Akut njurskada inverkan på hypokalemi i samband med Yokukansan-förberedelse: En retrospektiv observationsstudie

Tidsförloppet förakut njurskadaochhypokalemiförblir oklart. Vi undersökte om förändrad njurfunktion påverkar hypokalemi och kliniska prediktorer förakut njurskadain patients who used Yokukansan preparation. We performed a secondary analysis of retrospective observational cohort data from adult patients who started Yokukansan preparation. The study was conducted from June 2015 to May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East. The effect of acute kidney injury (>1.5-faldig ökning från baslinjenserumkreatininnivå) eller återhämtning av njurfunktion vid hypokalemi (serumkaliumnivå<3.0 mEq/L) was investigated. The clinical predictors for acute kidney injury were determined using a multivariate Cox proportional hazard analysis. Out of 258 patients, 12 patients had both outcomes and all but one patient experienced in the order of akut njurskadaoch hypokalemi. Exklusive en patient inträffade hypokalemi hos 11/34 (32 %) patienter efter akut njurskada och 27/223 (12 %) patienter utanakut njurskada(s= 0.005). Hypokalemi inträffade i 9/25 (36 %) av akut njurskada med återhämtning, 2/9 (22 %) av akut njurskada utan återhämtning och 27/223 (12 %) av ingenakut njurskada(s= 0.014). Patienter med akut njurskada uppvisade en sen debut av hypokalemi jämfört med patienter utan akut njurskada (p= 0.001). Hos 258 patienter visade multivariat Cox proportionell riskanalys att högt systoliskt blodtryck och medelartärtryck ökade risken för akut njurskada. Kliniker bör komma ihåg att hypokalemi utvecklas efterakut njurskadamedan Yokukansan förberedelse behandling.

Nyckelord akut njurskada; blodtryck;hypokalemi; Yokukansan; Yokukansankachimpihange

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT ORGANISKT CISTANCHE-EXTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OCH 9% ACTEOSIDE FÖRAKUT NJURSKADA

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-butik

INTRODUKTION

Akut njurskada(AKI) är associerad med betydande sjuklighet och dödlighet i olika populationer.1–3) AKI-patogenes kategoriseras som prerenal, renal och postrenal.4,5) En grundligförståelse för AKI etiologi(t.ex. septisk chock, akut hjärtsvikt, elektrolytrubbningar och mediciner) är avgörande för att fastställa enterapeutisk strategi.6) 

Kliniker satsade starkt påAKI-behandlingatt skriva ut patienter tidigare och förbättrasena konsekvenser av AKI. Införandet av intensivbehandling för AKIskulle kunna tjäna till att ökarenal utsöndring av kalium, vilket driver normaliseringen av serumkaliumnivån på grund av njuråterhämtningsprocessen och hanteringen av hyperkalemi.7) Återhämtningen av njurfunktionen är således en potentiell risk för hypokalemi. Omvänt var hypokalemi i sig associerad med försämrad risk för njurfunktion och dödlighet av alla orsaker.8,9) Det saknas information om den kronologiska ordningen för de kliniska händelserna av AKI och hypokalemi. Yokukansan och Yokukansankachimpihange (båda Tsumura Co., Tokyo, Japan), som innehåller en motsvarande mängd Glycyrrhiza. Yokukansan innehåller sju råa komponenter (Atractylodes lancea rhizom, Poria sclerotium, Cnidium sp. rhizom, Uncaria sp. krok, Angelicae radix, Bupleuri radix och Glycyrrhiza sp.). Yokukansankachimpihange innehåller Citrus unshiu-skal och Pinellia sp. knöl förutom Yokukansan. Glycyrrhetinsyra, den aktiva metaboliten av Yokukansan-preparat (Yokukansan och Yokukansankachimpihange), hämmar 11 -hydroxisteroiddehydrogenas typ 2,resulterar i hypokalemi.10) Äldre patienter har ofta en hög risk för hypokalemi i samband med Yokukansan-preparat och AKI i kliniska sammanhang.11–13) Dessutom inducerar Yokukansan-preparat pseudo-aldosteronism (hypokalemi och hypertoni) och hypertoni kan vara en potentiell prediktor för AKI.14 ,15) Yokukansan-preparat används ofta i den äldre befolkningen för att undertrycka symtom som de vid Alzheimers sjukdom genom att blockera aktiviteten i glutamatnervsystemet och stimulera serotonin 5-HT1A-receptorn.16,17) Därför valde vi Yokukansan-preparat som ett idealiskt beprövat läkemedel för att ta itu med den kliniska frågan om tidsförloppet för AKI och hypokalemi.

Denna studie syftade till att identifiera tidslinjen för utveckling/återhämtning av AKI och hypokalemi, sambandet mellan utveckling/återhämtning av AKI och hypokalemi, och kliniska prediktorer för AKI.

MATERIAL OCH METODER

Studiedesign och patientbehörighet

We further analyzed a previously described single-center retrospective observational cohort dataset collected between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East (a 450-bed university hospital in Tokyo, Japan).13) The study population included inpatients and outpatients aged >20 år som startade Yokukansan-preparatet mellan juni 2015 och maj 2019 och övervakade deras serumkaliumnivåer under behandlingen. Uteslutningskriterierna inkluderade en baslinjenivå av kalium i serum på<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2. This study was conducted in compliance with the Declaration of Helsinki and approved by the Institutional Review Board at Tokyo Women's Medical University (#5199).

Datainsamling

Patientens elektroniska journaler granskades för att samla in data för demografiska egenskaper (kön, ålder, längd, kroppsvikt och body mass index), primär diagnos (delirium, demens och andra psykologiska sjukdomar), kliniska laboratoriedata (serumalbumin, blod ureakväve, serumkreatinin, serumnatrium, serumkalium och serumklorid), vitala tecken (systoliskt blodtryck (SBP), diastoliskt blodtryck (DBP) och hjärtfrekvens), detaljer om Yokukan san-preparatet (dos och följ- uppperiod), och mediciner av intresse (bensodiazepin, ramelteon, suvorexant, kolinesterashämmare (donepezil, rivastigmin och galantamin), N-metyl-D-aspartatantagonist (memantin), typiska eller atypiska antipsykotika, orala kortikosteroider, angiotensinomvandlande enzym hämmare, angiotensin II-receptorblockerare, loopdiuretika, tiaziddiuretika och kaliumsparande diuretika). Vi beräknade förhållandet mellan blodureakväve och serumkreatinin för att bedöma volymstatusen.18) En prediktionsekvation, inklusive kön, ålder och serumkreatininnivå, användes för att bestämma eGFR.19) Eftersom vi inte kunde få blodgasdata från de elektroniska journalerna ansåg vi gapet mellan serumnatrium och serumklorid som en alternativ markör för syra-bas-störningen.20) Vi ​​beräknade medelartärtrycket (MAP) med hjälp av följande ekvation.

Resultat Vi bedömde två studieresultat under Yokukansan-behandlingen: AKI och hypokalemi (serumkaliumnivå<3.0 mEq/L). Because data on urine volume were unavailable, we assessed AKI based on Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria, using the definition of >1,5 gångers ökning från baslinjens serumkreatininnivå.21) Det finns farhågor om att KDIGO-kriterierna för en fast ökning av serumkreatinin ger ett falskt positivt resultat.22) Dessutom utformades KDIGO-timingkriterierna (48 timmar eller 7 dagar) i första hand för intensivvård.21)

Statistisk analys Normalfördelade data rapporterades som medelvärde ± standardavvikelser och jämfördes med Students t-test, medan icke-normalfördelade data rapporterades som medianer och interkvartila intervall (IQR) och jämfördes med Mann–Whitneys U-test. Kategoriska data presenterades som siffror och procentsatser, och heterogenitet bedömdes med hjälp av chi-kvadrattestet.

Tid-till-händelseutfall (AKI eller hypokalemi associerad med Yokukansan-preparat) analyserades baserat på Ka plan-Meier-kurvor. Uppföljningsperioden definierades som tiden från introduktionen av Yokukansan-preparatet till att Yokukansan-preparatet avbryts eller utvecklingen av resultatet (AKI eller hypokalemi). Vi jämförde mediandebuten och förekomsten av hypokalemi mellan patienter med och utan AKI. Eftersom vi ansåg ökad kaliumutsöndring som bevis på återhämtning av njurfunktion, undersökte vi vidare utvecklingen av hypokalemi enligt AKI-återvinning. Återhämtningen av njurfunktionen definierades som inte mindre än en 1,0-faldig minskning från baslinjens serumkreatininnivå inom 1 vecka efter AKI.23) Vi korrigerade p-värdet genom Bonferronis korrigering. De korrigerade p-värdena sattes till 0.025 (0,05 dividerat med 2) förutsatt att två intergruppsanalyser utfördes. De kliniska egenskaperna av intresse hos patienter med AKI och hypoxi lamia sammanfattades. Dessutom analyserade Kaplan-Meier-kurvor den kumulativa förekomsten av hypokalemi stratifierad av AKI ovan. Denna jämförelse användes av log-rank testet. Indexdatumen var starten av Yokukansan-beredningen för patienter utan AKI och utvecklingen av AKI för patienter med AKI. Vi har preliminärt undersökt kliniska prediktorer för AKI med hjälp av en multivariat Cox proportionell riskanalys. Vi antog att cirka 12 % av den äldre befolkningen utvecklade AKI.24,25) Vår studie krävde alltså att minst 250 patienter identifierade tre oberoende variabler i den slutliga modellen om vi antog att 10 patienter krävdes för att detektera en oberoende variabel. Den beroende variabeln var AKI-utveckling under Yokukansan-förberedelsebehandlingen. De oberoende variablerna var demografiska egenskaper, primär diagnos, kliniska laboratoriedata, vitala tecken, Yokukansan-beredningsdosen och mediciner av intresse. eGFR kategoriserades som en binär variabel (< 60 or ≥ 60 mL/min/1.73 m2 ) because this cut-off value was used for diagnosing chronic kidney disease.26) The daily dose of the Yokukansan preparation was categorized as ≥7.5 or <7.5 g because a daily dose of 7.5 g of Yokukansan preparation has been used in clinical trials.27) We prescreened potential independent variables using univariate Cox proportional hazard analyses, and all independent variables with a p-value <0.10 were further evaluated in the multivariate Cox proportional hazard analysis. We confirmed each independent variable for multicollinearity. Additionally, we constructed three final models using three blood pressure components (SBP, DBP, and MAP), because the effect of each blood pressure on renal function differed.28) We used a stepwise backward selection method to construct three final models according to the Akaike information criterion. The robustness of the final models was confirmed using a stepwise forward selection method. Three final models were used to determine the hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (95% CI). We attempted to examine the interactions of independent variables by introducing a cross-product term of respective independent variables into each final model as needed.

Alla statistiska analyser var tvåsidiga och utfördes med JMP® Pro 14 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Ett p-värde<0.05 was considered statistically significant unless otherwise mentioned. Figures were prepared using GraphPad Prism ver. 8.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, U.S.A.).

RESULTAT

Studera befolkning

A flow chart of the eligible populations is depicted in Fig. 1. We identified 678 patients at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 år gammal och som hade påbörjat Yokukansan-beredning mellan juni 2015 och maj 2019. Av dem uteslöt vi 13 med en baslinjenivå för serumkalium<3.0 mEq/L, 307 with no multiple data for serum creatinine, and 100 with a baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2. The remaining 258 patients were included in the main analysis.

Table 1 shows the baseline clinical characteristics of the study cohort. Approximately 60% of patients were male. The median age was younger in the AKI group than the no AKI Fig. 1. The Flow Chart of Eligible Populations We identified 678 patients between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 år gammal och använd Yokukansan-preparat (Yokukansan och Yokukansankachimpihange). Vi uteslöt 420 patienter på grund av utgångsnivån för serumkalium<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 (13, 307, and 100 patients, respectively). The final study cohort included 258 patients. Of them, 35 (14%) developed acute kidney injury, and 223 (86%) of patients did not. Hypokalemia developed in 12 (34%) patients in the acute kidney injury group and 27 (12%) patients in the no acute kidney injury group. Among 12 patients with acute kidney injury and hypokalemia, 11 (92%) patients experienced subsequent hypokalemia after acute kidney injury. N, number; K, potassium; Cr, creatinine; eGFR, estimated glomerular filtration rate, AKI; acute kidney injury group (75 [68–81] vs. 80 [73–85] years old, p< 0.01). The majority of patients had hypoalbuminemia (mean serum albumin <3.0 g/dL), and 83% of the patients in both groups received a daily dose of ≥ 7.5 g Yokukansan preparation.

Trender för AKI och AKI Recovery på hypokalemi

Kaplan-Meier-kurvan visade att den kumulativa incidensen för AKI var 35 av 258 (14%) patienter med en medianuppföljningsperiod på 10 (IQR: 5–26) dagar (Fig. 2). Kaplan–Meier-kurvan för den kumulativa incidensen av hypokalemi visas i tilläggsbild 1. Det fanns 12 av 35 (34 %) patienter med både AKI och hypokalemi. Mediandebuten av hypokalemi var 35 (IQR: 18–146) dagar hos patienter med AKI, vilket var signifikant längre än hos patienter utan AKI (18 dagar, IQR:10–36) (p= 0.001). Tabell 2 visar de kliniska egenskaperna av intresse hos patienter med både AKI och hypokalemi. Det var 11 av 12 (92%) patienter som upplevde efterföljande hypokalemi efter AKI. Medianperioden från AKI till utvecklingen av hypokalemi var 30 (IQR: 13–47) dagar.

Om man utesluter en patient som utvecklade hypokalemi före AKI, sammanfattas de kliniska förloppen av AKI och hypokalemi i samband med Yokukansan-preparat i tabell 3. Risken för hypokalemi var högre hos 11 av 34 (32 %) patienter med AKI än hos 27 av 223 (12) %) patienter utan AKI (p= 0.005). Av de 34 patienter som upplevde AKI återhämtade sig 25 (74 %). Hypokalemi observerades hos 9 av 25 (36 %) patienter med AKI-återhämtning, 2 av 9 (22 %) patienter utan AKI-återhämtning och 27 av 223 (12 %) patienter utan AKI (p= 0.014). Mediandebuten av hypokalemi hos patienter med och utan AKI-återhämtning var signifikant längre än hos patienter utan AKI (56 [23–149] vs. 25 [10-615] vs. 18 [10-36], s.< 0.001). However, the Kaplan–Meier curve revealed no difference in the cumulative incidence of hypokalemia (Supplementary Fig. 2, log-rank test, p= 0.303). Clinical Predictors of AKI Focusing on included 258 patients, univariate Cox proportional hazard analyses identified SBP, DBP, MAP, oral corticosteroids, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers, potassium-sparing diuretics, and a daily dose of Yokukansan preparation of ≥ 7.5 g as potential independent variables for AKI. There was no multicollinearity except for the blood pressure component. A stepwise backward selection method determined three final models (Table 4), all of which remained unchanged regardless of a stepwise forward selection method. The final model demonstrated that SBP was the clinical predictor for AKI during Yokukansan preparation treatment (Model 1, HR = 1.007, 95% CI; 1.000–1.013, p= 0.036). However, DBP was an insignificant clinical predictor for AKI (Model 2, HR = 1.008, 95% CI; 0.999–1.018, p= 0.093). Conversely, MAP was a significant predictor for AKI (Model 3, HR = 1.010, 95% CI; 1.001–1.019, p= 0.035). A daily dose of ≥7.5 g/d Yokukansan preparation was significantly associated with AKI in Model 1 (HR = 1.520, 95% CI; 1.026–2.325, p= 0.036). As shown in Table 1, the limited number of patients who used Yokukansan preparation <7.5 g/d might contribute to an alpha error (false-positive). We did not perform further analysis of the interaction between blood pressure components and the daily dose of Yokukansan preparation.