Afrikanskt svinpestvirus (ASFV): Immunitet och vaccinutveckling

Afrikansk svinpestvirus (ASFV) är orsaken till den mycket smittsamma sjukdomen afrikansk svinpest (ASF), som kan leda till dödlighet på upp till 100 % hos grisar infekterade av virulenta stammar [1]. Den antika sylvatiska cykeln identifierades som källan till det första rapporterade fallet av ASF i Östafrika, vilket orsakade nästan 100 % dödlighet hos infekterade tamgrisar med akut hemorragisk feber, och infektioner rapporterades därefter i de flesta afrikanska länder [2]. Den mest betydande transkontinentala händelsen rapporterades i Georgien 2007, vilket resulterade i en ny överföringsepok efter efterföljande händelser i Ukraina (2012), Vitryssland (2013), Litauen (2014), Rumänien (2017) och Ungern (2018) [3] . Under 2018 rapporterades en ny epidemi i Folkrepubliken Kina, som snabbt tog över de flesta sydostasiatiska länder och Nordmakedonien; Thailand tillkännagav sina första fall av ASFV-infektion 2022 [4,5]. Trots sin låga zoonotiska potential och specifika värdområde har ASF haft en betydande socioekonomisk inverkan och hotat den globala grisköttsindustrin. Enligt World Organization for Animal Health rapporterades ASF-utbrott från januari 2020 till januari 2022 i 35 länder eller regioner runt om i världen, inklusive 4767 fall (1 043 334 förlorade djur) hos tamgrisar och 18 262 fall (29 970 förlorade djur) i vilda galtar [5].

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

ASFV är ett stort nukleocytoplasmatiskt dubbelsträngat DNA (dsDNA)-virus som tillhör släktet Asfivirus i familjen Asfarvirida. ASFV har ett linjärt DNA-genom på 170–190 kb, med mer än 150 öppna läsramar (ORFs); den specifika funktionen hos de flesta av proteinerna i den förblir dock oklart [6]. Även om ASFV har orsakat allvarliga skador på svinnäringen i ett sekel, finns det ännu inte något licensierat vaccin. Den kritiska faktorn som hindrar utvecklingen av effektiva och säkra ASF-vacciner är bristen på forskningsbevis angående ASFV-patogenes och en djup mekanistisk förståelse av medfödda immunundandragande ASFV-strategier. De senaste framstegen inom dessa medfödda immunundandragande ASFV-strategier har dock avslöjat betydande kunskap som kan spela en viktig roll i utvecklingen av ASFV-vacciner. Detta specialnummer syftar till att bidra till den aktuella kunskapen om de immunundandragningsmekanismer som används av ASFV för att orsaka en infektion och metoder för vaccinutveckling som sannolikt kommer att gynna värdarna vid efterföljande naturlig infektion.

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Ur ASFVs perspektiv är det viktigt att förhindra värdens medfödda immunsvar under det tidiga infektionsskedet. Eftersom cGAS–STING-signaleringskaskaden spelar en avgörande roll som en viktig cellulär signalväg som aktiverar typ I-interferoner (IFN) eller NF-KB-promotorer vid DNA-virusinfektion, kodar ASFV-genomet för flera proteiner som stör cGAS–STING-signalvägsmolekylerna [7]. Till exempel interagerar ASFV EP364R och C129R med 20 3 0 -cGAMP och utövar sin nukleasaktivitet för att klyva 2 0 3 0 -cGAMP, vilket nedreglerar efterföljande cGAS-initierad nedströmssignalering [7]. Dessutom inducerar ASFV MGF-505-7R uttrycket av ULK1 autofagi-relaterade proteiner för att bryta ned STING [8], och MGF505-11R interagerar direkt med STING och inducerar därigenom STING-nedbrytning genom proteasom, lysosom och autofagi mekanismer [9]. Ny forskning visar att den direkta interaktionen av ASFV D117L (p17) med STING interfererar med STING och TBK1, IKK interaktioner [10]. ASFV DP96R riktar sig mot TBK1 och IκB kinas beta (IKK ) för att negativt reglera IFN-I uttryck och induktionen av NF-KB signalering [11], medan ASFV MGF-505-7R interagerar med IRF7 och TBK1, försämrar IRF7 av autofagin , cystein- och proteasomvägar och TBK1 genom proteasomvägen [12]. ASFV I215L rekryterar RNF138 för att hämma K63--relaterad TBK1-ubiquitination, vilket hämmar IFN-I-produktion [13]. ASFV MGF360-11L interagerar med TBK1 och IRF7, nedbryter TBK1 och IRF7 genom cystein-, ubiquitin-proteasom- och autofagivägarna [14], medan ASFV M1249L undertrycker fosforyleringen av TBK1 och interagerar som följd av IRF3-nedbrytning, genom den lysosomala vägen [15]. Ovan nämns några av de välkarakteriserade immunsuppressiva generna som kodas i ASFV-genomet. Forskare har framgångsrikt definierat verkningsmekanismerna för många immunsuppressiva gener, och det finns många fler att avslöja. Därför är dessa gener potentiella målkandidater för utveckling av levande försvagade vacciner.

cistanche fördelar-stärker immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Som redan nämnts har den komplexa naturen hos ASFV-genomet och viruspartiklarna varit huvudfaktorn som har försenat utvecklingen av ASFV-vaccin; Därför saknas lovande vaccinkandidater, trots den intensiva forskningen om olika vaccinmetoder (Figur 1). Inaktiverade preparat av ASF-viruset (ASFV) "Armenia08" med adjuvans med antingen Polyge eller Emulsigen-D kunde inte erbjuda skydd mot ASFV [16]. Eftersom grisar som först infekterades med mindre virulenta stammar visade sig vara skyddade mot det relevanta virulenta viruset [17], finns det en möjlighet att levande försvagade vacciner kan bli det mest lovande vaccinutvecklingsalternativet inom en kort tidsram. Levande försvagade vacciner har utvecklats genom att ta bort en enda gen eller flera gener från ASFV-genomet. Skydd med LAV (levande försvagade vacciner) korrelerar dock direkt med replikationsnivån och det uttryckta immunogena gennumret. Därför kan LAV, med enkel gen deletion, ge bättre skydd på grund av optimal replikation och närvaron av immunogena gener. ASFV-G-∆I177L kan skydda grisar mot det virulenta ASFV-isolatet som för närvarande cirkulerar i Vietnam, med liknande effekt som den som rapporterats mot Georgia-stammen [18]. Försvagade stammar kan orsaka kroniska ASF-infektioner hos vaccinerade grisar, på grund av förekomsten av kvarvarande virulens och möjligheten att återgå till virulens. Därför måste omfattande experimentella bevis erhållas innan fältanvändning. ASFV-G-∆I177L förblir genetiskt stabil och fenotypiskt försvagad under en studie med fem passagers återgång till virulens hos tamsvin; virusöverföring och utsöndring har dessutom hjälpt till att verifiera ASFV-G-∆I177L som ett säkert levande försvagat vaccin [19]. Vaccinationsexperiment med ASFV-∆L7L-L11L-försvagade stammar gav 100 % skydd mot homolog utmaning. Dessutom visar nya bevis att en LAV som utvecklats genom att ta bort EP402R (CD2v) och A238L gener från Arm/07/CBM/c2 genotyp II-stammen i COS-1-celler kunde ge 100 % skydd mot den virulenta koreanska Paju-genotypen II-stam [20]. Ändå behövs fler säkerhets- och korsskyddande förmågastester för kommersiell vaccinproduktion av LAV eftersom ASFV består av duplikationer, mutationer eller deletioner av vissa sekvenser i genomet av olika genotyper, vilket kan leda till förändringar i virulens [21].

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Eftersom det är nödvändigt att upptäcka möjliga skyddande antigener har utvecklingen av subenhetsvacciner släpat efter utvecklingen av levande försvagade vacciner. Subenhetsvacciner erbjuder säkerhetsfördelar jämfört med försvagade vacciner; dock kan majoriteten av ASFV-skyddsantigener som används i de för närvarande tillgängliga subenhetsvaccinerna inte ge fullt skydd [22]. Genom att använda det virulenta portugisiska ASFV-isolatet OUR/T88/ har tidigare undersökningar visat att CD8+ T-celler spelar en avgörande roll i skyddet [23]. Som alternativa ASF-vaccinplattformar har DNA-vacciner och vektorvaccinationer båda undersökts i tidigare studier. Teoretiskt kan antigenerna produceras intracellulärt och via MHC I, vilket är avgörande för CD8+ T-cellsaktivering, vilket gör DNA-vacciner och vektorer mer immunogena [24,25]. Varken DNA-vacciner, vektorvacciner eller prime-boost-immuniseringsstrategier kan ge fullständigt skydd. I vissa undersökningar har de rekombinanta proteinerna av p30/CP204L, p54/E183L och CD2v/EP402R visat sig ge partiellt skydd [26]. Specifika antigena epitoper kan bestämmas genom mjukvaruanalys och validering i kombination med relevanta experiment för att vägleda antigenval i ASF-vaccinutveckling. Flera forskarlag har nyligen genomfört storskalig screening av subenhetsvacciner för att upptäcka skyddande antigener och identifiera grupper av antigener som effektivt kan blockera virusreplikation hos grisar [27].

Figur 1. Trender i framsteg inom vacciner mot ASFV. Rekombinanta virala vektorvacciner, subenhetsvacciner, helinaktiverade ASF-virusvacciner, gendeleterade försvagade vacciner, vacciner försvagade genom cellpassage, naturligt försvagade vacciner och DNA- eller RNA-vacciner.

För att utveckla lovande levande försvagade vaccinkandidater i kommersiell skala måste borttagna gener noggrant finjusteras för att uppnå optimal säkerhet och effekt. Därför måste gener med immunkorrelationer, förutom skyddande egenskaper, identifieras. Dessutom är det nödvändigt att identifiera gener som kodar för immunogena proteiner som kan ändras eller raderas för att skapa mål som kan skilja mellan diagnosen av infekterade djur och vaccinerade djur (DIVA). Ytterligare forskning behövs för att identifiera nyckelantigener som är involverade i induktionen av skyddande celler och antikroppssvar för att utveckla subenhetsvacciner. Detta kommer att bidra till att förbättra styrkan hos vaccinerna och identifiera genetiska format som kan användas för att utveckla ett kommersiellt vaccin mot ASFV [22]. Sammanfattningsvis presenterar detta specialnummer en aktuell ögonblicksbild av tillståndet för utveckling av ASFV-vaccin och mekanismer för att undvika immunförsvar som används av ASFV, vilket kommer att bidra till att producera ett lovande, effektivt och säkert vaccin. Även om utvecklingen av ASFV-vaccin har visat sig vara svår finns det mycket att hoppas på, med en rad lovande tekniska plattformar som för närvarande tillämpas för att lösa denna utmaning och flera kandidater som redan är under detaljerad utredning, vilket kan tyda på att produktionen snart kan vara uppnås på kommersiell nivå.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Referenser

1. Muangkram, Y.; Sukmak, M.; Wajjwalku, W. Fylogeografisk analys av afrikansk svinpestvirus baserat på p72-gensekvensen. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4566–4574. [CrossRef]

2. Plowright, W.; Parker, J.; Peirce, MA Afrikansk svinpestvirus i fästingar (Ornithodoros mou bata, Murray) som samlats in från djurhålor i Tanzania. Naturen 1969, 221, 1071–1073. [CrossRef] [PubMed]

3. Zhao, D.; Liu, R.; Zhang, X.; Li, F.; Wang, J.; Zhang, J.; Liu, X.; Wang, L.; Zhang, J.; Wu, X.; et al. Replikation och virulens hos grisar av det första afrikanska svinpestviruset som isolerats i Kina. Emerg. Mikrober infekterar. 2019, 8, 438–447. [CrossRef] [PubMed]

4. Sun, E.; Huang, L.; Zhang, X.; Zhang, J.; Shen, D.; Zhang, Z.; Wang, Z.; Huo, H.; Wang, W.; Huangfu, H.; et al. Genotyp I Afrikanska svinpestvirus uppstod hos tamgrisar i Kina och orsakade kronisk infektion. Emerg. Mikrober infekterar. 2021, 10, 2183–2193. [CrossRef] [PubMed]

5. Wang, Z.; Ai, Q.; Huang, S.; Ou, Y.; Gao, Y.; Tong, T.; Fan, H. Immune Escape Mechanism and Vaccine Research Progress of African Swine Fever Virus. Vacciner 2022, 10, 344. [CrossRef]

6. Cackett, G.; Sykora, M.; Werner, F. Transkriptom syn på en mördare: afrikansk svinpestvirus. Biochem. Soc. Trans. 2020, 48, 1569–1581. [CrossRef]

7. Dodantenna, N.; Ranathunga, L.; Chathuranga, WAG; Weerawardhana, A.; Cha, JW; Subasinghe, A.; Gamage, N.; Haluwana, DK; Kim, Y.; Jheong, W.; et al. Afrikansk svinpestvirus EP364R och C129R mål cyklisk GMP-AMP för att hämma cGAS-STING-signalvägen. J. Virol. 2022, 96, e0102222. [CrossRef]

8. Li, D.; Yang, W.; Li, L.; Li, P.; Ma, Z.; Zhang, J.; Qi, X; Ren, J.; Ru, Y.; Niu, Q.; et al. African Swine Fever Virus MGF-505-7R Reglerar negativt cGAS-STING-medierad signalväg. J. Immunol. 2021, 206, 1844–1857. [CrossRef]

9. Yang, K.; Huang, Q.; Wang, R.; Zeng, Y.; Cheng, M.; Xue, Y.; Shi, C.; Ja, L.; Yang, W.; Jiang, Y.; et al. Afrikansk svinpestvirus MGF505-11R hämmar interferonproduktion av typ I genom att negativt reglera den cGAS-STING-medierade signalvägen. Veterinär. Microbiol. 2021, 263, 109265. [CrossRef]

10. Zheng, W.; Xia, N.; Zhang, J.; Cao, Q.; Jiang, S.; Luo, J.; Wang, H.; Chen, N.; Zhang, Q.; Meurens, F.; et al. Afrikansk svinpest-virus strukturprotein p17 hämmar cGAS-STING-signalvägen genom interaktion med STING. Främre. Immunol. 2022, 13, 941579. [CrossRef]

11. Wang, X.; Wu, J.; Wu, Y.; Chen, H.; Zhang, S.; Li, J.; Xin, T.; Jia, H.; Hou, S.; Jiang, Y.; et al. Hämning av cGAS-STING-TBK1-signalvägen av DP96R från ASFV Kina 2018/1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 506, 437–443. [CrossRef] [PubMed]

12. Yang, K.; Xue, Y.; Niu, T.; Li, X; Cheng, M.; Bao, M.; Zou, B.; Shi, C.; Wang, J.; Yang, W.; et al. Afrikansk svinpestvirus MGF505-7R-protein interagerade med IRF7 och TBK1 för att hämma typ I-interferonproduktion. Virus Res. 2022, 322, 198931. [CrossRef] [PubMed]

13. Huang, L.; Xu, W.; Liu, H.; Xue, M.; Liu, X.; Zhang, K.; Hu, L.; Li, J.; Liu, X.; Xiang, Z.; et al. Korrigering: Afrikansk svinpestvirus pI215L reglerar negativt cGAS-STING-signalvägen genom rekrytering av RNF138 för att hämma K63-länkad ubiquitinering av TBK1. J. Immunol. 2022, 208, 1510–1511. [CrossRef]

14. Yang, K.; Xue, Y.; Niu, H.; Shi, C.; Cheng, M.; Wang, J.; Zou, B.; Wang, J.; Niu, T.; Bao, M.; et al. Afrikansk svinpestvirus MGF360-11L reglerar negativt cGAS-STING-medierad hämning av typ I-interferonproduktion. Veterinär. Res. 2022, 53, 7. [CrossRef]

15. Cui, S.; Wang, Y.; Gao, X.; Xin, T.; Wang, X.; Yu, H.; Chen, S.; Jiang, Y.; Chen, Q.; Jiang, F.; et al. Afrikansk svinpestvirus M1249L-protein motverkar interferonproduktion av typ I genom att undertrycka fosforylering av TBK1 och nedbryta IRF3. Virus Res. 2022, 319, 198872. [CrossRef] [PubMed]

16. Blome, S.; Gabriel, C.; Beer, M. Moderna adjuvans förbättrar inte effektiviteten av ett inaktiverat afrikanskt svinpestvirusvaccinpreparat. Vaccin 2014, 32, 3879–3882. [CrossRef]

17. Detray, DE Persistens av viremi och immunitet i afrikansk svinpest. Am. J. Vet. Res. 1957, 18, 811–816.

18. Tran, XH; Le, TTP; Nguyen, QH; Gör, TT; Nguyen, VD; Gay, CG; Borca, MV; Gladue, DP vaccinkandidat för afrikansk svinpestvirus ASFV-G-∆I177L skyddar effektivt europeiska och inhemska grisraser mot cirkulerande vietnamesiska fältstammar. Transbound. Emerg. Dis. 2022, 69, e497–e504. [CrossRef]

19. Tran, XH; Phuong, LTT; Huy, NQ; Thuy, DT; Nguyen, VD; Quang, PH; Ngôn, QV; Rai, A.; Gay, CG; Gladue, DP; et al. Utvärdering av säkerhetsprofilen för ASFV-vaccinkandidaten ASFV-G-∆I177L. Virus 2022, 14, 896. [CrossRef]

20. Pérez-Núñez, D.; Sunwoo, SY; García-Belmonte, R.; Kim, C.; Vigara-Astillero, G.; Riera, E.; Kim, D.-M.; Jeong, J.; Tark, D.; Ko, Y.-S.; et al. Rekombinant afrikansk svinpest Virus Arm/07/CBM/c2 Saknar CD2v och A238L är försvagad och skyddar grisar mot virulent koreansk Paju-stam. Vaccines 2022, 10, 1992. [CrossRef]

21. Bao, J.; Wang, Q.; Lin, P.; Liu, C.; Li, L.; Wu, X.; Chi, T.; Xu, T.; Ge, S.; Liu, Y.; et al. Genomjämförelse av afrikansk svinpestvirus Kina/2018/AnhuiXCGQ-stam och relaterade europeiska p72 genotyp II-stammar. Transbound. Emerg. Sjukdomar. 2019, 66, 1167–1176. [CrossRef] [PubMed]

22. Dixon, LK; Stahl, K.; Jori, F.; Vial, L.; Pfeiffer, DU Epidemiologi och kontroll av afrikansk svinpest. Annu. Rev. Anim. Biosci. 2020, 8, 221–246. [CrossRef]

23. Oura, CAL; Denyer, MS; Takamatsu, H.; Parkhouse, RME In vivo, utarmning av CD8+ T-lymfocyter upphäver den skyddande immuniteten mot afrikansk svinpestvirus. J. Gen. Virol. 2005, 86, 2445–2450. [CrossRef] [PubMed]

24. Lopera-Madrid, J.; Osorio, JE; Hallå.; Xiang, Z.; Adams, LG; Laughlin, RC; Mwangi, W.; Subramanya, S.; Neilan, J.; Broms, D.; et al. Säkerhet och immunogenicitet hos däggdjurscellhärledda och modifierade Vaccinia Ankara-vektorerade afrikanska svinpestsubenhetsantigener hos svin. Veterinär. Immunol. Immunopatol. 2017, 185, 20–33. [CrossRef]

25. Sunwoo, SY; Pérez-Núñez, D.; Morozov, I.; Sánchez, EG; Gaudreault, NN; Trujillo, JD; Mur, L.; Nogal, M.; Madden, D.; Urbaniak, K.; et al. DNA-proteinvaccinationsstrategi skyddar inte från utmaning med afrikansk svinpestvirus Armenia 2007 stam. Vacciner 2019, 7, 12. [CrossRef] [PubMed]

26. Arias, M.; de la Torre, A.; Dixon, L.; Gallardo, C.; Jori, F.; Laddomada, A.; Martins, C.; Parkhouse, RM; Revilla, Y.; Rodriguez, FAJ; et al. Tillvägagångssätt och perspektiv för utveckling av vaccin mot afrikansk svinpestvirus. Vacciner 2017, 5, 35. [CrossRef]

27. Cadenas-Fernández, E.; Sánchez-Vizcaíno, JM; Kosowska, A.; Rivera, B.; Mayoral-Alegre, F.; Rodríguez-Bertos, A.; Yao, J.; Bray, J.; Lokhandwala, S.; Mwangi, W.; et al. Adenovirus-vektorad afrikansk svinpestvirusantigener Cocktail är inte skyddande mot virulent Arm07-isolat hos eurasiska vildsvin. Patogener 2020, 9, 171. [CrossRef]