska kategorier som nämndesi IOM- och ICC-beskrivningarna av ME/CFS. En av de extremt sjuka patienterna varkunde inte fylla i frågeformuläret och ingick inte i nedströmsanalysen.

Som visas i figuren2a, alla patienter hade trötthet, sömnstörningar och efter ansträngningsjukdomskänsla och hade antingen kognitiv funktionsnedsättning (19/19 eller 100 procent) eller ortostatiskintolerans (15/19 eller 79 procent), eller båda. Därför träffade alla patienter IOM ME/CFSdiagnoskriterier. Ytterligare symtom inkluderar smärta, neurosensoriska störningar, influensaliknandesymtom och/eller mottaglighet för virusinfektioner, nedsatt mag-tarmkanal,Genitourinary försämring och andningsförsämring.

Särskilt 100 procent av patienterna(19/19) lider av betydande smärta och 89 procent (17/19) hade ljuskänslighet,buller, vibrationer, lukt, smak och beröring (Figur S2a).Därefter tittade vi på de tre mest besvärliga symptomen hos de svåra patienterna(Figur2b). Symtomen som rapporterades av patienterna var trötthet (85 procent), smärta (65 procent),kognitiv funktionsnedsättning (50 procent), ortostatisk intolerans (45 procent), sömnstörningar (35 procent), efter ansträngningsjukdomskänsla (30 procent), neurosensoriska störningar (30 procent), försämring av mag-tarmkanalen (30 procent), influensaliknande symtom (15 procent) och förlust av termostatisk stabilitet (5 procent). Trötthet och efteransträngningsjukdomskänsla rankades vanligast som det främsta besvärliga symtomet av 50 procent och 20 procent avpatienterna, respektive

Figur 2.Vanliga symtom hos allvarliga ME/CFSPpatienter.

(a) Likhet och variation av symtomen på SIPS-patienterna

och(b)de tre mest besvärliga symptomen på SIPS-patienterna.

3.2. Aktivitet, sömnövervakning och kognitiva tester av patienter med svår ME/CFS

De svårt sjuka patienterna i studien var hembundna och tillbringade mer än 14 timmarper dag stillasittande och i tillbakalutad ställning som rapporterats av patienten eller vårdgivaren. Tillobjektivt övervaka de fysiska aktiviteterna hos de svårt sjuka patienterna tillhandahölls patientermed en FitBit-enhet. De genomsnittliga dagliga stegen som togs av SIPS-patienterna var 912, vilket varbetydligt lägre än den för de friska kontrollerna samt de rapporterade värdena fråntidigare studier av den amerikanska befolkningen, och liknande resultat sågs i dagligenavstånd, antalet tagna FL-våningar och förbrända kalorier. Dessa resultat bekräftade attpatienternas rörlighet var allvarligt begränsad av sjukdomen.

Sömnrelaterade problem, såsom sömnlöshet, sömnstörningar och orubblig sömn,är bland kärnsymtomen på ME/CFS. Patienternas nattsömn varövervakas av en icke-invasiv Sleep Profifiler (Advanced Brain Monitoring). Sovtid ocheffektivitet, sömnarkitektur, latenser, kontinuitet, snarkning och konditionsträning granskadesav studiepersonalen och analyseras jämfört med de fastställda normativa intervallen. Fem parametrar identifierades i sömnprofilen där mer än 50 procent av patienterna,mätningarna var genomgående utanför det normala intervallet, det vill säga antingen uteslutandeunder den nedre gränsen eller över den övre gränsen för normalområdet. Figur3a visardessa fem parametrar och procentandelen patienter vars parametrar föll utanförnormala intervall. Bland de svårt sjuka patienterna hade 75 procent ett onormalt högre antalav uppvaknanden (uppvaknande/timStörre än eller lika med30 s) hade 65 procent onormalt längre vakentid efter sömndebut (vakna efter sömnstart), och 50 procent hade sömneffektivitet (sömneffektivitet) undernormalt intervall. Vidare avslöjade EEG-profilen att hos 70 procent av patienterna var procenttalenav steg R (REM) låg under det normala intervallet, och omvänt, hos 90 procent av patienterna,procentandelar av steg N1 var över det normala intervallet. De observerade höga andelarna avSteg N1 och låga procentandelar av steg R överensstämde med de frekventa uppvaknandenaunder sömnen som observerats hos dessa patienter. 

Kognitiva avvikelser är vanliga vid ME/CFS, vilket inkluderar dålig uppmärksamhet ochkoncentration, långsam informationsbehandling och försämrad minnesregistrering och konsolidering. Patienternas och kontrollernas kognitiva prestanda utvärderadesmed hjälp av WebNeuro Tests (Brain Resource Group). Fyra typer av kognitiva förmågor – uppmärksamhet,labyrint, minne och identifierande känslor – utvärderades och jämfördes med etableradenormala intervall. 

När man jämför patienter med kontroller, den mest signifikanta skillnadenär det högre antalet SIPS-patienter som hade problem med att identifiera känslor,där deras poäng var utanför det normala intervallet (94 procent av patienterna vs. 40 procent av patienternakontroller,p = 0.005). Speciellt var reaktionstiden för patienterna betydligt längreän kontrollerna för både lycka och ilska (p {{0}}.015 respektive 0.007).Dessutom visade patienterna mer uppmärksamhetsproblem än kontrollerna (81 procent av depatienter kontra 40 procent av kontrollerna,p = 0.043). Däremot visade SIPS-patienterna inte ensignifikant skillnad i poängen för minne och labyrint. På samma sätt identifierade vi ingakonsekvent skillnad mellan patienterna och kontrollerna i EEG-signalmonitorntas under de kognitiva testerna, vilket potentiellt berodde på heterogeniteten iinhämtade data.

Figur 3.Sömnövervakning och kognitiva tester av patienter med svår ME/CFS. (a) Fem parametrar under nattenövervakning av Sleep Profifiler där värdena finnsStörre än eller lika med50 procent av patienterna var konsekvent utanför de normala intervallen. Dessainclude lower sleep efficiency, more frequent awakenings per hour (>30 s), längre vakentid efter sömndebut, en högreprocentandel av steg N1, och en lägre procentandel av steg R (REM). (b) Jämförelse mellan patienterna och kontrollerna i var och enav de fyra delarna av kognitiva tester. Y-axeln representerar procentandelen av försökspersoner som identifierades med allvarliga/bristnedsättning. Patienterna jämfört med kontrollerna visade signifikant fler problem med att identifiera känslor (94 procentav patienterna mot 40 procent av kontrollerna,p = 0.005), såväl som fler uppmärksamhetsproblem (81 procent av patienterna mot 40 procent av patienternakontroller,p = 0.046). 

3.3. Resultat av kliniska laboratorietester

Att systematiskt utvärdera om kliniskt erkända biomarkörer visar skillnadenmellan svår ME/CFS och friska kontroller, en omfattande uppsättning av kliniska laboratoriertester utfördes på blod-, urin- och salivprover i denna studie.Den mest signifikanta skillnaden mellan svår ME/CFS och kontrollerna kom från4-punktens salivkortisolnivåer, som testades vid uppvaknande, vid lunchtid, eftermiddag,och natt. Hos friska individer ökar kortisolnivån vid uppvaknande och stadigtminskar under dagen. Som visas i figuren4a, de svåra patienterna visade signifikantlägre salivkortisolkoncentrationer på morgonen, där mediannivåerna var{{0}},20 mcg/dL och 0,45 mcg/dL hos patienter respektive kontroller (p = 0.002). IDessutom skedde en signifikant minskning av minskningen av kortisolnivån under dagenhos patienterna jämfört med kontrollerna: medelkoefficienten (lutningen) för kortisolnivån(i log skala) över tid (i timmar) var−0.059 hos patienterna och−0.156 i kontrollerna(p = 0.003).

Figur 4.Resultaten från kliniska laboratorietest skiljer sig markant mellan svår ME/CFS och kontroller. (a) Resultat av 4-punktspottkortisol vid uppvaknande, vid middagstid, eftermiddag och natt. De svåra patienterna visade signifikant lägresalivkortisolkoncentrationer på morgonen och en betydande utplattadning av den dagliga kortisolprofilen. (b–d) Resultat av enbetydligt högre nivå av kolesterol/HDL-kvot (b), lägre nivå av albumin, (c) och lägre total bilirubin, (d) i blodetav patienterna än av kontrollerna.Figur4b–d visar ytterligare resultat signifikant olika mellan de svårt sjukapatienter och kontrollerna (FDR < 0.1).="" dessa="" inkluderar="" en="" högre="" nivå="" av="">ratio (b), lägre nivå av albumin (c) och lägre total bilirubin (d) i blodet hos patienternaän av kontrollerna. Å andra sidan observerades inga signifikanta skillnader iresten av labbtesterna, inklusive CBC med DIFF/PLT, Lymfocytundergrupper, Natural KillerCellfunktion, Omfattande Metabolic Panel, Standard Lipid Panel, Acylcarnitine Profile,Urinanalys av organiska syror, hormoner (TSH/T3/T4, FSH/LH, testosteron, östrogen, AVP)),vitaminer (B7/biotin, B12/folat, D, metylmalonsyra) och utvalda kemianalyteroch sjukdomsbiomarkörer. Resultaten visas i tabell S1.

3.4. Tester på antigener och antikroppar mot virala och bakteriella patogener

Eftersom ME/CFS-patienter ofta rapporterar symtom som börjar med en virusinfektion, testade vipatienterna och kontrollerna antikroppar och antigener från en uppsättning vanliga patogener.Dessa inkluderade IgG- och IgM-antikroppar mot humant herpesvirus 6 och 7 (HHV-6/7),herpes simplex virus 1 och 2 (HSV-1/2 eller HHV-1/2), Epstein-Barr-virus (EBV eller HHV-4), Cytomegalovirus(CMV eller HHV-5) och parvovirus B19. Dessutom gjordes testeratt detektera antigener och antikroppar avBorrelia burgdorferi, Bartonellaarter ochMykoplasma lunginflammation. Som visas i tabell3, det fanns ingen signifikant skillnad upptäckt mellan de allvarligtsjuka patienter och de friska kontrollerna i de utförda testerna. Procentandelen av proveridentifierade som positiva i varje test var likartade för var och en av antikropps- och antigentesterna avvirala och bakteriella patogener. Mer detaljerad information finns i Tabell S2.

Tabell 3.Tester på antikroppar och antigener.

På liknande sätt var få bakteriella antigener eller IgM-tester positiva hos patienter (0/18 förBorreliaburgdorferiIgM, 2/18 förBorreliaOspA, 1/19 förMykoplasma lunginflammationIgM och 0/20 förPCR avBartonellaDNA i blod, serum och kultur) utan någon signifikant skillnadjämföra med resultaten av kontrollerna (0/9 förBorrelia burgdorferiIgM, 1/10 förBorreliaOspA, 0/10 förMykoplasma lunginflammationIgM och 0/9 för PCR avBartonellaarter i blod,Serum och kultur). I samma prover detekterades IgG-antikroppar med samma hastighet ipatienter vs. i kontroller ({{0}}/18 vs. 0/9 förBorrelia Burgdorferi, 13/18 mot 6/7 förMykoplasmaPneumoniae, 20/11 mot 4/9 förBartonella Henselae, och 7/20 mot 4/9 förBartonella Quintana). 

4. Diskussionför behandling av kroniskt trötthetssyndrom

ME/CFS minskar patienternas livskvalitet avsevärt, och den svårafall som studeras här ger en bild av en systematiskt försvagande sjukdom. Svårt drabbadpatienter som var hembundna och mestadels sängbundna lider av en större minskningi sin livskvalitet jämfört med andra stora kroniska sjukdomar samt de allmännaME/CFS-population. Medan fysisk funktion, energi/trötthet och relaterad funktionvar extremt låga hos dessa patienter, var det känslomässiga välbefinnandet klart mindre påverkat-atydlig skillnad från den frekventa feldiagnostiken av klinisk depression hos dessa patienter.SIPS-patienterna hade alla kärnsymtom i IOM-kriteriernaoch andra symtomsmärta och neurosensoriska störningar, i överensstämmelse med tidigare rapporter. De mest besvärliga symtomen var trötthet (85 procent), smärta (65 procent), kognitiv funktionsnedsättning(50 procent), ortostatisk intolerans (45 procent), sömnstörningar (35 procent), sjukdomskänsla efter ansträngning (30 procent),neurosensorisk störning (30 procent), nedsättning av mag-tarmkanalen (30 procent). Farmakologiska och icke-farmakologiskametoder för att lindra dessa symtom kan hjälpa enskilda patienterhantera denna sjukdom eftersom det för närvarande inte finns några behandlingar som är godkända för ME/CFS. Sömnstörningar och kognitiva störningar är kärnsymtom på ME/CFS. Icke-invasiv sömnövervakning visade att majoriteten av de svårt sjuka patienterna hade enonormalt högt antal uppvaknanden, onormalt lång vakentid efter sömnstart ochsömneffektivitet under det normala intervallet, vilket överensstämmer med de höga procenttalenav steg N1 och låga procentandelar av steg R (REM) observerade i deras EEG-profiler. 

Kognitiva tester visade signifikanta skillnader hos de svårt sjuka patienterna när det gäller att identifierakänslor och att ha uppmärksamhetsproblem, medan det inte var någon skillnad i labyrinten ochminnestester mellan patienterna och kontrollerna. Försämring av delad uppmärksamhethar tidigare rapporterats hos ME/CFS-patienter, och våra resultat är konsekventamed hypotesen att svårigheten med delad uppmärksamhet kan bidra väsentligt tillde kognitiva problemen vid ME/CFS. Ytterligare studier med hjälp av sofistikerade metoderär avgörande för att bättre karakterisera och förstå sömn och kognitiva störningar iME/CFS.För närvarande finns det inget diagnostiskt test för ME/CFS, och laboratorietester är i första handanvänds vid differentialdiagnos för att identifiera alternativa tillstånd och komorbiditeter.

Här utvärderade vi en omfattande uppsättning kliniska laboratorietester i blod-, urin- och salivprover.Mellan de svårt sjuka patienterna och kontrollerna observerades den mest signifikanta skillnadenvar lägre salivkortisolkoncentrationer på morgonen och tillplattad den dagligakortisolprofil hos patienterna, i överensstämmelse med tidigare rapporterade observationer avförändringar i dygns salivkortisolrytm vid ME/CFS. Det gjorde andra testerinte visa märkbar betydelse. Även om vi inte utförde alla rekommenderade tester avUS ME/CFS Clinician Coalition, dessa labbresultat bekräftar på nytt begränsningarna avstandardlaboratorietestbatteri i ME/CFS och lyfta fram det akuta behovet av att utvecklanya diagnostiska tester för sjukdomen. 

Till exempel lägre cirkulation än normaltblodvolymen kan vara associerad med ortostatisk intolerans hos svårt sjukapatienter, vilket skulle vara värt att mäta. Tidigare studier visade att hos många ME/CFS-patienter, plötsligt debut av sjukdomenverkar vara en virusinfektion. Därför testade vi antikroppar och antigenerav en uppsättning vanliga virala och bakteriella patogener. Resultaten visade inga bevis för akutinfektioner av de testade patogenerna hos patienterna, medan som förväntat stora procentsatserav både patienterna och kontrollerna hade exponerats för några av dessa vanliga virala ellerbakteriella patogener. Enterovirus föreslogs som en orsak till ME/CFSmen varinte testats i denna studie. Det är också värt att notera att vissa patogener är neurotropa ochtecken på infektion i centrala nervsystemet (CNS) avslöjas inte alltid av serologiska studier av blod. Ytterligare analys av autoantikroppar och upptäckter av patogener (t.ex. avsekvensering) i relevanta frågor, såsom i cerebrospinalvätskan (CSF), kommer sannoliktge nya insikter om kopplingen mellan patogenexponering och ME/CFS.De biologiska proverna som samlades in på de svårt sjuka patienterna och de friska kontrollernaanalyseras ytterligare i flera omics-studier för att identifiera signaturer i gener,proteiner, metaboliter, tungmetaller och mikrober av svår ME/CFS och tillhörandekliniska symtom.Post-COVID-tillstånd (lång covid, postakuta följder av SARS-CoV-2-infektion(PASC)), påverkar ett allt större antal människor världen över, där patienterlider av långvarig trötthet och andra symtom. 

En färsk studieav 3762bekräftade eller misstänkta covid-patienter från 56 länder visade att tiden till återhämtninghos de flesta patienter översteg 7 månader, där majoriteten av patienterna hade flerasymtom relaterade till ME/CFS. Därför jämförde vi symtomens frekvenskvar efter sex månader i de långa covid-patienterna med de av de svårt sjukaME/CFS-patienter, och resultaten visade en slående likhet (Figur5). Detta understrykervärdet av forskning för att förstå mekanismerna för ME/CFS för insatser för att behandla ochförhindra långvarig covid och andra försvagande postvirala tillstånd, som tillsammans påverkarmiljoner bara i USA. 

HITTA DEN BÄSTA BOTANISKA HOLISTISKA VÅRDEN FÖR LÄMPNING AV ANTIGUE

Vår noggrant handgjorda Neuro Regen-formel innehåller de bäst undersökta örterna. Var och en visar fantastisk potential för anti-trötthetshantering, plus generellt nerv- och neuronstöd.

Inkluderar:

Lindra fysisk trötthet-

① Cistancheinnehåller en mängd olika polyfenoler och glykosider, som kan öka aktiviteten hos antioxidantenzymer och har funktionen att eliminera fria radikaler;

③ Cistanchehar funktionen attger näring till njurarna och stärker yang,och kan förbättra hypotalamus-hypofys-hypofysen orsakad av tung träning. Gonadaxelns funktion främjar utsöndringen av testosteron, är fördelaktigt för kroppens anabolism och har anti-trötthetseffekter;

④ Cistancheinnehåller en mängd effektiva ingredienser, som kan främja kroppens energiomsättning och spela enanti-trötthetseffekt.