Albuminuri som en riskfaktor för lindrig kognitiv funktionsnedsättning och demens – vad är bevisen?

ABSTRAKT

Njurdysfunktion kan djupt påverka många organsystem, och nya bevis tyder på en potentiell roll för ökad albuminuri i utvecklingen av mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) eller demens. Epidemiologiska studier utförda i olika populationer har visat att närvaron av ökad albuminuri är associerad med en högre relativ risk för MCI eller demens både i tvärsnittsanalyser och i studier med långtidsuppföljning. De underliggande patofysiologiska mekanismerna för albuminuris effekt är ännu otillräckligt studerade, med flera viktiga kunskapsluckor fortfarande närvarande i ett komplext samband med andra MCI och demensriskfaktorer. Både njuren och hjärnan har mikrovaskulära likheter som gör dem känsliga för endoteldysfunktion som involverar olika mekanismer, inklusive oxidativ stress och inflammation. Det exakta substratet för MCI och demens är fortfarande under utredning, men tillgängliga experimentella data indikerar att förhöjd albuminuri och låg glomerulär filtrationshastighet är associerade med signifikant neuroanatomisk nedgång i hippocampus funktion och grå substansvolym. Således kan albuminuri vara avgörande för utvecklingen av kognitiv funktionsnedsättning och dess utveckling till demens. I den här recensionen sammanfattar vi tillgängliga bevis om albuminuris koppling till MCI och demens, pekar på befintliga luckor i vår kunskap och föreslår åtgärder för att övervinna dem. Den stora frågan om huruvida interventioner som riktar in sig på ökad albuminuri skulle kunna förhindra kognitiv försämring förblir obesvarad. Våra rekommendationer för framtida forskning syftar till att hjälpa till att planera kliniska prövningar och att lösa den komplexa gåtan som beskrivs i denna recension, med det slutliga målet att förbättra livet för patienter med kronisk njursjukdom.

Nyckelord: albuminuri, kronisk njursjukdom, demens, glomerulär filtrationshastighet, mild kognitiv funktionsnedsättning.

Klicka för att Cistanche tubulosa Tabletter för njursjukdom

INTRODUKTION

Njurdysfunktion kan ha en djupgående effekt på många organsystem, och kronisk njursjukdom (CKD) anses vara en viktig riskfaktor för inte bara bredare kardiovaskulära sjukdomar [1], utan även havandeskapsförgiftning, för tidig förlossning och låg födelsevikt. 2]. Nyligen har bevis dykt upp för ett samband mellan CKD och mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) eller demens, och denna översikt syftar till att sammanfatta olika aspekter av detta fortfarande dåligt förstådda samband. Omfattningen av problemet är stort, med nästan 700 miljoner människor världen över drabbade av CKD [3] och nästan 51 miljoner med Alzheimers sjukdom eller andra demenssjukdomar [4]. Belastningen av både CKD, MCI och/eller demens ökar med åldern, men förutom en åldrande befolkning finns det ytterligare faktorer som driver båda tillstånden och leder till en ökning av deras åldersstandardiserade prevalens (vilket står för både befolkningstillväxt och åldrande) under de senaste 30 åren: CKD och demens har visat en ökning med 9,4 procent respektive 5,7 procent, medan hjärt-kärlsjukdomar, cancer och kroniska luftvägssjukdomar minskat med 4,4 procent, 6,6 procent respektive 16,9 procent [4] .

Intresset för att studera samspelet mellan CKD och MCI eller demens har bestämts av dess potential för praktisk tillämpning, där huvudfrågan är om behandlingen av CKD kan förebygga MCI och demens. Tyvärr är svaret än så länge okänt, och mer forskning och kliniska studier kommer att behövas för att lösa det. Tidigare studier har föreslagit att albuminuri är relaterat till MCI och demens, och i den här översikten sammanfattar vi tillgängliga bevis, påpekar befintliga luckor i vår kunskap och ger några förslag på vad som kan göras för att fylla dem.

SAMMANSÄTTNING AV ÖKAD ALBUMINURI MED MCI OCH DEMENS

De första publicerade kliniska studierna som visade ett samband mellan albuminuri och demens begränsades främst till äldre populationer [5–9]. I en tidig undersökning hos äldre vuxna från Cardiovascular Health Cognition Study (n ¼ 2316), Barzilay et al. fann ett tvärsnittssamband mellan ökande albuminuri och demens. Detta samband förblev signifikant efter justering för faktorer associerade med demens, såsom högt blodtryck, diabetes och utbredd hjärt-kärlsjukdom. Författarna föreslog att sambandet mellan albuminuri och demens delvis kan förklaras av de många anatomiska mikrovaskulära likheterna som finns i hjärnan hos personer med demens och njurarna hos patienter med albuminuri [6]. Studien förebyggande av njur- och vaskulära slutstadiets sjukdomar som utfördes i en allmän population (n ¼ 4095) fann att förhöjd albuminuri, men inte uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR), var associerad med sämre kognitiv funktion. Denna association fanns dock bara i den yngre kohorten (lägre tertil av ålder: 42 6 4 år).

Furthermore, younger subjects with an increase in albuminuria during the 6 years before cognitive function testing performed significantly worse on testing than those with stable albuminuria. The authors suggested that the stronger association of albuminuria with cognitive function in younger versus older participants is plausible because at a young age the prevalence of interacting comorbid conditions that might confound this association is low [7]. Similarly, a high urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) was significantly associated with the presence of imaging markers of cerebral small vessel disease in middle-aged and elderly participants of the general population-based Rotterdam Study [10], and with an increase of the white matter hyperintensities (reflecting deteriorating cerebral white matter due to myelin breakdown) volume to the intracranial volume ratio in the Hisayama Study [11]. More recently, this association has been confirmed in the population-based AGES– Reykjavik Study (mean age 75 years), showing that participants with incident albuminuria (UACR >30 mg/g) hade 21 procent mer vit substans hyperintensitetsvolymprogression jämfört med deltagare utan incident albuminuri [12]. Nyligen genomförda studier, inklusive en prospektiv studie av aterosklerosrisk i gemenskaper (ARIC) [13], Hisayama-studien [14] och andra, fann också att ökad albuminuri konsekvent är associerad med förekomsten av demens.

Hos diabetespatienter har albuminuri kopplats till accelererad kognitiv försämring. Den mikrovaskulära hjärnsjukdomen visar sig som nedsatt vasoreaktivitet, hypoperfusion och minskad metabolism, vilket kan leda till hypoxi och förlust av hjärnvävnad. Hos medelålders vuxna med diabetes och bevarad baslinje eGFR (90 ml/min/1,73 m2) var kognitiv funktion bedömd med Digit Symbol Substitution Test sämre hos deltagare med ihållande och progressiv albuminuri jämfört med deltagare utan albuminuri. Dessutom var eGFR-minskningen större hos de med ihållande albuminuri jämfört med de med ökande albuminuri, vilket tyder på en doseffekt. Dessa fynd var oberoende av både baseline eGFR och eGFR minskning [15]. Mehta et al. använd 3D-magnetisering förberedde snabb insamling med gradienteko magnetisk resonanstomografi (MRI) vid 3T för att utvärdera effekten av subkliniska nivåer av albuminuri på den grå substansen (GM) vid typ 2-diabetes mellitus (DM). Dessa författare fann ett samband mellan UACR- och GM-volymförändringar hos typ 2 DM-subjekt jämfört med åldersmatchade kontroller. Notera att även subkliniska nivåer av UACR 5 mg/g var associerade med en tidig nedgång i hjärnans hälsa. Denna studie fann också att lesionerna på GM-nivå börjar tidigt när UACR är inom accepterade normala gränser, men det finns ett kontinuum [16].

Däremot, i Memory in Diabetes-substudien av Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-studien av medelålders och äldre vuxna med typ 2 DM, var albuminuri vid baslinjen och dess ihållande under uppföljningen inte oberoende associerade med en ökning av onormala vit substans hyperintensitetsvolym när analyser justerades för systoliskt blodtryck (SBP) [17]. Nedgången i kognitiv funktion i samband med albuminuri verkade förmedlas av andra riskfaktorer såsom förhöjt SBP, högre ålder, oxidativ stress, fetma och ökad artärstelhet. Senare studier av Freedman et al. visade att hos afroamerikaner var typ 2 DM, lätt förhöjd UACR och något minskad eGFR associerade med sämre mental bearbetningshastighet och arbetsminne [18].

Dessa resultat identifierade en undergrupp av afroamerikaner med typ 2 DM med högre risk för att utveckla nedsatt kognitiv funktion och föreslog möjliga behandlingsvägar för att minska bördan av kognitiv funktionsnedsättning-relaterad funktionsnedsättning. Hos patienter med tidig diabetes från studien Glycemia Reduction Approaches in Diabetes (n ¼ 4998), deltagare med albuminuri eller eGFR<60 ml/="" min/1.73="" m2="" had="" significantly="" lower="" test="" scores="" for="" information="" processing="" speed="" and="" perception,="" executive="" function,="" and="" ability="" to="" categorize="" information,="" and="" for="" verbal="" learning="" and="" memory="" compared="" with="" participants="" without="" renal="" disease.="" these="" findings="" remained="" statistically="" significant="" after="" adjustment="" for="" hypertension,="" dyslipidemia,="" and="" waist="" circumference="" [19].="" the="" association="" between="" microalbuminuria="" and="" cognitive="" function="" has="" also="" been="" investigated="" in="" patients="" with="" human="" immunodeficiency="" virus="">

Patienter med HIV utan svår DM och/eller högt blodtryck, hepatit C-virusinfektion, tidigare eller pågående neurologiska sjukdomar (särskilt förvärvat immunbristsyndrom som definierar neurologiska händelser) och/eller alkohol- eller narkotikaberoende valdes ut för studien. Efter justering för faktorer associerade med HIV-associerade neurokognitiva störningar och/eller mikroalbuminuri (dvs ålder, utbildningsnivå, högt blodtryck och CD4þ T-cellsnadir), hade patienter med tidigare mikroalbuminuri en sämre kognitiv prestation för hastighetsdomänen för informationsbehandling. HIV-patienter som behandlats med en kombination av antiretroviral terapi och en historia av mikroalbuminuri hade en sämre kognitiv prestation i informationsbehandlingshastighetsdomänen, möjligen på grund av förekomsten av cerebral småkärlsjukdom [20].

Of particular interest is the analysis of cognitive function in the nephrotic syndrome (NS) characterized by heavy proteinuria >3,5 g/24 timmar (tillsammans med ödem, hyperkolesterolemi, hypoalbuminemi och protrombotiskt tillstånd) och vanligtvis en normal eGFR som tillåter separation av effekterna av proteinuri och minskad eGFR. Tyvärr är litteraturdata få. Hos barn med NS har olika studier visat på förändrad livskvalitet [21], beteendeavvikelser (främst hyperkinesis) [22], 'tankeproblem' och 'internaliserande problem', utan humörförändringar eller uppmärksamhetsproblem [23]. Tolkningen av dessa fynd förvirras dock av samtidiga faktorer. Således kan psykologisk stress utlösa proteinuri hos barn med steroidkänsligt NS [24] och humörförändringar kan associeras med kortikosteroidbehandling för NS [23]. Hos vuxna med NS antydde en studie utförd i Taiwan en korrelation mellan NS och ischemisk stroke [25].

LÅG EGFR ROLL I KOGNITIV FUNKTION OCH DEMENS

Det finns motstridiga uppgifter om eGFR:s roll vid försämring av separata kognitiva domäner [26]. Detta gäller också bevisen som korrelerar låg eGFR med uppenbar demens. Således, i en retrospektiv samhällsbaserad kohortstudie på geriatriska patienter, har ökad albuminuri och låg eGFR föreslagits som riskfaktorer för demens [27]. Den storskaliga populationsstudien Helseundersøkelsen I Nord-Trøndelag avslöjade dock inget signifikant samband mellan isolerad låg eGFR och demens [28].

Moreover, the Rotterdam study [10] and the AGES–Reykjavik study [12] have documented, respectively, that low eGFR is independently associated with lower cerebral blood flow, and that a faster eGFR decline (>3 mL/min/ 1,73 m2/år) är associerat med ökad risk för att utveckla manifestationer av cerebral småkärlsjukdom. Dessa kontroversiella resultat kan delvis förklaras av de olika metoderna som används för GFR-utvärdering. Observera att de allmänt accepterade eGFR-ekvationerna är baserade på serumkreatininnivåer som kan påverkas av icke-renala faktorer, inklusive minskad muskelmassa hos äldre patienter. För att övervinna denna begränsning uppskattade ARIC-studien GFR med tre metoder och fann att endast låg eGFR beräknad med ekvationer baserade på cystatin C och b2-mikroglobulin var associerad med högre demensincidens, men inte låg eGFR baserat på serumkreatinin [ 13].

This study also demonstrated the cumulative hazard in participants who had both increased UACR (>30 mg/g) och låg cystatin C-baserad eGFR (<60 ml/min/1.73="" m2="" ),="" suggesting="" that="" both="" of="" these="" ckd="" markers="" are="" independent="" factors="" for="" dementia="" development="" [13].="" the="" higher="" serum="" levels="" of="" cystatin="" c="" itself="" (corresponding="" to="" lower="" egfr)="" were="" related="" to="" cognitive="" impairment="" measured="" by="" the="" mini-mental="" state="" examination="" in="" another="" study="" conducted="" in="" japan="" [29].="" together,="" these="" results="" suggest="" that="" apart="" from="" decreased="" egfr,="" other="" factors="" related="" to="" higher="" cystatin="" c="" levels="" such="" as="" diabetes,="" higher="" levels="" of="" c-reactive="" protein="" (crp),="" and="" white="" blood="" cell="" count="" [30]="" could="" play="" a="" role="" in="" the="" development="" of="" mci="" or="" dementia="" that="" may="" further="" complicate="" the="" evaluation="" of="" its="" relationship="" to="">

PATOFYSIOLOGI AV KOGNITIV FUNKTION OCH DEMENS HOS ALBUMINURISKA PATIENTER

De många mekanismerna som förklarar MCI och demens vid njurdysfunktion inkluderar vaskulär lesion och försämrad autoreglering av cerebralt blodflöde, neuroinflammation och effekten av uremiska neurotoxiner och njurneurotrofiner, och har beskrivits i detalj på andra ställen [31, 32]. Nedan lyfter vi fram de mindre studerade vägarna som kopplar samman albuminuri och kognitiv funktionsnedsättning. Albuminuri och en eGFR-minskning kan bidra till en minskning av hippocampus volym med åtföljande mikrovaskulär skada, vilket resulterar i signifikant hippocampus anatomisk och funktionell försämring (Figur 1).

Hippocampus är en del av hjärnans limbiska system och är bland andra fysiologiska roller involverad i processerna för bildning, konsolidering och minneshämtning [33]. Hippocampus består av flera underregioner inklusive 'cornu ammonia parts 1–4 (CA1–CA4), 'dentate gyrus' och 'subiculum'. CA-regioner innehåller tre neuronala lager med pyramidala excitatoriska celler och är förbundna med flera neurala kretsar med andra delar av hippocampus. Dentate gyrus anses vara en av endast två regioner i hjärnan som kan utföra neurogenes hos vuxna och tros vara involverad i upprätthållandet av kognitiv funktion, i synnerhet rumsligt och icke-spatialt minne. Emellertid kan olika faktorer påverka det och en bristfällig grad av neurogenes hos vuxna kan potentiellt bidra till många neurologiska och psykiatriska tillstånd. Hjärnatrofi har associerats med fysiologiskt åldrande; hos patienter med kronisk nyck-sjukdom har dock en högre förekomst av hjärnatrofi hittats, även hos relativt unga patienter med en medelålder på 60 6 12 år [34].

Hos CKD-patienter verkar minskningen i GM-volym vara snabbare och följs av kognitiv försämring [35]. Studier in vivo utförda med 3T-MRI-skanningar visade att patienter med CKD hade mindre cerebral GM och hippocampus volym åtföljd av minskad kortikal tjocklek [36]. Dessutom är störd kalciummetabolism vid CKD associerad med många neuropatologiska fynd, inklusive arterioskleros, mikroaneurysm och mikrovaskulär kalcinos, och hippocampus är inte skonad från dessa patologiska förändringar. Hjärnobduktion från försökspersoner med CKD har visat mikrovaskulär kalcinos i CA4 hippocampusregionen [37]. Dessa neuroanatomiska förändringar korrelerade med sämre kognitiv prestation. Vidare, i en djurmodell av CKD, visades en minskning av synaptiska proteiner i hippocampus på molekylär nivå. Hos möss med unilateral ureterisk obstruktion (UUO) var en modell av CKD, synapsin-1, synaptophysin och synaptotagmin, tillsammans med glutamat NMDAR2B och AMPA-receptorer, alla reducerade jämfört med kontroller [38].

Även om effekten av albumin på neurokognitiva parametrars sönderfall inte kan kopplas direkt till CKD i denna speciella modell, visar studien inte bara beteendemässig kognitiv nedgång utan också minskade funktionella markörer för excitatoriska hippocampussynapser [38], vilket bör undersökas vidare i albuminurimodeller . Histologisk undersökning i UUO-möss visade också hyperfosforylering av tau-protein i hippocampus. Flera bevis visar att funktionell prestanda i minnestester i djurmodeller av CKD är associerad med hippocampusförfall och atrofi. Jämfört med den skenopererade gruppen, i en mus med CKD inducerad av UUO, visades svag prestation i flera beteendeinlärnings- och minnestester: nytt objektigenkänningstest, Y-labyrinttest och pusselboxtest [38].

Spatial inlärningsbrist demonstrerades också i fem sjättedelars nefrektomi (5/6Nx) CKD-musmodell som resulterade i ökad flyktlatens under förvärvsförsök i Moris vattenlabyrint och korrelerade med ökade neuroinflammatoriska markörer i hippocampus vävnad [39]. Unilateral nefrektomi (UniNx) och två tredjedelars elektrokoagulering av den andra njurbarken hos C57BL/6-möss associerades med lägre prestanda i det radiella armvattenlabyrinttestet, och UniNx-mössen gjorde betydligt fler fel jämfört med skenopererade kontroller [40] . Kognitiv försämring åtföljdes av ökat antal pyknotiska neuronala celler i hippocampus hos CKD-mössen. Neuroanatomiska och funktionella förändringar i hippocampus hos CKD-patienter och djurmodeller av CKD kan associeras med minskad hippocampus neurogenes. Hos patienter med MCI hittades ett lägre antal neuroblastceller i hippocampus dentate gyrus, medan en högre expressionsnivå av dessa celler korrelerade med bättre kognitiva poäng [41]. Flera faktorer kan bidra till detta, inklusive kronisk oxidativ stress och ökade glukokortikoidnivåer som minskar differentiering och proliferation av hippocampus neurala stamceller, troligen som ett resultat av ackumulering av mitokondriell oxidativ stress [42, 43]. Ackumulering av en kritisk markör för oxidativ stress, 8-hydroxi-2'-deoxiguanosin, i hippocampus neuronala celler hittades i en djurmodell av CKD [40]. Endoplasmatisk retikulum (ER) stress tros också bidra väsentligt till neuronal dysfunktion och dess roll i hippocampus dysfunktion som ses vid CKD har undersökts.

Expressionsnivån av glukosreglerat protein 78, en typisk ER-stressmarkör, visade en uttalad ökning av hippocampus. Dessutom ökade även 4-hydroxi-2-nominella proteinaddukter, en markör för oxidativ stress, i hippocampus 8 veckor efter 5/6Nx [44]. Hos UUO-möss upptäcktes ökade nivåer av de inflammatoriska markörerna CRP och tumörnekrosfaktor-a (TNF-a) i serum, åtföljda av förhöjda nivåer av Nrf2-transkriptionsfaktorn och 8-hydroxiguanosin i hippocampus [38]. Obalans av oxidant/antioxidant och uppreglering av TNF-a och interleukin-1b (IL-1b) genuttryck i hippocampus vävnad detekterades också i 5/6Nx möss. Dessa förändringar åtföljdes av ökad proteinuri och en minskning av kreatininclearance [39]. Mikroglialaktivering bör också betraktas som en källa till neurotoxicitet och frisättning av pro-inflammatoriska faktorer som kan bidra till kognitiv försämring. Exponering av primärt odlade mikroglia för serumalbumin resulterade i frisättning av TNF-a, transformerande tillväxtfaktor b1 och högre inducerbar kväveoxidsyntasexpression [45].

Slutligen är nedbrytning av blod-hjärnbarriären (BBB) ​​en tidig händelse i den åldrande mänskliga hjärnan som börjar i hippocampus och kan bidra till kognitiv funktionsnedsättning [46]. BBB-nedbrytningen i hippocampus och dess CA1 och dentate gyrus underavdelningar förvärrades med MCI och korrelerade med skada på BBB-associerade pericyter sett i en musmodell av CKD [47]. Vidare är det känt att små kärl i njure och hjärna utsätts för höga blodflödesvolymer under hjärtcykeln [48]. Därför har det antagits att njursjukdom (som återspeglas i ökad albuminuri) och cerebral småkärlsjukdom (kognitiv försämring) båda är tecken på systemisk småkärlsjukdom som påverkar olika organ med komiska och hemodynamiska likheter. Dessutom leder endoteldysfunktion, oavsett orsak, till läckage av proteiner till det interstitiella utrymmet i både njur- och hjärnvävnad [49].

Olika mediatorer har föreslagits för att orsaka endotelial dysfunktion. Särskilt njurdysfunktion inducerar kväveoxidbrist på grund av störningar i L-argininmetabolismen, vilket så småningom påverkar underhållet av mikrocirkulationen och BBB [49]. En nyckelmekanism som kan koppla albuminuri och BBB-skada är en förlust av glycocalyx, ett polysackaridskikt som kantar den luminala endotelytan och som fungerar som en barriär [50]. Nedbrytning av glykokalyxen som svar på endotelaktivering, som kan förekomma vid njursjukdom, kan leda till albuminuri och ökad mikrovaskulär permeabilitet i andra organ än njuren, inklusive hjärnan [50]. Korssamtalet mellan njure och hjärna kan också involvera renin-angiotensin-systemet [51], och bevisen från in vivo och kliniska studier visar att behandlingen med angiotensin-omvandlande enzymhämmare och AT1-receptorblockerare, förutom att utöva renoskydd, också har fördelaktiga åtgärder vid neurodegenerativa störningar [52].

KONTROVERSER I RELATIONEN MELLAN ALBUMINURI OCH MCI OCH DEMENS

Det finns flera kontroverser i sambandet mellan ökad albuminuri och kognitiv försämring, vilket lämnar frågor om dess orsaksroll. För det första delar dessa två tillstånd några viktiga riskfaktorer. Jämfört med den allmänna befolkningen [53] eller till och med andra CKD-patienter med normal urinanalys [6, 54] är patienter med albuminuri i allmänhet äldre och har fler samsjukligheter, inklusive högre prevalens av diabetes och hjärt-kärlsjukdomar, högre rökfrekvens och högre BP— var och en av dessa kan påverka hjärnans funktion över tid. Cardiovascular Health Cognition Study visade vilken roll sådana confounders spelar hos patienter som var tvungna att fördubbla albuminuri över tid: efter justering för kardiovaskulär sjukdom och demografiska faktorer var den relativa risken för demensutveckling avsevärt försvagad, och risken för mild kognitiv försämring blir obetydlig. [6]. Enbart diabetes ökar oddsen för kognitiv nedgång med 1.2- till 1.7-faldigt, beroende på vilket undersökningsverktyg som används [55, 56].

Även unga patienter med typ 1-diabetes, som hade god glykemisk kontroll och få komorbiditeter, visade under 18 års uppföljning en minskning av psykomotorisk och motorisk hastighet (men inte i minnes- eller intelligenstester). I denna kohort har flera viktiga prediktorer för kognitiv dysfunktion avslöjats, inklusive en ökning av serumkreatinin eller behov av dialys, men albuminuris roll har inte studerats [57]. För det andra kan albuminuri vara resultatet av systemisk endotelial dysfunktion som också spelar en oberoende roll i MCI och demensutveckling [58, 59]. Noterbart är att både njuren och hjärnan har system med lågt kärlmotstånd och kan upprätthålla en stabil kontinuerlig perfusion med hög volym som är resistent mot fluktuationer i systemiskt blodtryck, även om denna egenskap gör båda organen känsliga för störningar i endotelfunktion och autoreglering, och stelhet i centrala artärer. [48]. Utformningen av hittills genomförda studier hämmas av oförmågan att utvärdera endoteldysfunktion och dess roll vid MCI eller demens eftersom de flesta studier analyserar "CKD i allmänhet" utan någon finkornig skillnad på den primära orsaken till CKD eller typer av

makro- och mikrovaskulära avvikelser som kan finnas. Data om kognitiv försämring av olika sjukdomar som påverkar njurstrukturen saknas, och endast analyser med en blandning av primära (glomerulära sjukdomar) och sekundära (diabetes, hypertensiv nefropati, etc.) njuretiologier finns för närvarande tillgängliga. Dilemmat om njurdysfunktion i primära nefropatier leder till systemisk endoteldysfunktion som därefter ökar risken för MCI och demens, eller om den primära systemiska endoteldysfunktionen i sig beror på sjukdomar som påverkar flera organ och leder till lesionen i både njure och hjärna , förblir olöst. Dessutom finns det endast ett fåtal, och inte alltid enkelriktade [6], publicerade data om huruvida en ökning eller minskning av albuminuri över tid har någon inverkan på utvecklingen av MCI och demens. För det tredje kan incident kognitiv dysfunktion begränsas av intensiv blodtryckskontroll, vilket visades i studien med systoliskt blodtrycksintervention, minne och kognition i minskad hypertoni (SPRINT MIND) studie [60] där den intensivt behandlade gruppen (SBP)<120 mmhg)="" had="" a="" substantially="" lower="" hazard="" ratio="" (hr)="" at="" 0.81="" [95%="" confidence="" interval="" (ci)="" 0.69–0.95]="" for="" development="" of="" mci="" compared="" with="" the="" standard="" treatment="" group=""><140>

Denna effekt bör dock studeras vidare i relation till uppenbar njursjukdom, eftersom i subgruppsanalys hade patienterna med CKD en HR på 1.00 (95 procent CI 0.77–1.31) för detta endpoint (även om ingen distinktion mellan låg eGFR och albuminuri har gjorts hos patienter), vilket tyder på att uppkomsten av kognitiv försämring kan reduceras genom intensiv BP-kontroll endast hos patienter utan CKD. Sambandet mellan BP och albuminuri är komplext, och sekundär analys av SPRINT-studien [54] har visat att i den intensivt behandlade gruppen var sambandet mellan albuminuri och stroke inte signifikant [1,25 (95 procent CI 0.69– 2,28)], medan denna förening i standardbehandlingsgruppen var närvarande [3,44 (95 procent CI 2,11–5,61)]. Effekten av korrigering av riskfaktorer som kan förbättra kognitiv status i den allmänna befolkningen [61, 62] – nämligen ytterligare fysisk aktivitet, kognitiv träning, en medelhavsdiet, fetmakorrigering, minskad social isolering och rökavvänjning – förblir okänd vid CKD patienter, och fördelarna med deras korrigering har aldrig studerats med tanke på sambandet mellan albuminuri och MCI eller demens.

Slutligen är MCI ett ganska brett begrepp som täcker olika kognitiva domäner [31], inklusive minne, reaktionstid, uppmärksamhet, exekutiv funktion, koncentration, visuospatial prestanda och andra. Demens är också ett icke-heterogent tillstånd som har distinkta nosologiska former, inklusive Alzheimers sjukdom, vaskulär demens, Lewy-kroppsdemens och frontotemporal demens. Den allmänt använda Montreal Cognitive Assessment (MoCA) täcker olika domäner av kognitiva förmågor, men den kan ha olika resultat för vissa domäner jämfört med andra tester. Till exempel hade endast 7 procent av patienterna ett onormalt spårbildningstest (TMT), som undersöker exekutiva funktioner (visuell uppmärksamhet och uppgiftsbyte), medan 44 procent hade onormal MoCA, och proteinuri var väsentligt högre hos dem med onormal TMT (median protein-till-kreatinin-förhållande 150 mot 43 g/mol respektive) [63]. Endast några av de studier som diskuteras här har tillämpat en omfattande utvärdering av alla kognitiva domäner med flera tester på samma patienter som gör det möjligt att studera albuminuris roll och andra faktorer i det komplexa landskapet av MCI- och demensdomäner. Alla dessa gåtor kommer att behöva tas upp i framtida studier (tabell 1).

Boris Bikbov 1, Maria Jose´ Soler 2, Vesna Pesic3 , Giovambattista Capasso4,5, Robert Unwin 6, Matthias Endres7 , Giuseppe Remuzzi1 , Norberto Perico1 , Ron Gansevoort8 , Francesco Mattace-Raso9, Annette Bruchyeek Haf11 och Andrejafeld 10; the CONNECT Action (Cognitive Decline in Nephro-Neurology European Cooperative Target) 1 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, Bergamo, Italien, 2 Division of Nephrology Autonoma University of Barcelona, ​​Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, ​​Spanien, 3 Faculty of Pharmacy, University of Belgrad, Belgrad, Serbien, 4 Department Translational Medical Sciences, Univ. Campania "L. Vanvitelli", Neapel, Italien, 5 BIOGEM, Institutionen för molekylärbiologi och genetik, Ariano Irpino, Italien, 6 Institutionen för njurmedicin, University College London, London, Storbritannien, 7 Klinik och Hochschulambulanz för Neurologie, Charite´ -Universita¨tsmedizin Berlin, Berlin, Tyskland, 8 Institutionen för internmedicin, University Medical Center Groningen, Groningen, Nederländerna, 9 Institutionen för internmedicin, Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, Nederländerna, 10 Unit of Renal Medicine, Linko¨ ping och Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Sverige, 11Institute of Anatomy, University of Zurich, Zürich, Schweiz och 12Institutionen för farmakologi, Farmaceutiska fakulteten, Altinbas University, Istanbul, Turkiet,

för mer information::Ali.ma@wecistanche.com