Adams familj i njurfysiologi och patologi del 2

5. ADAM vid njursjukdomar

ADAMs signalering är grundläggande för att modulera cellulära processer undernjureutveckling, medan uppreglering och aktivering av ADAM är involverade injursjukdoms. I denna recension fokuserar vi på de framträdande rollerna för ADAM10 och ADAM17 med allestädes närvarande uttryck i njursjukdomar. ADAM17/EGFR-signalering är inte bara involverad i initieringen av AKI och dess progression till CKD utan är också av betydelse i andranjursjukdomarsom visas i fig. 4.

Cistanchesantioxidant och anti-aging egenskaper hjälper till att skydda njurarna från oxidation och skador orsakade av fria radikaler. Dettaförbättrar njurhälsaoch minskar riskerna för att utveckla komplikationer. Cistanche hjälper också tillstärka immunförsvaret, vilket är avgörande för att bekämpa njurinfektioner ochfrämja njurhälsa.

Klicka på Cistanches Herba för njursjukdom

Fråga för mer:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Genom att kombinera traditionell kinesisk örtmedicin och modern västerländsk medicin, de som lider avnjursjukdomare kan ha ett mer omfattande tillvägagångssätt för att behandla tillståndet och förbättra deras livskvalitet.Cistancheska användas som en del av en behandlingsplan men ska inte användas som ett alternativ till konventionella medicinska behandlingar.

5.1. Akut njurskada

AKI kännetecknas av en snabb ökning av serumkreatinin, manifesteras med oliguri eller anuri och uppvisar njurfunktionella och strukturella förändringar. Flera studier har bekräftat att aktivering av ADAM17 bidrar till utvecklingen av AKI, vilket tyder på att ADAM17-förmedlad utsöndring stör cellulär homeostas och främjar vävnadsskada [33, 48, 49]. I utvecklingen avAKI,ADAM17-överuttryck driver tubulär epitelcellsskada, främst genom aktivering av EGFR-signalering för att inducera inflammation och proliferation. Den ihållande aktiveringen av ADAM17/EGFR-signalering efter AKI uppreglerar syntesen och frisättningen av pro-inflammatoriska och pro-fibrotiska faktorer som leder till makrofaginfiltration såväl som njurfibros [35, 50]. Dessutom inducerar ADAM17 IL-6-trans-signalering genom att utsöndra den membranbundna IL-6-receptorn [51], som har visat sig driva crescentisk glomerulonefrit [52, 53] och lupusnefrit [54]. Å andra sidan inducerar ADAM17 avskaffandet av KIM-1. Avskaffandet av konstitutiv och inducerad KIM-1 av ADAM17 minskar den apoptotiska kapaciteten hos TEC och begränsar återhämtningen avnjure[55]. Dessutom kan ADAM10 vara viktigt vid njurtubulusskada. Aktiverad ADAM10 uttrycks huvudsakligen i TEC i experimentella modeller av AKI. ADAM10 är involverad i frisättningen och omfördelningen av Meprin A, som är ansvarig för inflammation och ECM-ombyggnad i AKI [56]. ADAM10 deltar också i KIM-1 ektodomänfrisättning, och ADAM10-inducerad KIM-1-utsöndring är väsentlig för moduleringen av fagocytisk clearance av apoptotiska celler efter AKI [57]. Tillsammans överuttrycks ADAM17 och ADAM10 och aktiveras i njurtubulära celler och spelar en skadlig roll i AKI.

5.2. Kronisk njursjukdom

ADAM deltar inte bara i initieringen av AKI utan är också avgörande för utvecklingen av CKD. Högre ADAM17-uttryck har observerats injurar av CKDpatienter, som samlokaliserar med TGFa i fibrotiska regioner, vilket betonar vikten av de pro-inflammatoriska och profibrotiska rollerna för ADAM17 i utvecklingen avCKD[13]. Dessutom ökar cirkulerande ADAM17-aktivitet markant med CKD-progression, och det har identifierats som en oberoende riskfaktor för njurresultat [58]. I djurmodellen unilateral ureteral obstruktion (UUO) är aktiveringen av ADAM17 relevant för det fibrotiska njursvaret på olika tubulära skador [33, 34]. Dessutom har uppregleringen av ADAM10 observerats hos både CKD-patienter och UUO-möss, vilket förvärrar njurskador vilket resulterar i ökade fibrotiska faktorer och EMT av tubulär epitel [59]. Dessutom har Li et al visat att ADAM10-uttryck ökade under progressionen av IgA-nefropati och att den kontinuerliga aktiveringen av ADAM10 i sin tur främjade interstitiell fibros i njurarna och njurdysfunktion [60]. Viktigt är att vår senaste forskning fann att ADAM19 är uppreglerad i den akut-kroniska njurmodellen, tillsammans med ökat uttryck av ADAM19 i njurarna hos IgA-nefrologiska patienter med svåra klasser [61]. Uppreglering av ADAM19 inducerade direkt fibrotiska gener, CCL2 och makrofaginfiltration, medan utarmning av makrofager kunde förbättra de fibrotiska effekterna av ADAM19 [61]. Dessutom inducerade uppreglering av ADAM19 ackumulering av den intracellulära domänen Notch1, medan Notch1-vägantagonisten kunde minska CCL2-nivån och makrofaginfiltration [61]. Dessa fynd ger nya insikter i uttrycket av ADAM19 undernjursjukdomaroch erbjuder potentiella mekanismer för ADAM19 bakomliggande njurfibros.

Sekundär hyperparatyreos (SHPT) är en vanlig komplikation iCKDpatienter, kännetecknade av mineral- och skelettavvikelser, och predisposition för vaskulär stelhet och förkalkning. Paratyreoideahyperplasi tillskrivs delvis EGFR-aktivering, och hämning av EGFR-aktivering bör effektivt dämpa progressionen av SHPT. Hos patienter med SHPT är ADAM17-nivåerna förhöjda i bisköldkörtelvävnaderna, vilket förvärrar EGFR-driven nodulär hyperplasi. Arcidiacono et al har funnit att undertryckande av ADAM17-uttryck försvagade bisköldkörtelförstoring och minskade bisköldkörtelhormonnivåer hos SHPT-råttor [62]. Viktigt är att 1,25-dihydroxi-vitamin D-hämning av ADAM17 inte bara förbättrar progressionen av SHPT utan dämpar också ADAM17/TGFa-driven systemisk inflammation [63].

CKD representerar en väletablerad riskfaktor för kardiovaskulära (CV) händelser. Andelen CV-händelser är hög mednjursjukdomprogression, och det breda spektrumet av CV-händelser i denna population är avgörande för CKD-prognoser. ADAMs är involverade i CV-sjukdomsutveckling och progression, till exempel är ADAM17 associerad med en ökad risk för CV-död hos patienter med kranskärlssjukdomar [64]. Det förtjänar mer uppmärksamhet för ADAMs roll i utvecklingen av njurfunktion och CV-händelser hos CKD-patienter. Cirkulerande ADAM-aktivitet från 2570 CKD-patienter har bedömts i NEFRONA-studien, vilket indikerar att ADAM-aktivitet är oberoende associerad med CV-händelser hos CKD-patienter [58]. Dessutom är den höga nivån av ADAM17 korrelerad med en hög nivå av fibroblasttillväxtfaktor 23, vilket är en viktig indikator på oxidativ stress och CV-risk hos CKD-patienter [65]. Därför representeras den möjliga patogena kopplingen mellan dessa tillstånd av den ökade produktionen av ADAM17-frisatt TGFb, som fungerar som en mediator i överhörningsnjure och CV-sjukdom. Likheter har också hittats bland familjen matrismetalloproteinaser som diskuterats i de senaste recensionerna [66, 67]. Alla dessa viktiga bevis har bekräftat att metalloproteinaser bidrar till att förstärka riskorienterade från CKD till CV-sjukdomar.

5.3. Diabetisk njursjukdom

Diabetisk njursjukdom (DKD)kännetecknas av ihållande albuminuri och progressiv nedgång injurfunktion, åtföljd av ackumulering av ECM och fibros. Växande bevis har visat att ADAM10, ADAM17 och ADAM19 induceras explicit i både glomeruli och tubuli hos DKD-patienter [68, 69]. Alan et al fann att överuttrycket av serum ADAM10 var anmärkningsvärt associerat med avancerade glykeringsslutprodukter, som har erkänts som viktiga bidragsgivare till diabetiska komplikationer [70]. Dessutom observeras uppreglering av urin ADAM17 hos diabetespatienter med albuminuri och åtföljs av förhöjt urinangiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2), vilket kan indikera en potentiell roll av ADAM17-medierad ACE2 i DKD-patogenes [71].

I linje med dessa uppreglerar hyperglykemi hos typ 1-diabetiska möss renalt ADAM17-uttryck och inducerar ADAM17-aktivering, vilket ökar oxidativ stress och extracellulär matrisackumulering. Notera att möss behandlade med TMI-005, en ADAM17-hämmare, skyddas mot njurskador genom att minska kollagen-, Nox4- och NADPH-oxidasaktiviteten av typ Ⅳ [32]. Ännu viktigare är att ADAM17 knock-out möss har använts för att skydda njurpro-inflammatorisk och pro-fibrotisk skada orsakad av typ 1 diabetes mellitus, vilket visar att specifik endotelial ADAM17 deletion förhindrar njurfibros och inflammation, och specifik proximal tubulär ADAM17 deletion skyddar från pro-fibrotiska händelser, förlust av podocyter och försvagar njurens RAS [72]. Hos db/db-möss är ADAM17 uppreglerad och samlokaliserad med ACE2 i njurtubuli. En studie rapporterade att ADAM17 aktiveradesnedsatt njurfunktiongenom att inducera ACE2-aktivitet och behandling med rosiglitazon förbättrade hyperglykemin och återställde ADAM17, vilket försvagade AGE-induceradnjurskadai db/db möss [73]. En annan studie rapporterade att i db/db-möss skyddade träningsträning enbart eller i kombination med metformin mot albuminuri genom att förhindra ADAM17-medierad ACE2-avsöndring i njurarna [74]. ADAM17 är signifikant ökad i njurarna av streptozotocin (STZ)-inducerade diabetiska råttor, medan ADAM17-hämning kan lindra njurinflammation [75]. Dessutom leder Src-beroende EGFR-transaktivering i STZ-inducerad diabetisk nefropati till podocytutarmning och ECM-ackumulering, medan ADAM17-hämning upphäver EGFR-fosforylering, vilket understryker interaktionen mellan ADAM17 och EGFR-signalering i DKD [40]. Bristen på TIMP3, en endogen ADAM17-hämmare, förvärrad membrantjocklek och mesangial expansion hos diabetiska möss, vilket bidrar till oxidativ stress och autofagi genom FoxO1/STAT1-samspel [76]. Dessutom dämpar podocytdeletion av ADAM17 STZ-inducerad ECM-ackumulering, glomerulär skada och urinalbumin, vilket indikerar att inriktning på ADAM17-signalering kan vara terapeutiskt för DKD.

5.4. Polycystisk njursjukdom

Polycystisk njursjukdom (PKD)kännetecknas av gradvis växande njurcystor, vilket resulterar i progressiv fibrocystisk njursjukdom och njurdysfunktion. När PKD fortskrider spelar förändringar i cellproliferation, apoptos och adhesion, såväl som ökad ECM och cellulär metabolism, avgörande roller i förvärringen av njurskada. ADAM17/EGFR-signalering kan också vara viktig i utvecklingen av PKD. Överdrivet uttryck och aktivering av ADAM17 har identifierats i PKD-celler, medan ADAM17-reglerad EFGR-utsöndring inducerar aktivering av EGFR/MAPK/ERK-vägar och sannolikt främjar TEC:s proliferation. Dessutom åtföljs förändringar i cellulär metabolism och glukoskonsumtion av njurcystorbildning och expansion, och ADAM17-hämning deltar i att blockera dessa effekter [78]. Dessutom förändrar PKD1-mutation cellpolaritet och vidhäftning via intensifierande E-cadherin-utsöndring, som moduleras av ökad ADAM10. Specifik hämning av ADAM10 fungerar som en strategi för att förbättra cystogenes [79]. För närvarande har några viktiga framsteg i behandlingen av PKD fokuserat på att stoppa utvecklingen avnjurecystor och dämpa nedgången avnjurfunktion, medan inga nyare studier angående podocyter har publicerats. Även om ADAM representerar lovande terapeutiska mål för att dämpa njurcystaprogression, kommer den framtida hanteringen av PKD troligen att involvera multiläkemedelsterapi för att rikta in sig på distinkta molekylära vägar som påverkar cystavätskeutsöndring, cellproliferation, inflammation och fibros.

5.5. Njurtransplantationsdysfunktion

Dysregulerade ADAMs har också erkänts vid allograftnefropati, som är viktiga bidragsgivare till inflammation, immunsvar och fibros. En studie observerade att massiv ADAM10-uttryck var tillsammans med infiltrerande T-celler injuretransplantationspatienter med akut interstitiell avstötning, vilket tyder på att ADAM10 kan reglera immunsvar och inflammation under akut allotransplantatavstötning [12]. ADAM17-signalering involverad i induktion av inflammation under allograftnefropati har också bedömts. ADAM17 uttrycks och aktiveras i TEC från transplanterade njurar, och aktiveringen av ADAM17 främjar utsöndringen av receptorer för tumörnekrosfaktor [80]. Andra studier visade vidare att ADAM17-uttryck uppreglerades vid kronisk njurallotransplantatavstötning, vilket kan vara ansvarigt för att modulera inflammation och fibros [14, 81]. Dessutom detekterades förstärkt ADAM19-uttryck i glomerulära sklerotiska lesioner, njurtubuli och inflammatoriska CD4 plus-celler vid kronisk allograftnefropati, såväl som hos patienter med akut avstötning av njurallotransplantat [82].

6. Terapeutisk syn

ADAM-familjen växer fram som ett nytt terapeutiskt mål hos patienter med njursjukdomar och associerade komplikationer. Viktigt är att ADAMs roller i mänsklig njursjukdom kommer att valideras efter specifika terapier som riktar in sig på dess vägar. Hittills fokuserar små molekylhämmare som modulerar metalloproteinaser huvudsakligen på att nedreglera den proteolytiska aktiviteten hos ADAM och matrismetalloproteinaser. Den första generationen småmolekylära hämmare riktar sig mot zinkjonen av metalloproteinaser, vilket visar dålig selektivitet och flera biverkningar [83]. Således är specifikt riktade små molekyler under utveckling och kliniska prövningar, såsom GI254023X med hög selektivitet för ADAM10 [84]. Å andra sidan erbjuder proteinterapi, baserad på antigen-antikropp och TIMP-ADAMs interaktion, den överlägsna potentialen för selektivitet och stabilitet. Även om TIMPs kontrollerar aktiviteten hos ADAMs i rum och tid exakt, gör ADAMs-oberoende interaktioner av TIMPs dem till kontroversiella proteinställningar för behandling av sjukdomar. Därför är det avgörande att förstå ADAMs-oberoende funktion hos TIMP:er för att utveckla nästa generations TIMP-ställningar som effektiva terapier. Dessutom växer naturliga antikroppar, som riktar sig mot ytan av den katalytiska domänen, fram med låg immunogenicitet och toxicitet. Dessutom kan ytterligare förståelse av de speciella substraten för ADAM vid njursjukdomar hjälpa utvecklingen av mycket riktade behandlingar. Eftersom den molekylära karakteriseringen av ADAMs och regulatorer varierar i olika vävnader, krävs förståelse för Adams homeostas i hela kroppen för att utnyttja dess fulla potential för terapeutisk modulering.

7. Enastående frågor

ADAMsär viktiga regulatorer inomnjureembryogenes och patologisk progression. Vid utveckling av njurembryon,ADAMsdelta i cellproliferation, differentiering och migrering, främst via ADAM10-medierad Notch-signalering och ADAM17-medierad EGFR-signalering. Vid njurskada återuttrycks ADAM och aktiveras i proximala tubuli, glomerulär mesangium och podocyter, vilket bidrar till inflammation och fibros. Fältet fortsätter att avancera, både med erkännandet av ADAMs substrat i njursjukdomar och en växande förståelse för mekanismerna som underbygger sambanden mellan ADAM-familjen och njursjukdomar. Även om de skadliga effekterna av ADAMs vid njurskador har fastställts, är de cellulära effekterna av ADAMs mycket olika i olika njursjukdomar, och den exakta signaleringen på grund av ADAMs aktivering förblir i stort sett svårfångad. Därför finns det fortfarande flera viktiga frågor som måste behandlas ytterligare. Å ena sidan kommer den främsta frågan att vara vilka substrat av ADAM som bestämmer vissa njurpatologiska processer, och om aspekter av njurskada inducerad av ADAM beror på särskilda effektorer är fortfarande okända. Å andra sidan är det avgörande att förstå hur ADAMs aktivitet regleras i olika celler på ett miljöberoende sätt för att reda ut insikter om dess roller i njurpatologi. Viktigt är att klinisk översättning av experimentella data till det mänskliga systemet förblir utmanande. Målen för ADAM kan reglera cellulära processer bortom njuren och deras farmakologiska inriktning kan resultera i oväntade biverkningar. Därför kommer det att vara viktigt att beakta vävnadsspecificiteten och graden av ADAMs modulering för att maximera dess skyddande effekt. Trots de uppenbara svårigheterna, baserat på förekomsten och betydelsen av ADAMs inom fysiologi och patologi, kan kunskap som erhållits från njuren främja vår förståelse av potentiella tillämpningar av Adams-familjen och ge nya translationella insikter om andra organ.

8. Sökstrategi och urvalskriterier

Data för denna recension identifierades genom sökningar av MEDLINE, Current Contents, PubMed och referenser från relevanta artiklar med söktermerna "njure", "ADAM", och "nephrogenesis". Sammandrag och rapporter från möten inkluderades endast när de relaterade direkt till tidigare publicerade arbeten. Endast artiklar publicerade på engelska mellan 1980 och 2021 ingick.

Bidragsgivare

Förklaring av konkurrerande intresse

Författarna har förklarat att det inte finns något konkurrerande intresse.

Erkännanden

Denna studie stöddes av medel från Kinas National Natural Science Foundation (81770674) och Zhejiangprovinsens primära forsknings- och utvecklingsplan (2020C03034) till Fei Han. Finansieringsorganisationen hade ingen roll i utformningen, tolkningen eller skrivningen av denna recensionsartikel.

Referenser

[1] Edwards DR, Handsley MM, Pennington CJ. ADAM-metalloproteinaserna. Mol Aspects Med 2008;29:258–89.

[2] Primakoff P, Myles DG. ADAM-genfamiljen: ytproteiner med adhesion och proteasaktivitet. Trender Genet 2000;16:83–7.

[3] Moss ML, Lambert MH. Utsöndring av membranproteiner av ADAM-familjens proteaser. Essays Biochem 2002;38:141–53.

[4] Endres K, Anders A, Kojro E, Gilbert S, Fahrenholz F, Postina R. Tumörnekrosfaktor-alfaomvandlande enzym bearbetas av proprotein-konvertaser till sin mogna form som bryts ned vid forbolesterstimulering. Eur J Biochem 2003;270:2386–93.

[5] Takeda S, Igarashi T, Mori H, Araki S. Kristallstrukturer i VAP1 avslöjar ADAMs MDC-domänarkitektur och dess unika C-formade ställning. EMBO J 2006;25:2388–96.

[6] Prox J, Willenbrock M, Weber S, Lehmann T, Schmidt-Arras D, Schwanbeck R, et al. Tetraspanin15 reglerar cellulär trafficking och aktivitet av ektodomänen sheddas ADAM10. Cell Mol Life Sci 2012;69:2919–32.

[7] Saraceno C, Marcello E, Di Marino D, Borroni B, Claeysen S, Perroy J, et al. SAP97-förmedlad ADAM10-trafik från Golgi-utposter beror på PKC-fosforylering. Celldöd Dis 2014;5:e1547.

[8] Sigill DF, Courtneidge SA. ADAMs-familjen av metalloproteaser: multidomänproteiner med flera funktioner. Genes Dev 2003;17.

[9] Jones JC, Rustagi S, Dempsey PJ. ADAM-proteaser och mag-tarmfunktion. Annu Rev Physiol 2016;78:243–76.

[10] Shimoda M, Principe S, Jackson HW, Luga V, Fang H, Molyneux SD, et al. Förlust av Timp-genfamiljen är tillräcklig för förvärvet av det CAF-liknande celltillståndet. Nat Cell Biol 2014;16:889–901.

[11] Stoeck A, Keller S, Riedle S, Sanderson MP, Runz S, Le Naour F, et al. En roll för exosomer i den konstitutiva och stimulusinducerade ektodomänklyvningen av L1 och CD44. Biochem J 2006;393:609–18.

[12] Schramme A, Abdel-Bakky MS, Gutwein P, Oberm€ uller N, Baer PC, Hauser IA, et al. Karakterisering av CXCL16 och ADAM10 i den normala och transplanterade njuren. Kidney Int 2008;74:328–38.

[13] Melenhorst WB, Visser L, Timmer A, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van Goor H. ADAM17 upregulation in human renal disease: a role in modulating TGF-alpha tillgänglighet? Am J Physiol Renal Physiol 2009;297 F781-F90.

[14] Mulder GM, Melenhorst WBWH, Celie JWAM, Kloosterhuis NJ, Hillebrands JL, Ploeg RJ, et al. ADAM17 uppreglering vid njurtransplantationsdysfunktion och icke-transplantationsrelaterad njurfibros. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2114–22.

[15] Takeda S. ADAM och ADAMTS familjeproteiner och ormgiftmetalloproteinaser: en strukturell översikt. Toxiner (Basel) 2016;8.

[16] Stuart RO, Bush KT, Nigam SK. Förändringar i genuttrycksmönster i ureterknoppen och metanephric mesenchyme i modeller för njurutveckling. Kidney Int 2003;64:1997–2008.

[17] Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, et al. Spaltproteiner binder Robo-receptorer och har en evolutionärt bevarad roll i repulsiv axonstyrning. Cell 1999;96:795–806.

[18] Piper M, Georgas K, Yamada T, Little M. Uttryck av ryggradsdjuren Slit-genfamiljen och deras förmodade receptorer, Robo-generna, i den utvecklande murina njuren. Mech Dev 2000;94:213–7.

[19] Guo Q, Wang Y, Tripathi P, Manda KR, Mukherjee M, Chaklader M, et al. Adam10 förmedlar valet mellan huvudceller och interkalerade celler i njuren. J Am Soc Nephrol 2015;26:149–59.

[20] Boyle SC, Liu Z, Kopan R. Notch-signalering krävs för bildandet av mesangiala celler från en stromal mesenkymprekursor under njurutveckling. Utveckling 2014;141:346–54.

[21] Cheng HT, Kopan R. Notch-signaleringens roll i specifikationen av podocyter och proximala tubuli i den utvecklande musnjuren. Kidney Int 2005;68:1951–2.

[22] Alabi RO, Glomski K, Haxaire C, Weskamp G, Monette S, Blobel CP. ADAM10-beroende signalering genom Notch1 och Notch4 styr utvecklingen av organspecifika kärlbäddar. Circ Res 2016;119:519–31.

[23] Farber G, Hurtado R, Loh S, Monette S, Mtui J, Kopan R, et al. Glomerulär endotelcellsmognad beror på ADAM10, en nyckelregulator för Notch-signalering. Angiogenes 2018;21:335–47.

[24] Gutwein P, Schramme A, Abdel-Bakky MS, Doberstein K, Hauser IA, Ludwig A, et al. ADAM10 uttrycks i humana podocyter och finns i urinblåsorna hos patienter med glomerulära njursjukdomar. J Biomed Sci 2010;17:3.

[25] Capone C, Dabertrand F, Baron-Menguy C, Chalaris A, Ghezali L, Domenga-Denier V, et al. Mekanistiska insikter i en TIMP3-känslig väg som konstitutivt är engagerad i regleringen av cerebral hemodynamik. Elife 2016;5.

[26] Sakurai H, Tsukamoto T, Kjelsberg CA, Cantley LG, Nigam SK. EGF-receptorligander är en stor del av in vitro-förgrenande morfogen som utsöndras av de embryonala njurarna. Am J Physiol 1997;273 F463-F72.

[27] Rogers SA, Ryan G, Hammerman MR. Metanefri transformerande tillväxtfaktor alfa krävs för renal organogenes in vitro. Am J Physiol 1992;262 F533-F9.

[28] Carev D, Saraga M, Saraga-Babic M. Uttryck av mellanliggande filament, EGF och TGF-alfa i tidig utveckling av mänsklig njure. J Mol Histol 2008;39:227–35.

[29] Takemura T, Hino S, Kuwajima H, Yanagida H, Okada M, Nagata M, et al. Induktion av uppsamlingskanalmorfogenes in vitro genom heparinbindande epidermal tillväxtfaktorliknande tillväxtfaktor. Am Soc Nephrol 2001;12:964–72.

[30] Niranjan T, Bielesz B, Gruenwald A, Ponda MP, Kopp JB, Thomas DB, et al. Notch-vägen i podocyter spelar en roll i utvecklingen av glomerulär sjukdom. Nat Med 2008;14:290–8.

[31] Morgado-Pascual JL, Rayego-Mateos S, Valdivielso JM, Ortiz A, Egido J, Ruiz Ortega M. Paricalcitol hämmar aldosteroninducerade proinflammatoriska faktorer genom att modulera epidermal tillväxtfaktorreceptorväg i odlade tubulära epitelceller. Biomed Res Int 2015;2015:783538.

[32] Ford BM, Eid AA, G€ ooz M, Barnes JL, Gorin YC, Abboud HE. ADAM17 förmedlar Nox4-uttryck och NADPH-oxidasaktivitet i njurbarken hos OVE26-möss. Am J Physiol Renal Physiol 2013;305 F323-F32.

[33] Kefaloyianni E, Muthu ML, Kaeppler J, Sun X, Sabbisetti V, Chalaris A, et al. ADAM17-substratfrisättning i den proximala tubuli driver njurfibros. JCI Insight 2016;1.

[34] Kefaloyianni E, Keerthi Raja MR, Schumacher J, Muthu ML, Krishnadoss V, Waikar SS, et al. Proximal tubuli-härledd amfiregulin förstärker och integrerar profilerotiska EGF-receptorsignaler i njurfibros. J Am Soc Nephrol 2019;30:2370– 83.

[35] Zhuang S, Kinsey GR, Rasbach K, Schnellmann RG. Heparinbindande epidermal tillväxtfaktor och kinaser från Src-familjen i proliferationen av njurepitelceller. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294 F459-F68.

[36] G€ oz M, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR. 5-HT2A-receptor inducerar ERK-fosforylering och proliferation genom ADAM-17-aktivering av tumörnekrosfaktor-alfaomvandlande enzym (TACE) och heparinbunden epidermal tillväxtfaktorliknande tillväxtfaktor (HB-EGF) utsöndring i mesangiala celler . J Biol Chem 2006;281:21004–12.

[37] Akool ES, Gauer S, Osman B, Doller A, Schulz S, Geiger H, et al. Cyklosporin A och takrolimus inducerar renal Erk1/2-väg via ROS-inducerad och metalloproteinasberoende EGF-receptorsignalering. Biochem Pharmacol 2012;83:286–95.

[38] Li R, Wang T, Walia K, Gao B, Krepinsky JC. Reglering av profibrotiska svar genom ADAM17-aktivering i högt glukos kräver dess C-terminal och FAK. J Cell Sci 2018:131.

[39] Uttarwar L, Peng F, Wu D, Kumar S, Gao B, Ingram AJ, et al. HB-EGF-frisättning medierar glukosinducerad aktivering av epidermal tillväxtfaktorreceptor i mesangiala celler. Am J Physiol Renal Physiol 2011;300 F921-F31.

[40] Taniguchi K, Xia L, Goldberg HJ, Lee KWK, Shah A, Stavar L, et al. Hämning av Src-kinas blockerar hög glukosinducerad EGFR-transaktivering och kollagensyntes i mesangiala celler och förhindrar diabetisk nefropati hos möss. Diabetes 2013;62:3874–86.

[41] Schramme A, Abdel-Bakky MS, K€ ampfer-Kolb N, Pfeilschifter J, Gutwein P. Rollen av CXCL16 och dess processande metalloproteinaser ADAM10 och ADAM17 i proliferation och migration av mänskliga mesangiala celler. Biochem Biophys Res Commun 2008;370:311–6.

[42] Martin J, Eynstone LV, Davies M, Williams JD, Steadman R. Rollen av ADAM 15 vid migration av glomerulära mesangialceller. J Biol Chem 2002;277:33683–9.

[43] Nagata M. Podocytskada och dess konsekvenser. Kidney Int 2016;89:1221–30.

[44] Dey M, Baldys A, Sumter DB, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR, et al. Bradykinin minskar podocytpermeabiliteten genom ADAM17-beroende epidermal tillväxtfaktorreceptoraktivering och zonula occludens-1 omarrangemang. J Pharmacol Exp Ther 2010;334:775–83.

[45] Gutwein P, Abdel-Bakky MS, Schramme A, Doberstein K, K€ ampfer-Kolb N, Amann K, et al. CXCL16 uttrycks i podocyter och fungerar som en scavenger-receptor för oxiderat lågdensitetslipoprotein. Am J Pathol 2009;174:2061–72.

[46] Chen Y, Wang Z, Li Q, Yu L, Zhu Y, Wang J, et al. oxLDL främjar podocytmigrering genom att reglera CXCL16, ADAM10 och ACTN4. Mol Med Rep 2020;22:1976–84.

[47] Niranjan T, Murea M, Susztak K. Den patogena rollen av Notch-aktivering i podocyter. Nephron Exp Nephrol 2009;111 e73-e9.

[48] ​​Chueh TI, Zheng CM, Hou YC, Lu KC. Nya bevis på akut njurskada vid covid-19. J Clin Med 2020;9.

[49] Kato T, Hagiyama M, Ito A. Renal ADAM10 och 17: Deras fysiologiska och medicinska betydelser. Front Cell Dev Biol 2018;6:153.

[50] Waheed F, Dan Q, Amoozadeh Y, Zhang Y, Tanimura S, Speight P, et al. Den centrala rollen för utbytesfaktorn GEF-H1 i TNF-a-inducerad sekventiell aktivering av Rac, ADAM17/TACE och RhoA i tubulära epitelceller. Mol Biol Cell 2013;24:1068–82.

[51] Schumacher N, Rose-John S. ADAM17-aktivitet och IL-6-transsignalering vid inflammation och cancer. Cancer (Basel) 2019:11.

[52] Braun GS, Nagayama Y, Maruta Y, Heymann F, van Roeyen CR, Klinkhammer BM, et al. IL-6 trans-signalering driver murin halvmåne GN. J Am Soc Nephrol 2016;27:132–42.

[53] Luig M, Kluger MA, Goerke B, Meyer M, Nosko A, Yan I, et al. Inflammationsinducerad IL-6 fungerar som en naturlig broms på makrofager och begränsar GN. J Am Soc Nephrol 2015;26:1597–607.

[54] Tsantikos E, Maxwell MJ, Putoczki T, Ernst M, Rose-John S, Tarlinton DM, et al. Interleukin-6 trans-signalering förvärrar inflammation och njurpatologi hos lupusbenägna möss. Artrit Rheum 2013;65:2691–702.

[55] Gandhi R, Yi J, Ha J, Shi H, Ismail O, Nathoo S, et al. Accelererad receptoravsöndring hämmar njurskademolekyl-1 (KIM-1)-medierad efferocytos. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F205-F21.

[56] Herzog C, Haun RS, Ludwig A, Shah SV, Kaushal GP. ADAM10 är det huvudsakliga sheddaset som ansvarar för frisättningen av membranassocierat meprin A. J Biol Chem 2014;289:13308–22. [57] Sriranganathan S, Tutunea-Fatan E, Abbasi A, Gunaratnam L. Kartläggning och funktionell karakterisering av murin njurskadamolekyl-1 proteolytisk klyvningsplats. Mol Cell Biochem 2021;476:1093-108.

[58] Palau V, Riera M, Duran X, Valdivielso JM, Betriu A, Fernandez E, et al. Cirkulerande ADAM är associerade med njur- och kardiovaskulära resultat hos patienter med kronisk njursjukdom. Nephrol Dial Transpl 2020;35:130–8.

[59] Hou L, Du Y, Zhao C, Wu Y. PAX2 kan inducera ADAM10-expression i renala tubulära epitelceller och bidra till epitel-till-mesenkymal övergång. Int Urol Nephrol 2018;50:1729–41.

[60] Li B, Zhu C, Dong L, Qin J, Xiang W, Davidson AJ, et al. ADAM10 medierar utveckling av ektopisk proximal tubuli och njurfibros genom Notch-signalering. J Pathol 2020;252:274–89. [61] Wang J, Nie W, Xie X, Bai M, Ma Y, Jin L, et al. MicroRNA-874-3p/ADAM (Disintegrin and Metalloprotease) 19 förmedlar makrofagaktivering och njurfibros efter akut njurskada. Hypertoni 2021;77:1613–26.

[62] Arcidiacono MV, Yang J, Fernandez E, Dusso A. Induktionen av C/EBPb bidrar till vitamin D-hämning av ADAM17-expression och bisköldkörtelhyperplasi vid njursjukdom. Nefrologi, dialys, transplantation: officiell publikation av European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2015; 30: 423-33.

[63] Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. Vitamin D-hämning av TACE och förebyggande av renal osteodystrofi och kardiovaskulär mortalitet. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121:193–8.

[64] Morange PE, Tregouet DA, Godefroy T, Saut N, Bickel C, Rupprecht HJ, et al. Polymorfismer av generna för tumörnekrosfaktor-alfa (TNF) och TNF-alfa-omvandlande enzym (TACE/ADAM17) om kardiovaskulär dödlighet: AtheroGene-studien. J Mol Med 2008;86:1153–61.

[65] Perna AF, Pizza A, Di Nunzio A, Bellantone R, Raffaelli M, Cicchella T, et al. ADAM17, en ny spelare i patogenesen av kroniska njursjukdomar-mineral- och benstörningar. J Ren Nutr 2017;27:453–7.

[66] Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Faga T, Michael A, Ielapi N, et al. Sambandet mellan matrismetalloproteinaser med kronisk njursjukdom och perifer kärlsjukdom: ett ljus i slutet av tunneln? Biomolekyler 2020:10.

[67] Andreucci M, Provenzano M, Faga T, Michael A, Patella G, Mastroroberto P, et al. Aortaaneurysm, kronisk njursjukdom och metalloproteinaser. Biomolekyler 2021:11.

[68] Lattenist L, Ochodnicky P, Ahdi M, Claessen N, Leemans JC, Satchell SC, et al. Uttryck och utsöndring av njurendotelprotein C-receptor under diabetisk nefropati. J Thromb Haemost 2016;14:1171–82.

[69] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Timmer A, Huitema S, Bulthuis M, Timens W, et al. ADAM19 uttryck i mänsklig nefrogenes och njursjukdom: associationer med klinisk och strukturell försämring. Kidney Int 2006;70:1269– 78.

[70] Lee ACH, Lam JKY, Shiu SWM, Wong Y, Betteridge DJ, Tan KCB. Serumnivån av lösliga receptorer för avancerade glykeringsslutprodukter är associerad med ett disintegrin och metalloproteinas 10 vid typ 1-diabetes. PLoS One 2015;10:e0137330.

[71] Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G, et al. Ökat urinangiotensinomvandlande enzym 2 och neprilysin hos patienter med typ 2-diabetes. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315 F263-F74.

[72] Palau V, Nugraha B, Benito D, Pascual J, Emmert MY, Hoerstrup SP, et al. Både specifik endotelial och proximal tubulär adam17 deletion skyddar mot diabetisk nefropati. Int J Mol Sci 2021:22.

[73] Chodavarapu H, Grobe N, Somineni HK, Salem ESB, Madhu M, Elased KM. Rosiglitazonbehandling av typ 2-diabetes db/db-möss dämpar utsöndringen av albumin i urin och angiotensinomvandlande enzym 2. PLoS One 2013;8:e62833.

[74] Somineni HK, Boivin GP, ​​Elased KM. Daglig träning skyddar mot albuminuri och angiotensinomvandlande enzym 2-avfall hos db/db diabetiska möss. J Endocrinol 2014;221:235–51.

[75] Liu S, Ye L, Tao J, Ge C, Huang L, Yu J. Totala flflavoner av Abelmoschus manihot förbättrar diabetisk nefropati genom att hämma iRhom2/TACE-signalvägaktiviteten hos råttor. Pharm Biol 2017;56.

[76] Fiorentino L, Cavalera M, Menini S, Marchetti V, Mavilio M, Fabrizi M, et al. Förlust av TIMP3 ligger bakom diabetisk nefropati via FoxO1/STAT1-samspel. EMBO Mol Med 2013;5:441–55.

[77] Casagrande V, Giuliani G, Menini S, Pugliese G, Federici M, Menghini R. Återställande av renala TIMP3-nivåer via genetik och farmakologisk metod förhindrar experimentell diabetisk nefropati. Clin Transl Med 2021;11:e305.

[78] Beck Gooz M, Maldonado EN, Dang Y, Amria MY, Higashiyama S, Abboud HE, et al. ADAM17 främjar spridningen av uppsamling av njurepitelceller genom ERK-aktivering och ökad glykolys vid polycystisk njursjukdom. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F551-F9.

[79] Xu JX, Lu TS, Li S, Wu Y, Ding L, Denker BM, et al. Polycystin-1 och Ga12 reglerar klyvningen av E-cadherin i njurepitelceller. Physiol Genomics 2015;47:24–32.

[80] Wang J, Li Z, Al-Lamki R, Wang J, Zuo N, Bradley JR, et al. Rollen av tumörnekrosfaktor - ett omvandlande enzym vid avstötning av njurtransplantat. Am J Nephrol 2010;32:362–8.

[81] Berthier CC, Lods N, Joosten SA, van Kooten C, Leppert D, Lindberg RLP, et al. Differentiell reglering av metzinciner vid experimentell kronisk avstötning av njurallotransplantat: potentiella markörer och nya terapeutiska mål. Kidney Int 2006;69:358–68.

[82] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van der Leij J, Huitema S, van den Berg A, et al. Uppreglering av ADAM19 vid kronisk allograftnefropati. Am J Transpl 2006;6:1673–81.

[83] Raeeszadeh-Sarmazdeh M, Do LD, Hritz BG. Metalloproteinaser och deras inhibitorer: potential för utveckling av nya läkemedel. Celler 2020;9.

[84] Hoettecke N, Ludwig A, Foro S, Schmidt B. Förbättrad syntes av ADAM10-hämmaren GI254023X. Neurodegener Dis 2010;7:232–8.

Be om mer: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501