En sekundär analys av Belimumab International Studie i Lupus Nephritis Trial undersökte effekterna av Belimumab på njurresultat och bevarande av njurfunktion hos patienter med Lupus Nephritis

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Bakgrund

Vi gjorde en post hoc-analys avBelimumabInternationella studier iLupusNefrit(SALIGHET-lupus nefrit), en fas 3, multinationell, dubbelblind, 104-veckors studie, där 448 patienter medlupusnefritrandomiserades för att få intravenöstbelimumab10 mg/kg eller placebo med standardbehandling (cyklofosfamid/azatioprin eller mykofenolatmofetil). Tilläggbelimumabvisade sig vara mest effektivt för att förbättra den primära effekten avnjuresvar och komplettnjuresvar hos patienter med proliferativlupusnefritoch ett baslinjeförhållande mellan protein och kreatinin i urin under 3 g/g. Det observerades dock ingen förbättring injuresvar medbelimumabbehandling hos patienter medlupusnefritoch sub-epitelavlagringar eller med ett baslinjeprotein/kreatininförhållande på 3 g/g eller mer.Belimumabminskade risken avsevärtnjure-relaterade händelser eller dödsfall ochlupusnefritblossar i den totala befolkningen.Belimumabminskade risken för en ihållande 30 procent eller 40 procents minskning av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) jämfört med enbart standardbehandling och försvagade den årliga minskningen av eGFR hos patienter som förblev i studien. Således tyder våra uppgifter på att tillägg avbelimumabtill standardterapi skulle kunna minska risken förlupusnefritflare och eGFR-minskning i ett brett spektrum av patienter medlupusnefrit.

Lupusnefritär en av de allvarligaste organ manifestationer avsystemisklupuserythematosus.1 Cyklofosfamid (CYC), azatioprin (AZA) och mykofenolatmofetil (MMF) används rutinmässigt som standardterapier (ST) tillsammans med glukokortikoider för behandling avlupusnefrit,1,2 mennjuresvarsfrekvensen förblir låg.3 Upp till 25 procent av patienterna som uppnår remission har en blossning inom 3 till 4 år,4,5 och upp till 30 procent av patienterna går vidare till slutstadietnjuresjukdom (ESKD) och krävernjureersättningsterapi inom 10 till 15 år efter diagnos.6,7

Belimumabär en rekombinant human IgG1l monoklonal antikropp som hämmar B-lymfocytstimulator (BLyS) och är godkänd för patienter 5 år eller äldre med aktiv autoantikroppspositivsystemisklupuserythematosus.8 Att tillgodose otillfredsställda behov hos patienter medlupusnefrit, denBelimumabInternationella studier iLupusNefrit(SALIGHET-lupusnefrit) utfördes för att fastställa om tillägget avbelimumabtill standard immunsuppressiva regimer förbättratsnjureresultat jämfört med ST plus placebo. Resultaten av BLISS-lupusnefritrapporterades nyligen9 och stöddesbelimumabgodkännande för behandling av vuxna med aktivalupusnefriti USA och Europeiska unionen.8

SALIGHET-lupusnefritvar den första framgångsrika fas 3 randomiserade kontrollerade studien på patienter medlupusnefritatt visa överlägsennjureresultat och en liknande säkerhetsprofil efter tillägg av ett nytt biologiskt läkemedel till ST. Utformningen av försöket hade många unika egenskaper, inklusive en ST-regim vald av varje platsens huvudutredare; ett mycket strikt schema för avsmalning och underhåll av glukokortikoider; 2-års varaktighet; unika endpointkriterier för bedömning avnjuresvar; och utvärdering avnjure-relaterade händelser i samband med långsiktig progression tillnjuremisslyckande Förutom BLISS-lupusnefrit, utvärderas andra nya terapier förlupusnefritbehandling. Trots dessa senaste positiva framsteg kvarstår frågan hur effektiva de framväxande terapierna kommer att vara likgiltiga underpopulationer av patienter medlupusnefritoch att bevara långsiktigtnjurefungera. Med tanke på det stora antalet patienter som utvecklas till ESKD,7,10 är detta ett särskilt viktigt problem. För att undersöka denna fråga förbelimumab, sekundära och explorativa analyser av BLISS-lupusnefritutfördes, med fokus på primära och sekundära effektmått i olika undergrupper och på andranjureresultat som är direkt relevanta på lång siktnjurehälsa och överlevnad. Resultaten av dessa analyser redovisas här.

Cistanchekan förbättranjurefunktioner

METODER

Studiedesign, miljö och befolkning

SALIGHET-lupusnefrit(GlaxoSmithKline Study 114054; ClinicalTrials.gov identifier NCT01639339) var en fas 3, en multinationell, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, 104-veckors studie utformad för att bedöma effektiviteten och säkerheten hosbelimumabplus ST (CYC/AZA eller MMF) hos vuxna patienter med aktivlupusnefrit. Fullständiga metoder har publicerats.9

Studien genomfördes mellan juli 2012 och juli 2019 och randomiserade 448 patienter från 107 platser i 21 länder. Kvalificerade patienter var 18 år eller äldre med autoantikroppspositivasystemisklupuserythematosusenligt uppdaterade klassificeringskriterier för American College of Rheumatology.11 Dessutom hade patienterna ett urinprotein/kreatininförhållande (uPCR) på 1 och biopsibekräftad International Society of Nephrology and the Renal Pathology Society 2003–definierad12 klass III eller IVlupusnefritmed eller utan samexisterande klass Vlupusnefriteller ren klass Vlupusnefritinom 6 månader före eller under screening. Endast patienter med biopsiprover som visade aktiva lesioner eller aktiva och kroniska lesioner inkluderades. Viktiga uteslutningskriterier var dialys eller B-cellsinriktad terapi (inklusivebelimumab) under det föregående året, mottagande av CYC-induktionsterapi inom 3 månader före studiestart, tidigare misslyckanden av både MMF- och CYC-induktionsterapi och en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) av<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="">

Patienterna var fria att avbryta behandlingen när som helst under studien. Observera att även om behandlingen avbröts i förtid uppmuntrades patienterna att stanna kvar i studien och fortsätta med bedömningar fram till vecka 104.

Randomisering och interventioner Patienterna randomiserades (1:1) att ta emotbelimumab10 mg/kg iv eller placebo som tillägg till ST, stratifierad efter induktionsregim och ras. Behandlingen administrerades på dag 1 (baslinje), 15 och 29 och var 28:e dag därefter till vecka 100, med slutliga bedömningar vid vecka 104. Inom 60 dagar före randomisering påbörjade patienterna standardinduktionsbehandling av CYC följt av underhåll med AZA, eller induktion och underhåll med MMF, enligt utredarens val. Höga doser av glukokortikoider administrerades som en del av induktionsregimen men måste minskas till 10 mg/dag senast vecka 24. Kortvarig lågdos räddningsbehandling tillåts fram till vecka 76 av andra skäl änlupusnefrit, och ingen ökning av glukokortikoiddosen tillåts mellan vecka 76 och vecka 104.

Resultat och studieundergrupper

Den primära slutpunkten för BLISS-lupusnefritvar det primära effektnjursvaret (PERR) vid vecka 104. Nyckelsekundära effektmått inkluderade fullständigt njursvar (CRR) vid vecka 104, PERR vid vecka 52 och tid tillnjure-relaterad händelse eller dödsfall.

De sekundära och post hoc analyserna som redovisas här undersökte PERR, CRR och tid tillnjure-relaterad händelse eller död i studieundergrupper, tillsammans med följande resultat som förutsäger långsiktighetnjurehälsa och överlevnad: tid till förstalupusnefritflare, tid till en bekräftad 30-procentig eller 40-procentig minskning av eGFR, ihållande 30-procentig och 40-procentig minskning av eGFR och eGFR-lutning—vilket utfördes i den totala studiepopulationen och undergrupperna.

Studieundergrupper ingårlupusnefrithistologisk klass (klass III eller IV, klass III þ V eller IV V, och ren klass V), ST-regim (CYC/AZA eller MMF) och baslinjeproteinurinivå definierad av proteinuritröskeln i nefrotiskt område (uPCR på 3 g/g eller<3>

Ändpunktsmätningar

Proteinuri mättes med uPCR, och eGFR mättes med formeln Modification of Diet in Renal Disease.13 Patienter som uppnådde PERR hade en uPCR på 0,7 g/g med en eGFR som inte var mindre än 20 procent under preflaren värde på 60 ml/min per 1,73 m2 kroppsyta och fick inte räddningsterapi vilket resulterade i behandlingsmisslyckande. Patienter som uppnådde CRR hade en uPCR på<0.5 g/="" g="" with="" an="" egfr="" no="" less="" than="" 10%="" below="" the="" preflare="" value="" of="" 90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="" area="" and="" did="" not="" receive="" rescue="" therapy="" resulting="" in="" treatment="">

Tid tillnjure-relaterad händelse eller död definierades som tiden från baslinjen till uppkomsten av något av följande: ESKD, fördubbling av serumkreatinin, ökad proteinuri och/eller nedsattnjurefungera, njuresjukdomsrelaterat behandlingsmisslyckande eller död av någon orsak.

lupusnefritflare utvärderades från vecka 24, när alla patienter hade avslutat induktionsterapi och minskat glukokortikoider till 10 mg/d.lupusnefritbloss definierades som (i) nedsattnjurefungera(i.e., reproducible eGFR decrease of >20% from week 24) accompanied by proteinuria (uPCR of >1 g/g) och/eller cellgjutningar (röda blodkroppar, vita blodkroppar i frånvaro av infektion, eller båda), (ii) ökning av proteinuri jämfört med vecka 24, eller (iii) behandlingssvikt p.g.a.njuredisease-related intake of prohibited medications. An increase in proteinuria was defined as an increase in uPCR of >1 om vecka 24 uPCR var<0.2 g/g,="" upcr="" of="">2.0 g/g if week 24 uPCR was 0.2 to 1 g/g, or as a doubling of uPCR if week 24 uPCR was >1 g/g. En undergruppsanalys avlupusnefritflares hos patienter som uppnådde PERR vid vecka 24 och patienter med vecka 24 uPCR 0,5 g/g utfördes också. Analysen inkluderade endast patienter som var i behandling vecka 24.

Tid för att bekräfta eGFR-minskning på 30 procent och 40 procent uppmättes från dag 1 och analyserades med antingen endast behandlingsdata eller alla data. Den första analysen inkluderade alla eGFR-mätningar som erhölls medan patienter fick behandling ("på behandling"), där data från patienter som avbröt behandlingenbelimumabeller placebo eller drog sig ur studien censurerades från den tidigaste tidpunkten för behandlingsavbrott eller studieavbrytande. Den andra analysen inkluderade alla eGFR-mätningar som erhölls medan patienterna förblev inskrivna i studien (i studien), även om de avbröt behandlingen i förtidbelimumabeller placebo, med tillbakadragande av studier som leder till censur från den tidpunkten.

Ihållande 30-procentig och 40-procentig minskning av eGFR definierades som en 30-procentig och 40-procentig minskning av eGFR från baslinjen före uttag och bekräftades av de två sista eGFR-värdena i studien. Den årliga minskningen av eGFR utvärderades som en kronisk lutning från vecka 24 för att ta hänsyn till akuta effekter avlupusnefritflare och induktionsterapi pånjurefungeratidigt i studien.14 Liksom tiden för att bekräfta eGFR-nedgången utfördes denna analys med hjälp av både behandlingsdata och data från studien, men liknarlupusnefritflareanalys inkluderade den endast patienter som var kvar på behandling vid vecka 24.

Cistancheförmånernjure

Statistisk analys

Effektmålen analyserades med den modifierade intention-to-treat-populationen som inkluderade 223 patienter i varje behandlingsgrupp. Två patienter i den totala randomiserade populationen (n ¼ 448) exkluderades från den modifierade intention-to-treat-populationen på grund av complianceproblem vid forskningsplatsen.

I allmänhet kontrollerade statistiska modeller för rasen (svart afrikanskt ursprung vs. icke-svart afrikanskt härkomst), induktionsregim (CYC vs. MMF), baslinje uPCR och baslinje eGFR. Vid härledning av PERR och CRR, behandling (belimumabeller placebo) avbrott, avbrytande av studien eller misslyckande av behandlingen tillskrivs "inget svar". I härledningen av tiden tillnjure-relaterad händelse eller dödsfall, data censurerades efter avslutad behandling, avslutad studie eller behandlingsmisslyckande som inte var relaterat till ennjurehändelse.

PERR och CRR analyserades med hjälp av logistiska regressionsmodeller (analyser för baslinjeproteinuriundergrupperna var post hoc). Tiden till njurrelaterad händelse eller död analyserades med hjälp av en Cox proportional hazards regressionsmodell (undergruppsanalyser var post hoc förutom analysen enligt induktionsregim, som var förspecificerad i studieprotokollet).

Post hoc-slutpunkten för tid till förstlupusnefritflare från vecka 24 analyserades med en Cox proportional hazards-modell justerad för induktionsregim, ras, vecka 24 uPCR och vecka 24 eGFR.

Den årliga hastigheten för eGFR-minskning från vecka 24 (post hoc-analys) uppskattades från en linjär blandad modell bestående av behandlingsgrupp (belimumabvs. placebo), analysbesök (studievecka), och deras interaktion samt slumpmässig avlyssning och lutning på patientnivå. Kovariansstrukturen för den slumpmässiga skärningen och lutningen var ostrukturerad och heterogen för behandlingsgrupper.

Post hoc-slutpunkterna för tid till 30 procent och 40 procents nedgång i eGFR från baslinjen analyserades med Cox proportionella riskmodeller justerade för induktionsregim, ras, baslinje uPCR och baslinje eGFR. Ihållande 30 procent och 40 procents nedgång i eGFR (post hoc-analys) analyserades med hjälp av logistiska regressionsmodeller med följande kovariater: behandlingsgrupp, induktionsregim, ras, baslinje uPCR och baslinje eGFR.

Andra analyser än PERR, CRR och tid till dödsfall eller njurrelaterad händelse enligt ovan var post hoc och resultaten bör endast betraktas som beskrivande till sin natur. Dessutom hade studien inte möjlighet att undersöka undergrupper och därför bör alla analyser per undergrupp betraktas som beskrivande.

CISTANCHE

CISTANCHEEXTRAKT: BEHANDLING AV NJURSJUKDOMAR

RESULTAT

Studera befolkning

Baslinjeegenskaperna hos BLISS-lupusnefritmodifierad intention-to-treat-population rapporterades tidigare 9 och är sammanfattade i tabell 1. Mer än hälften av patienterna (258 [57,8 procent]) hade klass III eller IVlupusnefrit, 116 (26.0 procent ) hade klass III V eller klass IV þ Vlupusnefritoch 3,22 g/g hos patienter med ren klass Vlupus nefrit. Totalt 183 (41,0 procent) patienter hade en uPCR på 3 g/g vid baslinjen. Medelvärdet för eGFR var 100.5 40,2 ml/min per 1,73 m2. klass III þ V eller klass IV þ Vlupusnefrit, och 72 (16,1 procent) hade ren klass Vlupusnefrit. Majoriteten av patienterna (82,5 procent, n ¼ 368) påbörjade induktionsbehandling inom 4 veckor efter randomisering, med mer än hälften (57,6 procent, n ¼ 257) som påbörjade den inom 2 veckor från dag 1. Fler patienter fick induktionsbehandling med MMF än med CYC (328 [73,5 procent ] respektive 118 [26,5 procent ]). Medelvärdet för uPCR vid baslinjen var 3,38 g/g hos patienter med klass III eller IVlupus nefrit, 3,42 g/g hos patienter med klass III þ V eller klass IV þ Vlupus nefritoch 3,22 g/g hos patienter med ren klass Vlupusnefrit. Totalt 183 (41,0 procent) patienter hade en uPCR på 3 $ g/g vid baslinjen. Medelvärdet för eGFR var 100.5 40,2 ml/min per 1,73 m 2. Av de 446 patienterna i den modifierade intention-to-treat-populationen fullföljde 278 (62,3 procent) den undersökningsmässiga behandlingen fram till den planerade sista dosen vid vecka 100 (146 [65,5 procent] och 132 [59,2 procent] patienter randomiserade tillbelimumaboch placebo, respektive) (kompletterande figur S1). Inklusive patienter som avbröt behandlingen i förtid, avslutade 355 patienter (79,6 procent) studien (186 [83,4 procent] och 169 [75,8 procent] ibelimumabrespektive placebogrupper; Kompletterande figur S1).

table 1

Effekten avbelimumabpånjuresvar av lupus nefrit histologisk klass

Resultaten av PERR och CRR vid vecka 104 i den totala studiepopulationen och i undergrupper efter ST-regimer har publicerats.9 Eftersom BLISS-lupusnefritinskrivna patienter med proliferativa och membranösa former avlupusnefrit, inklusive ren klass Vlupusnefrit, utfördes en undergruppsanalys för att utvärdera om svaret på terapin skilde sig åt genom histologisklupus nefritklass. Dessa data tyder på att den totala ökningen av PERR och CRR efter tillägg avbelimumabberodde främst på patienter med en proliferativ histologisk komponent (Figur 1). Det observerades ingen behandlingsskillnad för PERR eller CRR hos patienter med ren klass Vlupusnefrit. Eftersom detta var en liten undergrupp är det svårt att dra definitiva slutsatser om effekt.

Effekten avbelimumabi tid tillnjure-relaterad händelse eller dödsfall ochlupusnefritbloss

Sammantaget är risken att ha ennjure-relaterad händelse eller död under BLISS-lupusnefritreducerades avsevärt medbelimumabbehandling.9Njure-relaterade händelser var främst ökningar av proteinuri, minskningar injurefungera, eller båda ellernjure-relaterat behandlingsfel.9 Vid analys med ST-regim ochlupusnefritklass var resultaten riktade överensstämmande med de totala populationsresultaten, vilket tyder på positiva effekter avbelimumabi varje undergrupp (Figur 2).

SALIGHET-lupusnefrithad a treatment duration of >2 år, vilket ger möjlighet att utvärdera effekterna avbelimumabpålupusnefritblossa. Under de sista 18 månaderna av studien hade 28 av 194 (14,4 procent) och 51 av 196 (26,0 procent) patienter minst 1lupusnefritblossa upp under behandling med belimumab respektive placebo.Belimumabminskade risken för enlupusnefritblossa med 55 procent i förhållande till placebo (hazard ratio [95 procent konfidensintervall] 0.45 [0.28–0.72]; P ¼ 0.0008 ) (Figur 3). Exklusive behandlingssvikt pganjuresjukdomsrelaterat intag av förbjudna läkemedel frånlupusnefritflare definition (24 färre patienter har flare),belimumabminskade risken för alupusnefritblossa när som helst i förhållande till placebo med 59 procent (hazard ratio [95 procent konfidensintervall] 0.41 [0.23–0.73]; P ¼ {{8} }.0023). I överensstämmelse med den totala befolkningen minskar risken för enlupusnefritblossa medbelimumabvar tydligt i både ST-grupper och i allalupusnefritklasser (Figur 4). Liknande trender gynnarbelimumabobserverades hos patienter som uppnådde antingen PERR eller uPCR 0,5 g/g vid vecka 24 (kompletterande tabell S1).

Effekten avbelimumabpånjurefungeraLutningen för eGFR bedömdes mellan vecka 24 och vecka 104 (tabell 2). Den årliga nedgångstakten i eGFR verkade vara mindre ibelimumab-behandlade gruppen än i placebogruppen i både behandlings- och studieanalyserna (tabell 2).

table 2

I både behandlings- och studieanalyserna,belimumabminskade risken att ha en 30-procentig och 40-procentig minskning av eGFR under 104 veckor jämfört med placebo (tabell 3). Ihållande 30 procent och 40 procents minskning av eGFR (som bekräftats av de två senaste observerade eGFR-mätningarna) rapporterades mindre vanligt medbelimumabbehandling i förhållande till placebo (tabell 4). Dessa eGFR-trösklar betraktas som prediktorer för framtidennjureotillräcklighet eller misslyckande.15

table 3

table 4

Effekt av baslinjeproteinuri på effekten avbelimumab

Eftersom nivån av proteinuri vid flare kan påverka snabbheten och fullständigheten avnjuresvar inlupusnefrit,16–18 analyser utfördes på undergrupper av patienter med baseline uPCR < 3="" g/g="" (n="" ¼="" 263)="" och="" upcr="" 3="" g/g="" (n="" ¼="" 183).="" effekterna="">belimumabgynnar PERR och CRR drevs av svaret hos patienter med baseline uPCR < 3="" g/g="" (figur="" 5).="" det="" fanns="" inga="" observerade="" skillnader="">belimumaboch placebo vid PERR och CRR hos patienter med högre utgångsproteinuri (3 g/g). Resultaten av tiden tillnjure-relaterad händelse- eller dödsanalys över baslinjeproteinuriundergrupper överensstämde med resultaten i den totala populationen, vilket tyder på positiva effekter avbelimumabbehandling för att minska risken förnjure-relaterade händelser eller dödsfall hos patienter med både låga och höga nivåer av proteinuri vid baslinjen (Figur 6).Njure-relaterade händelser drevs främst av ökad proteinuri, minskadnjurefungera, ellernjuresjukdomsrelaterat behandlingsmisslyckande (kompletterande tabell S2).

För att ytterligare förstå effekterna avbelimumabpånjurefungerahos patienter med olika nivåer av proteinuri, analyserade vi om eGFR-lutningar och tiden till en 30-procentig eller 40-procentig minskning av eGFR efter baslinjenivå av proteinuri. Dessa data tyder på att risken för att nå en 30-procentig eller 40-procentig minskning av eGFR när som helst under studien minskade hos patienter som behandlades medbelimumabför höga och låga proteinurinivåer vid utgångsläget, med en större riskreduktion som observerats hos patienter med låg utgångsproteinuri (kompletterande tabell S3). För eGFR-lutningen från vecka 24 till vecka 104 tyder dessa data på detbelimumabsänkte frekvensen av årlig eGFR-minskning för båda grupperna av proteinurinivå vid baslinjen i analysen vid behandling (kompletterande tabell S4). I analysen på studien observerades ingen nytta avbelimumabhos patienter med baseline proteinuri (uPCR på 3 g/g; kompletterande tabell S4). skillnaden i exponering förbelimumabmellan patienter med hög och låg proteinuri vid baslinjen (data visas inte). Även om det kan verka rimligt att lägre exponering i det tidiga stadiet av behandlingen kan påverka effekten negativt, gav exponerings-responsanalyserna inga bevis för att öka tidigtbelimumabexponering skulle ändra effektutfall hos patienter med proteinuri i nefrotiskt område (data visas inte).

CISTANCHE

CISTANCHE & CISTANCHE EXTRAHERAR NÖRER OCH FÖRHINDRA NJURSKADA

DISKUSSION

Ett centralt mål för förvaltningen avlupusnefritär bevarandet avnjurefungeraoch kan uppnås genom att kontrollera sjukdomsaktivitet och förebyggalupusnefritbloss.2,19 LYCKLIGA-lupusnefritvisade att lägga tillbelimumabtill ST avsevärt förbättratsnjuresvar (PERR och CRR) jämfört med enbart ST, men ökade inte biverkningar.9 Vi utförde en post hoc-analys av BLISS-lupusnefritoch fann att risken för enlupusnefritflare över tiden minskade hos patienter som fick ST plusbelimumabmot ST ensam. Dessutom observerades positiva effekter på validerade surrogat av ESKD-progression ibelimumab-behandlade patienter. Även om eGFR minskade hos patienter som behandlades med belimumab plus ST och ST enbart, men de som behandlades medbelimumabtenderade att förlora eGFR långsammare. Storleken på den observerade skillnaden i eGFR-minskning skulle vara tillräcklig för att fördröja progression till ESKD.14 Dessutom var risken för att ha en 30-procentig eller 40-procentig minskning av eGFR högre hos patienter som endast behandlades med ST än hos patienter som också fickbelimumab; dessutom upprätthöll fler patienter som behandlats med ST enbart denna minskning på 30 till 40 procent av eGFR jämfört medbelimumab-behandlade patienter till och med slutet av studiedeltagandet. Ihållande 30 procent eller 40 procents minskning av eGFR under 2 till 3 års uppföljning korrelerar starkt med ESKD-utveckling och accepteras som ett surrogateffektmått för kliniska prövningar i kroniskanjuresjukdom.15 Dessa data visar att tilläggbelimumabtill ST underlättar inte bara kontroll av sjukdomsaktivitet utan förebygger ocksålupus nefritblossar och kan hjälpa till att bevaranjurefungera.

Bevarande avnjurefungeraförbibelimumabbehandling förklaras delvis av dess gynnsamma effekter pånjureförsämring och graden av enlupusnefritblossa.lupusnefrituppblossningar eller pågående sjukdomsaktivitet, även om den är låg, ökar risken för kroniska sjukdomarnjuresjukdom hos patienter medlupusnefritsom kan utvecklas till ESKD.1,3,20,21 Som visas här,belimumabförhindrasnjureförvärras och uppenbartlupusnefritblossar överlupusnefritbakgrundsterapier,lupusnefrithistologiska klasser och utgångsnivåer av proteinuri.

Preliminära uppgifter tyder på detbelimumabkan ha direkta antifibrotiska effekter som kan bidra till att bevaranjurefungera. En liten studie på patienter med systemisk skleros undersökte transkriptuttryck i hudbiopsier från patienter som hade klinisk förbättring medbelimumab.22 Belimumabnedreglerade vägar relaterade till matrisbelimumabkan försvaga fibros.22 Dessutom, i en murin modell av bleomycin-inducerad lungfibros, försvagades lungskada genom att blockera eller slå ut BLyS, målet förbelimumab.23 I denna modell var lungfibros interleukin-17A-beroende, och interleukin-17Ett uttryck förstärktes av exogent BLyS.23 Dessa data överensstämmer med rollen av BLyS i fibrosen som inträffar under i - inflammatorisk vävnadsskada. BLyS hämning avbelimumabkan därför direkt blockera utvecklingen av fibros. Även om det är spekulativt, kan detta potentiellt översättas till att förebygga eller bromsa kroniskanjureskador hos patienter medlupusnefritbehandlad medbelimumab.

PERR och CRR vid vecka 104 visade ingen skillnad mellan ST enbart kontra ST plusbelimumabhos patienter som hade baseline proteinuri 3 g/g. Även omnjureröjning avbelimumabökar hos patienter med hög proteinuri,24 exponerings-responsanalyserna i BLISS-lupusnefritlämnade inga bevis för att ökat clearance avbelimumabtidigt i behandlingen var ansvarig för bristen på behandlingseffekt på PERR och CRR. Däremot dessa post hoc undergruppsanalyser av tid tillnjure-relaterad händelse eller död och eGFR-nedgång endpoints antydde detbelimumabkan minska risken förnjuresjukdomsprogression oavsett utgångsnivå av proteinuri.

Denna diskordans mellan PERR/CRR och de uppenbara fördelaktiga effekterna avbelimumabpålupusnefritflare rate och eGFR hos patienter med olika baslinjenivåer av proteinuri visar några av svårigheterna med att använda endpoints baserade till stor del på en absolut tröskel för proteinuri i kliniska prövningar förlupusnefrit.25 En proteinurinivå på<0.5 g/d="" is="" required="" for="" most="" definitions="" of="" crr.="" the="" studies="" that="" established="" perr="" as="" a="" reasonable="" endpoint="" in="">lupusnefritförsök visade god långsiktighetnjureresultat om patienterna uppnådde en proteinurinivå på {{0}},7 till 0,8 g/d efter 1 års behandling.26–28 Även denna mer avslappnade proteinurigräns kan vara för strikt. Även om en proteinurinivå på #0,7 till 0,8 g/d efter 1 år hade ett högt positivt prediktivt värde för bevarande avnjurefungera, hade denna tröskel ett lågt negativt prediktivt värde. Många patienter som inte insåg en minskning av proteinuri till denna nivå efter 1 års behandling hade fortfarande god långtidsverkannjureutfall.26,27 Det kan finnas flera anledningar till detta. En potentiellt viktig fråga som inte allmänt beaktas i kliniska prövningar är upplösningen av immunförsvaretnjureskada återspeglas inte alltid av upplösning av proteinuri, och vice versa.29,30 Att ta itu med denna fråga skulle kräva ennjurebiopsi endpoint eller en validerad icke-invasiv biomarkör för njurhistologi för att utvärdera om histologisk aktivitet hade lösts. Ändå underhåll avnjurefungeraöverskrider proteinurinivån i betydelse i patientrapporterade utfall av glomerulära sjukdomar.3

I en liten undergrupp av patienter med ren klass Vlupusnefrit, belimumabförbättrade inte PERR- eller CRR-frekvensen i förhållande till ST, även om nivån av proteinuri vid baslinjen hos patienter med ren klass Vlupusnefritvar inte olikt den hos dem med proliferativlupusnefritmed eller utan en klass V-komponent. Patogenesen av klass Vlupusnefritär sannolikt annorlunda än klass III eller IV. De flesta studier hittills har inkluderat en blandad population av patienter med proliferativ eller membranöslupusnefrit32,33 på grund av det praktiska behovet av adekvat provregistrering men också för att ospecifika immunsuppressiva medel (MMF, AZA och CYC) har använts för att behandla allalupusnefritklasser.34,35 Som mer riktade terapeutiska medel förlupusnefritutvärderas, kan det vara rimligt att berika försöksregistreringen med patienter som kan vara mer benägna att dra nytta av de nya medlen. Detta kommer att ge mer insikt i de patogena mekanismerna förlupusnefritfenotyper. Viktigt, och trots de överväganden som just diskuterats, positiva effekter avbelimumabbehandling för att minska risken förnjure-relaterade händelser eller dödsfall och förebyggande avlupusnefritblossar hos patienter med ren klass Vlupusnefritobserverades, i överensstämmelse med resultaten i andralupusnefritklasser.

Flera begränsningar för dessa analyser bör övervägas. SALIGHET-lupusnefritvar inte utformad för att upptäcka behandlingsskillnader i undergrupperna eller för de resultat som utvärderar nedgång injurefungera. De mindre urvalsstorlekarna saknade ofta tillräcklig kraft för den definitiva lösningen av de ställda frågorna. De flesta analyserna utfördes post hoc och var av explorativ karaktär.lupusnefritflare- och eGFR-lutningsanalyser utfördes för den undergrupp av patienter som förblev på

behandling vid vecka 24, vilket kan vara en potentiell källa till partiskhet eftersom utsättningar under de första 6 månaderna av behandlingen kan ha varit icke-slumpmässiga.

CISTANCHE

CISTANCHE HELA RÖTTER

Slutsats

Sammanfattningsvis tyder dessa data på att tillägget avbelimumabtill ST kan vara effektiva för att bevara långsiktigtnjurefungerahos patienter medlupus nefrit. Detta sker sannolikt genom flera vägar, med förebyggande avnjureförvärras ochlupusnefritbloss av otvivelaktigt betydelse. SALIGHET-lupusnefritoch denna post hoc-analys belyser också diskordansen mellan proteinuri och etablerade surrogatändpunkter förnjuremisslyckanden, såsom en minskning med 30 till 40 procent i eGFR och eGFR lutning.lupusnefritär en kronisknjuresjukdom; därför bevarande avnjurefungerai motsats till att uppnå en specifik nivå av proteinuri är det huvudsakliga målet med behandlingen. SALIGHET-lupusnefritvisat att en 30-procentig och 40-procentig minskning av eGFR och en eGFR-slutpunkt för lutning kan vara möjlig för ett 2-årlupusnefritförsök och skulle kunna betraktas som en modell för effektutvärdering i framtidenlupusnefritstudier.