AKI Clinical Research Framsteg 2022

akut njurskada mikromiljö intercellulär

"Interaktiv" kommunikation

Akut njurskada (AKI) är en allvarlig sjukdom med hög sjuklighet och dödlighet. Efter AKI åtföljs det av infiltration av olika immun- och inflammatoriska celler, och celltyperna, cytokinerna och vävnadsstrukturen i njurvävnaden genomgår stora förändringar. En komplex mikromiljö har etablerats och den molekylära mekanismen för informationskommunikation mellan dem har inte klarlagts helt. Att utforska och förstå interaktionen och kommunikationen mellan celler är av stor betydelse för patogenesen av AKI.

Klicka till hälsofördelarna med cistanche för AKI

Den främsta orsaken till AKI hos kritiskt sjuka patienter är sepsis. Privratsky och andra forskare fann att knockouten av F4/80hi-makrofager i njurarna hos transgena möss signifikant förvärrade septisk AKI. 6) för att minska det inflammatoriska svaret och vävnadsskada i njurvävnad. Resultaten tyder på att inriktning på immunregleringsaxeln för makrofag-endotelceller kan ge nya idéer för behandling av septisk AKI1.

Semaphorin 3C (Sema3C) är ett 85 kDa glykoprotein som tillhör signalproteinsuperfamiljen och som ursprungligen troddes vara involverat i axonala signalvägar. Signalproteiner är i allmänhet övervägande membranbundna, men klass III-signalproteinet Sema3C existerar som en löslig molekyl. Tidigare studier har funnit att Sema3C kontrollerar bildandet av nya och onormala kärl.

Sema3C verkar genom ett receptorkomplex, vars receptorer inkluderar de ligandbindande subenheterna neuron 1 (NRP1) och neuron 2 (NRP2). Cai et al. använde två modeller för akuta njurskador - ischemi-reperfusion (IR) och folsyra nefrotoxicitet (FA) AKI-modeller och konstruerade SEMA3C knockout-möss för att utforska effekten av Sema3C på AKI.

Studier har funnit att Sema3C uttrycks i tidiga embryonala njurar och inte längre uttrycks i vuxen ålder, men dess uttryck är onormalt förhöjt i IR-AKI och FA-AKI-modeller, och dess huvudsakliga uttrycksställe är i de kortikala njurtubulierna, men dess receptorer. NRP1 och NRP2 uttrycks i renal vaskulatur, vilket tyder på att Sema3C som utsöndras av skadade tubuli kan verka på den renala vaskulaturen på ett parakrint sätt.

Uttrycket av Sema3C i blod och urin hos möss ökade efter AKI. Knockout av SEMA3C-genen kan avsevärt lindra AKI-vävnadsskada, förbättra njurfunktionen och lindra apoptos, neutrofilinfiltration, makrofagaggregation, kapillärläckage, interstitiellt ödem och mikrovaskulär trafikstockning.

Denna studie fokuserar på den föreslagna förändringen av vaskulär permeabilitet som en viktig patogenes av AKI. Denna studie avslöjar en ny skadlig tubulär-vaskulär interaktion, vilket ökar vår förståelse för patogenesen av AKI2.

Efter akut njurskada (AKI) kan tubulära celler stimulera fibroblaster på ett parakrint sätt, vilket leder till interstitiell fibros, men den molekylära grunden för parakrina faktorer och deras reglering i denna miljö är fortfarande oklar.

I en musmodell av ischemisk AKI aktiveras autofagi ständigt i njurtubulära celler. Livingston et al. konstruerade en musmodell av renal tubulär autofagibrist - tubulärspecifika Atg7 knockout (iRT-atg7-KO) möss, och defekten av renal tubulär autofagi i iRT-atg7-KO möss hämmade signifikant njurreparation efter ischemi Interstitiell fibros i processen.

Studier har visat att i mikromiljön av AKI, inducerar njurtubulära celler parakrin fibroblasttillväxtfaktor 2 (FGF2) signifikanta fibrotiska förändringar i fibroblaster, och autofagidefekten hos njurtubulära celler hämmar signifikant produktionen av FGF2. Ovanstående resultat tyder på att FGF2, en autofagiberoende cytokin som produceras av njurtubuli, främjar njurinterstitiell fibros genom en parakrin effekt på fibroblaster.

AKI och immuninflammation

Med utvecklingen av encellssekvenseringsteknologi kan forskare använda specifika algoritmer för att simulera biologiska aktiviteter som kemotaxi, rekrytering och fenotypisk transformation av monocyter och makrofager in vivo. Yao et al. identifierade en mononukleärt härledd infiltrerande makrofagsubtyp - S100a8/a9hiLy6Chi - genom encellssekvenseringstekniker i olika vävnader och organ, som rekryterades till skadad njurvävnad som en tidig mobiliserad cellkemoattraktant, initierade och kaskaderade det njurinflammatoriska svaret.

Samtidigt observerade forskarna också infiltrationen av S100a8/a9 plus makrofager i kliniska njurbiopsiprover, och graden av infiltration var relaterad till graden av njurvävnadsskada. Inriktning på S100a8/a9 minskar avsevärt makrofaginfiltrationen och förbättrar njurfunktionen och njurskada1.

Dipeptidas 1 (DPEP1), som ett glykosyleringsmodifierat enzym, uttrycks starkt på borstgränsen av proximala tubuli-epitelceller och kapillärer per rör, och dess viktiga funktion är att hydrolysera dipeptider. granulocytadhesionsreceptor. Vid akut njurskada reducerades den kemotaktiska rekryteringen av neutrofiler och monocyt-makrofager i njurarna hos DPEP1-knockoutmöss signifikant, och njurskadan förbättrades; blockering av denna väg med DPEP1-hämmare kan hämma vidhäftningen, rekrytering och dämpning av njurskada förväntas bli ett nytt mål för behandling av akut njurskada2.

Ovanstående två studier publicerades i tidskriften Science Advances i år. Forskarna fokuserade på att klargöra mekanismen för akut njurskada ur perspektivet av immuninflammatorisk cellkemotaxi och rekrytering.

Pan et al. fann att inflammationsupplösande makrofager kännetecknas av högt uttryck av cyklooxygenas-2 (COX-2). Efter akut njurskada uttrycker makrofager selektivt i hög grad COX-2, och att slå ut COX-2-genen i myeloidceller kan kontinuerligt aktivera proinflammatoriska makrofager, hämma vävnadsreparation och förvärra njurfibros; Cellulärt prostaglandin E2 (PGE2) eller E-typ prostaglandinreceptor 4 (EP4) kan reproducera den ovannämnda njurskadefenotypen hos knockoutmöss; ytterligare studier av in vitro-cellexperimentresultat visar att PGE2--medierad EP4-aktivering inducerar makrofagtranskriptionsfaktorn MafB-uttryck, uppreglering av antiinflammatoriska gener samtidigt som undertryckande av pro-inflammatoriska gener.

Slutligen kan författaren genom agonisten av EP4 (ONO-4819) minska njurinflammation och fibros. Därför upptäckte teamet en ny mekanism genom vilken icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel kan inducera akut njurskada genom att hämma cyklooxygenas och reglera fenotypen av makrofager3.

En annan medlem av prostaglandinreceptorfamiljen, EP3, spelar motsatt roll i myeloidceller. Leng et al. fann att EP3-aktivering i myeloidceller kan förstärka den nekroinflammatoriska kaskaden och förvärra njurskada. Målinriktad hämning av EP3 av små molekyler kan avsevärt minska det inflammatoriska svaret och akut njurskada. Ovanstående två studier publicerades i tidskriften Kidney International i år, vilket indikerar att prostaglandiner reglerar polariseringstillståndet hos makrofager genom olika EP-receptorsubtyper på myeloidceller, och spelar en viktig roll i processen med akut njurskada och fibros; mål Till motsvarande signalväg kan uppnå syftet att behandla akut njurskada och njurfibros4.

Rollen av celldödsvägar såsom nekroptos och pyroptos i immuna inflammatoriska celler är oklar. Receptorinteragerande proteinkinas 3 (RIPK3), som en nyckelregulatorisk molekyl för programmerad nekros, har ännu inte klarlagts för sin roll i immunceller och inflammation.

Genom två modeller av njurinflammation - folsyra-inducerad akut njurskada (FA-AKI) och TWEAK-inducerad njurinflammation, fann forskarna att det tidiga njurinflammatoriska svaret krävde deltagande av benmärgshärledda immunceller RIPK3 och RIPK3 knockout möss visade njurimmuninflammation försvagad. Ytterligare studier har visat att: RIPK3 främjar frisättningen av inflammatoriska cytokiner såsom IL-6 genom NF-kB för att mediera njurimmuninflammation, och denna process är inte beroende av njurtubulär celldöd. Specifik inriktning av myeloid-härledd RIPK3 undertrycker njurinflammation utan möjliga biverkningar av inriktning på systemisk RIPK35.

En annan studie visade att pyroptos av makrofager kan minska inflammation, främja vävnadsreparation och förbättra fibros efter akut njurskada. AIM2 är en dubbelsträngad DNA (dsDNA) "sensor" och en nyckelmolekyl för att reglera pyroptos. I rabdomyolysinducerad AKI (RIAKI), hämmar AIM2-gendeletion klyvningen av nedströms pyroptosnyckelproteinet GSDMD, blockerar makrofagpyroptos och rekryterar sedan ett stort antal CXCR3 plus CD206 plus subtyp makrofager och intensifierar det inflammatoriska svaret, fördröjer njurvävnadsreparationen. .

Ytterligare studier fann att efter raderingen av AIM2 blockerades makrofagpyroptosvägen, och istället aktiverade STING-TBK1-IRF3/NF-KB-signalering, vilket ledde till det förvärrade njurinflammatoriska svaret. Ovanstående två forskningsresultat publicerades i årets JASN respektive celldöds- och differentieringstidskrifter, och klargjorde rollen och molekylära mekanismen för olika dödsvägar i immuna inflammatoriska celler, och ger en grund för att kliniskt rikta in immuncelldödsvägar vid behandling av akuta njurskada och förbättrad prognos ger en motivering6.

för mer information:Ali.ma@wecistanche.com