Alternativa mål för att bekämpa Alzheimers sjukdom: Fokus på astrocyter del 1

Abstrakt:

De tillgängliga behandlingarna för patienter som drabbats av Alzheimers sjukdom (AD) är inte botande. Många kliniska prövningar har misslyckats under de senaste decennierna. Därför måste forskare utforska nya vägar för att ta itu med denna sjukdom.

Alzheimers sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som är nära relaterad till minnet och som vanligtvis förekommer hos äldre. Sjukdomen gör att patientens hjärna gradvis krymper och förlorar många viktiga neurologiska funktioner, inklusive minne, tänkande, språk och kontroll av kroppsrörelser. När patienter förlorar ett stort antal nervceller kan de upptäcka att deras minne börjar få problem, vilket också är ett av de mest uppenbara och oroande symtomen för många Alzheimerpatienter.

Även om Alzheimers sjukdom orsakar en gradvis minnesminskning, bör vi vara uppmärksamma på att Alzheimers sjukdom inte är lika med minnesförlust. Tidig diagnos och behandling kan avsevärt lindra sjukdomen och tillåta patienter att upprätthålla ett relativt friskt och lyckligt liv. Jämfört med konventionell behandling har läkemedelsbehandling en betydande effekt för att lindra symtom och fördröja sjukdomen. Dessutom kan hjälpbehandlingar som sjukgymnastik och talterapi också användas för att hjälpa patienter att bibehålla ett optimalt fysiskt och mentalt tillstånd.

Dessutom finns det många åtgärder som patientens familj och vårdgivare kan vidta för att hjälpa patienter att upprätthålla en normal vardag. Att till exempel utveckla en regelbunden daglig plan, följa en vanlig diet, delta i sociala aktiviteter, etc., kan alla hjälpa patienter att bromsa utvecklingen av sjukdomen och bibehålla kognitiv och beteendemässig autonomi. Dessutom kan umgänget och stödet från släktingar och vänner också ha en positiv inverkan på patienterna, vilket gör dem mer optimistiska.

Kort sagt, även om Alzheimers sjukdom kommer att skada patienternas minne, kan aktiv behandling och vård hjälpa patienter att upprätthålla relativ hälsa och lycka. Jag tror att så länge hela vårt samhälle uppmärksammar och stöttar kan vi skapa ett bättre liv för alla patienter. Man kan se att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche är en traditionell kinesisk medicin med många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche kommer från de olika aktiva ingredienserna den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa på många sätt.

Klicka på vet 10 sätt att förbättra minnet

I denna översikt sammanfattar vi kort de patologiska mekanismerna för AD som är kända hittills, baserat på vilka olika terapeutiska verktyg har utformats. Sedan fokuserar vi på ett specifikt tillvägagångssätt som är inriktat på astrocyter. Dessa icke-neuronala hjärnceller svarar faktiskt på alla förolämpningar, skador eller sjukdomar i hjärnan, inklusive AD.

Studiet av astrocyter är komplicerat av det faktum att de utövar en uppsjö av homeostatiska funktioner, och deras sjukdomsinducerade förändringar kan vara kontext-, tids- och sjukdomsspecifika. Emellertid har detta komplexa men brinnande forskningsområde producerat en stor mängd data riktade mot olika astrocytiska funktioner med hjälp av farmakologiska metoder.

Här granskar vi de senaste litteraturfynden som har publicerats under de senaste fem åren för att stimulera nya hypoteser och idéer att arbeta vidare på, vilket lyfter fram det speciella med palmitoyletanolamid för att modulera astrocyter enligt deras morfofunktionella tillstånd, vilket i slutändan antyder en möjlig potentiell sjukdom -modifierande terapeutisk metod för AD.

Nyckelord: Alzheimers sjukdom; astrocyter; astroglios; beta-amyloid; neuroinflammation; neuroskydd; reaktiv glios; palmitoyletanolamid.

1. Inledning

Aducanumab, en monoklonal antikropp riktad mot den aggregerade formen av beta-amyloidpeptiden (A ), var det sista fruktlösa försöket att behandla Alzheimers sjukdom (AD).

I början av november 2020 uttryckte experter från den rådgivande läkemedelskommittén för det perifera och centrala nervsystemet vid Food and Drug Administration vissa farhågor om den verkliga effekten av aducanumab, vilket hindrade dess marknadsföringspåstående [1].

AD-fältet hade höga förväntningar på de kliniska prövningarna med aducanumab, främst för att denna humana IgG1 monoklonala antikropp designades för att selektivt binda A-aggregat, inklusive lösliga oligomerer och olösliga fibriller men inte monomerer [2], vilket tyder på möjligheten att övervinna tidigare misslyckade metoder för andra anti-A-antikroppar. .

Tyvärr uppfylldes målen aldrig, trots att de hade demonstrerats väl på preklinisk nivå och i de tidiga stadierna av den kliniska prövningen. Denna händelse avslöjar än en gång begränsningarna för både grundläggande och medicinsk forskning som ängsligt fokuserar på att motverka A i AD [3].

AD är den vanligaste formen av demens hos äldre och drabbar cirka 47 miljoner människor världen över [4]. De flesta AD-fall är sporadiska och drabbar personer äldre än 65 år och åldrande utgör den största riskfaktorn [5].

När medellivslängden ökar är det rimligt att förutse att antalet AD-patienter kommer att växa under de kommande decennierna. Andra riskfaktorer har dock identifierats förutom hög ålder.

Växande epidemiologiska data stöder förekomsten av ett samband mellan metabola störningar och AD [6-10], och en korrelation mellan huvudskada och framtida risk för demens har också föreslagits. Risken för att utveckla AD eller vaskulär demens ökar vid många patologiska tillstånd i hjärtat och blodkärlen, inklusive hjärtsvikt, diabetes, stroke, högt blodtryck och höga kolesterolnivåer [11].

Familjehistoria och ärftlighet är de viktigaste riskfaktorerna för den genetiska formen av denna sjukdom, som drabbar cirka 1 % av individer med AD, och vars symtom uppträder så tidigt som 35 år gamla [12].

I motsats till ärftlighet och åldrande, som är icke-modifierbara faktorer, kan andra riskfaktorer kontrolleras genom allmän livsstilsförbättring och effektiv hantering av ohälsosamma tillstånd. Faktum är att hälsosamt åldrande, som inkluderar både fysisk och mental träning, en balanserad kost, att hålla sig socialt aktiv och undvika rökning, bevarar både kroppens och hjärnans välbefinnande och minskar risken för att utveckla demens [13–15].

På molekylär nivå kännetecknar närvaron av två speciella kännetecken AD-hjärnan: (I) senila plack, bildade av avsättningen av A-peptider i det extracellulära utrymmet, och (II) neurofibrillära trassel (NFT), på grund av hyperfosforylering av mikrotubuli- associerade tau-proteiner.

En växande mängd bevis tyder dock på att senileplack och NFT enbart inte är ansvariga för de kognitiva försämringar som observerats i AD [16]. Neuroinflammation och onormala astrocytiska och mikroglia-svar spelar en avgörande roll i AD-patogenes och progression, vilket belyser komplexiteten i denna patologi [17-19].

AD kan betraktas som ett kontinuum som sträcker sig över decennier [20], med hjärnmodifieringar som börjar 10–20 år före de kliniska manifestationerna och förändras under hela sjukdomsprogressionen [21].

Olika kliniska stadier har klassificerats, såsom asymtomatisk preklinisk, prodromal, mild, måttlig och svår AD [22,23], även kallad stadium 1 till stadium 6 [24,25].

Varje stadium kännetecknas av speciella molekylära förändringar som kan representera möjliga mål för olika terapeutiska tillvägagångssätt [26–28]. AD är en neurodegenerativ sjukdom som påverkar minne och kognition. Förutom den progressiva försämringen av mentala förmågor uppträder vanligtvis andra försvagande icke-kognitiva symtom, inklusive sömnstörningar, aptitlöshet och neuropsykiatriska tillstånd, inklusive depression och/eller apati [29,30].

I de senaste stadierna förvärras symtomen tillräckligt för att störa dagliga aktiviteter så att personer som lider av AD behöver kontinuerlig vård. Som ett resultat är den ekonomiska bördan av AD imponerande, främst på grund av att för närvarande godkända läkemedel inte är botande.

Trots decennier av intensiv forskning finns inga behandlingar tillgängliga för att stoppa, bromsa eller bota AD, och behandlingen är fortfarande beroende av kolinesterashämmare (donepezil, rivastigmin och galantamin) och N-metyl-D-aspartat (NMDA) antagonist memantin.

Något av dessa läkemedel hjälper något till att hantera beteendesymtom, bevara mentala färdigheter och bromsa sjukdomsutvecklingen. Deras effekter är dock reversibla och minskar med tiden på grund av sjukdomens fortsatta progression [31,32]. En slutlig och bekräftad diagnos av AD kan endast ställas genom obduktionsidentifiering av histopatologiska kännetecken.

Närhelst en patient misstänks ha AD är han/hon redan i ett milt eller måttligt stadium av patologin, och betydande irreversibel neuronal dysfunktion och förlust har redan inträffat. Nuförtiden är läkare överens om att ingripande i det tidigaste stadiet av sjukdomen kan leda till ett bättre resultat [22,33].

För att göra det kommer det att vara nödvändigt att identifiera biologiska markörer som tillåter diagnos i sjukdomens asymtomatiska (eller som mest prodromala) stadium för att känna igen asymtomatiska riskpersoner och hänvisa dem till användningen av sjukdomsmodifierande läkemedel.

Detta tillvägagångssätt kan vara lömskt och svårt att uppnå eftersom det faller inom området förebyggande vård. Trots det prekliniska stadiet av AD kan representera ett tidsfönster där det kan vara möjligt att minska förekomsten och progressionen av sjukdomen [34], finns det få prekliniska data tillgängliga än så länge på detta stadium av patologin [35].

För att utveckla förebyggande terapeutiska tillvägagångssätt för AD under de kommande åren måste de centrala neurobiologiska mekanismerna för AD klargöras. I denna översikt diskuterar vi de senaste rönen om både gamla och nya mekanismer som är inblandade i AD, med särskild hänvisning till den roll som spelas av gliaceller. Hjärnans homeostatiska funktioner som utövas av glia kan representera ett nytt perspektiv inom AD-hantering, och erbjuder nya strategier för att behandla denna sjukdom.

2. Gamla och nya patofysiologiska mekanismer i AD

2.1. Amyloidkaskadhypotesen

Korrelationen mellan A-deposition och demens har studerats omfattande under de senaste decennierna, och den amyloidogena vägen har undersökts brett som ett mål för läkemedelsutveckling [36]. Alois Alzheimer beskrev själv förekomsten av plack under den histologiska undersökningen av hans patients namngivna Augustine-hjärna [37,38].

Senare efter upptäcktes sådana plack som proteinavlagringar, främst A-peptider [39,40]. Flera former av A-peptider har hittats i AD-hjärnor [41,42]. Longitudinella PET-studier visade att proteiner börjar avsättas ungefär två decennier innan de första symptomen uppträder [43]; sålunda är plackbildning en långsam och utdragen process.

Plack ackumuleras i stor utsträckning i hela cortex, med nack- och tinningloberna som de mest påverkade [44]. A-peptider genereras genom klyvning av typ I-transmembranamyloidprekursorproteinet (APP), ett protein som uttrycks överallt, vars biologiska funktioner förblir oklara [45, 46]. APP är särskilt rikligt i hjärnan, och bevis visar att det har trofiska egenskaper [47].

Det spelar en roll i hjärnans utveckling genom att främja proliferation av neurala stamceller (NSC), celldifferentiering och neuronal mognad [46,48]. APP verkar vara nödvändig för synaptogenes, synapsremodellering och neuritutväxt [49,50], såväl som axonal utväxt efter skada i den vuxna hjärnan [51].

En neurodegenerativ roll för brainAPP har antagits, även om de molekylära mekanismerna inte har klarlagts ännu. Produktionen av APP ökar vid vissa fysiologiska tillstånd, såsom under neuronalmognad och differentiering, och i vissa patologiska sådana, inklusive AD, hjärntrauma och Downs syndrom [52].

För att komplicera bilden kan alternativ transkriptionssplitsning skapa 8 till 11 olika APP-isoformer [53]. Den enzymatiska bearbetningen av APP ger olika peptider med distinkta funktioner genom tre olika proteolytiska vägar, bland vilka endast en verkar vara amyloidogen.

Denna process frigör huvudsakligen två monomerer av A: cirka 90 % är A 40, vilket anses vara ogiftigt eftersom det inte självaggregerar mycket, och de återstående partierna består huvudsakligen av längre A-peptider [54].

Eftersom de är mer hydrofoba och benägna att aggregera än de kortare isoformerna, kan A 42 och A 43 bilda oligomerer och fibriller, så de anses vara neurotoxiska isoformer [36,55]. Förutom A 42 och A 43 anser vissa rapporter också att amyloidprekursorproteinets intracellulära domän är involverad i patofysiologin för AD [52, 56, 57].

Den nonamyloidogena vägen tros inte generera toxisk A och en tredje proteolytisk väg har nyligen beskrivits, som involverar ett η-sekretas som skär den extracellulära APP-domänen och frisätter en löslig ektodomän.

De biologiska funktionerna hos alla peptider som erhålls genom denna nyligen beskrivna väg är ännu inte avslöjade. Även om de flesta av forskningsstudierna undersökte neurotoxiciteten hos A-peptider, utövar de också biologiska funktioner.

De uttrycks inte rikligt, inte ens i ADbrains [58], och de utför trofiska handlingar, inklusive cellödespecifikation och spridning. Exogen applicering av lösliga och fibrillära A-peptider (men inte oligomera former) stimulerar proliferation av mänskliga embryonala stamceller (ESC) [59]. Oligomera A-peptider minskar den proliferativa potentialen hos human NSC, och främjar deras differentiering mot glia istället för neuronala celler [60].

A 40 verkar företrädesvis förbättra neurogenes, medan A 42 verkar främja gliogenes [61,62]. Vissa författare har också observerat neurogenes inducerad av oligomerer av A 42, och inte A 40, i råtta hippocampus NSCs [63]. Ytterligare studier är motiverade eftersom dessa motsägelsefulla resultat förmodligen beror på de olika former av A som används.

Amyloidkaskadhypotesen säger att den progressiva ackumuleringen och oligomeriseringen av A 42 skapar diffusa plack i hjärnans parenkym, vilket orsakar neuroinflammation och senare neurofibrillära trassel, vilket i slutändan leder till synaptisk dysfunktion eller förlust och neuronal död [36,64].

Denna hypotes har formulerats efter att ha identifierat APP-genen på kromosom 21, tillsammans med observationen att personer som drabbas av Downsyndrom utvecklar AD-liknande symtom tidigt i livet. Flera patogena kodande mutationer i APP-genen har identifierats och kopplats till uppkomsten av autosomalt dominant AD [64-66].

Denna hypotes stöds av korrelationen mellan autosomala dominanta mutationer i både APP och gener som kodar för delar av sekretaset, såsom presenilin(PSEN) 1 och PSEN2, med incidensen av AD [36,64,67]. Dock minskad clearance. av A-peptider kan också förklara deras ackumulering i hjärnan.

Ett protein involverat både i clearance av A och i dess förmåga att aggregera och bilda fibriller är apolipoprotein E (apoE) [68,69]. Homozygota bärare för isoformen ε4 har ungefär en 12- gånger högre risk att utveckla sporadisk AD, medan bärare av den mindre frekventa ε2-isoformen visar en låg risk för AD [70,71].

Trots alla fynd som starkt stöder amyloidkaskadhypotesen, tyder andra data istället på att ansamlingen av senila plack i hjärnan inte korrelerar med kognitiv funktionsnedsättning.

I själva verket har massiv cerebral ackumulering av A-plack också observerats hos individer utan någon kognitiv försämring. Dessutom förbättrar inte minskningen av A-belastning genom immunterapi kognition hos AD-patienter [72]. Dessutom har alla kliniska prövningar som hittills genomförts med inriktning på antingen produktionen eller ackumuleringen av A misslyckats.

Debatten är livlig i litteraturen och det behövs utan tvekan fler studier för att klargöra den eller de exakta mekanismerna genom vilka A-avlagringar leder till trasselbildning och därmed neurodegeneration [3].

2.2. Neurofibrillära trassel

Neurofibrillära tovor anses väsentliga för den neuropatologiska diagnosen av AD [26]. De är intraneuronala buntar av filament gjorda av hyperfosforylerade mikrotubuli-associerade tau-proteiner [73].

Deras ackumulering orsakar en förlust av cytoskelettmikrotubuli och tubulinassocierade proteiner, vilket resulterar i morfologiska modifieringar av inneuronala dendriter och axoner [74].

Eftersom NFT:s uppträdande i hjärnan tycks följa ett mönster, föreslog Braakand Braak i en brytningstidning att AD skulle klassificeras i sex stadier baserat på neuropatologiska fynd [44,75]. Vid fysiologiska tillstånd är proteinet tau huvudsakligen lokaliserat i axonet, och det är nödvändigt för stabilisering av mikrotubuli [76].

Dess fosforylering är mycket sannolikt eftersom tau har 85 potentiella fosforyleringsställen som är lättillgängliga på grund av proteinets ovikta struktur [77]. Tau har hittats fellokaliserad (felsorterad) i det somatodendritiska utrymmet i de tidiga stadierna av AD.

Eftersom NFT-belastning korrelerar med kognitiv nedgång och synapsförlust [74], har en roll för tau-missortering föreslagits i AD [78], som fungerar som diagnostiska kriterier för stadieindelningen av sjukdomsprogression [79].

Intressant nog är onormal fosforylering av tau detekterbar även före NFT-bildning. Oenighet, minskningen av tau har gynnsamma effekter i prekliniska AD-modeller, medan taumislokalisering från axoner till dendriter har skadliga effekter [80,81].

I allmänhet är de största modifieringarna av tau som finns i AD hyperfosforylering, felsortering, aggregeringstooligomerer och filament som bildar parade spiralformade filament, dissociation från mikrotubuli och andra post-translationella modifieringar [78].

Mutationer i gener som kodar för tau har inte kopplats till AD. Tauknockout-möss visar dock mycket milda neuritutväxtförändringar och inga mikrotubulirelaterade defekter [82,83]. Mänskliga fynd visade att mikrotubuli-densiteten minskar hos AD-patienter, men denna minskning är förvånansvärt inte relaterad till tau-avvikelser [84].

I enlighet med ovanstående räcker inte en enkel funktionsförlust av tau för att förklara förlusten av mikrotubuli som observerats vid AD och andra mekanismer är förmodligen inblandade. Flera tau-targeting-terapier för AD har föreslagits.

Dessa tillvägagångssätt är huvudsakligen baserade på (i) hämning av kinaser (ansvarig för avvikande tau-fosforylering), (ii) hämning av tau-aggregation och (iii) stabilisering av mikrotubuli. Immunterapisträvande tau i kliniska prövningar har visat hög toxicitet och/eller bristande effekt och har avbrutits [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com