Alzheimers sjukdom faller under kategorin kroniska neurodegenerativa sjukdomar

Kontakta oscar.xiao@wecistanche.com för mer information

Abstrakt:Dietpolyfenoler omfattar en mängd olika sekundära metaboliter som finns i naturen, såsom frukt, grönsaker, örtte, vin, kakaoprodukter etc. Strukturellt sett är de antingen derivat eller isomerer av fenolsyra och isoflavonoider och har dolda hälsofrämjande egenskaper , såsom antioxidativ, anti-aging, anti-cancer, och många fler. Användningen av sådana polyfenoler för att bekämpa det neuropatologiska kriget som rasar i denna generation är för närvarande ett hett debatterat ämne. På senare tid har Alzheimers sjukdom (AD) framträtt som den vanligaste neuropatologiska sjukdomen och förstör miljontals försörjning på ett eller annat sätt. Varje terapeutisk intervention för att begränsa dess framsteg i den kommande generationen har hittills varit förgäves. Att använda dietära polyfenoler för att bygga barrikaden runt det kommer att vara en effektiv strategi, med hänsyn till deras dolda potential för att motverka multifaktoriella händelser som äger rum under sådan patologi. Förutom deras starka antioxidantegenskaper, rapporteras naturligt förekommande polyfenoler ha neuroprotektiva effekter genom att modulera A-biogenesvägen vid Alzheimers sjukdom. Därför fokuserar jag i denna recension på att låsa upp de dolda hemligheterna med dietpolyfenoler och deras mekanistiska fördelar för att bekämpa kriget med och relaterad patologi.

Nyckelord:amyloid; som curcumin; quercetin; homeostas; metallkelering

Klicka här för att veta mer

1. Introduktion

Alzheimers sjukdom faller under kategorin kroniska neurodegenerativa sjukdomar och anses vara den vanligaste orsaken till demens i världen. Statistiska data tyder på att cirka 40 miljoner människor lider av åldersrelaterad demens globalt, och detta antal förväntas fördubblas till cirka 2050 [1]. Alzheimers sjukdom har väldokumenterad neuropatologi, som kännetecknas av bildandet av extracellulära amyloidplack och intracellulära Tau neurofibrillära trassel (NFT) i den mediala temporalloben och neokortikala strukturer i hjärnan [2]. Amyloiden, även kallad senila plack (SPs), består huvudsakligen av proteinhaltiga komponenter som kallas A-peptider, som bildas genom klyvningen av det stora amyloidprekursorproteinet (APP)[3]. APP klyvs sekventiellt av två enzymer, y-sekretas och -sekretas (BACE1), vilket huvudsakligen producerar A 38, A 40 och A 42 som de vanligaste varianterna. Enligt "amyloidhypotesen" utlöser ackumulering av A i hjärnan en kaskad som resulterar i bildandet av neurofibrillära trassel via tau-proteinhyperfosforylering och initierar även multifaktoriella biokemiska reaktioner som sträcker sig från lokal inflammation, cytokinfrisättning, oxidativ stress och excitotoxicitet [{ {14}}].oteflavonoidFöljaktligen leder progressiva strukturella förändringar i omgivande neuronala celler som kännetecknas av synapsförlust, obalansen mellan neurotransmittorer (t.ex. acetylkolin, dopamin) och neurondöd slutligen till kognitiv misslyckande hos AD-patienter [3,7-9]. Alzheimers sjukdom har en medianvaraktighet på 10 år. När sjukdomen fortskrider rapporterar patienterna svårigheter i kommunikation, exekutiv funktion, erkännande av riktning, inlärningsförmåga och kognitivt tänkande [9,10]. Olika parametrar såsom genetiska, epigenetiska, miljöfaktorer, livsstil och samsjukligheter bidrar också till utvecklingen av denna komplexa neurodegenerativa sjukdom. Under det senaste decenniet har enorma ansträngningar gjorts inom klinisk forskning för att förstå patogenesen av Alzheimers sjukdom såväl som i utvecklingen av nya läkemedel mot Alzheimers sjukdom. Men några kliniskt relevanta läkemedel som levodopa och tetrabenazin finns tillgängliga för att lindra symtomen på Alzheimers sjukdom och fördröja utvecklingen av denna förödande sjukdom [11-14]. Alzheimers sjukdom behandlas med acetylkolinesterashämmare (AChEI) och N-metyl-d-aspartatreceptor (NMDAR) antagonist memantin. Biverkningar kan uppstå även med rimligt säkra läkemedel som AChEls och memantin. Detta kan leda till sänkt livskvalitet, felaktiga receptkaskader eller till och med död, därför är det avgörande att bli informerad om potentiella biverkningar [15]. På grund av begränsad medicinsk behandling och svåra biverkningar finns det ett omedelbart behov av alternativa, förebyggande och kosttillvägagångssätt som kan begränsa manifestationen och progressionen av Alzheimers sjukdom. Med hänsyn till detta har flera studier utförts för att klargöra den fördelaktiga aspekten av kosten för att förhindra sjukdomsprogression [16-18]. De växande bevisen tyder på att det höga intaget av vitaminer som vitamin C, E, flavonoider, PUFA (omättad fettsyra), folat, polyfenoler och andra kostrestriktioner har associerats med en minskad risk för Alzheimers sjukdom [{{12 }}]. Under de senaste åren har Medelhavskosten fått stor uppmärksamhet inte bara för att sänka risken för neurodegenerativa sjukdomar utan också för att dess intag är förknippat med minskad manifestation av hjärt-kärlsjukdomar och en mängd olika cancerformer [22]. Dessutom ger Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project också ledtrådar till det positiva sambandet mellan medelhavsdieten och en lägre risk för Alzheimers sjukdom och relaterade kognitiva brister [23]. Medelhavsdieten är en växtberikad kost med ett högt innehåll av fytokemikalier som kallas polyfenoler. Polyfenoler är naturligt förekommande ämnen som finns i växter, frukter och grönsaker och är kända för att ha neuroprotektiva effekter. Det finns många viktiga kostkällor för polyfenoler, inklusive frukt (äpple, bär, kakao), grönsaker, örter, spannmål, rött vin, nötter, te, lök och frön [22]. Det har rapporterats att dietpolyfenoler förhindrar de patologiska manifestationerna av Alzheimers sjukdom på grund av deras förmåga att passera blod-hjärnbarriären [24,25]. De neuroprotektiva effekterna som polyfenoler i kosten uppvisar kan bero på deras antioxidant- och antiinflammatoriska egenskaper, men indicier tyder också på att deras fördelaktiga roll tillskrivs nya terapeutiska vägar och mål genom att modulera intracellulära signalvägar, genuttryck och enzymaktivitet i neurodegenerativa sjukdomar [26-29]. Denna recension beskriver kritiskt den terapeutiska rollen för polyfenoler i kosten för att förbättra utvecklingen av Alzheimers sjukdom genom att rikta in sig på sjukdomens neuropatofysiologi, baserat på den senaste vetenskapliga litteraturen.

Cistanche kan anti-aging

2. Molekylära mekanismer och patologi för Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom definieras patologiskt genom gradvis synaptisk och neuronal degeneration och uppkomsten av diagnostiska amyloidplack bestående av fibril-amyloidpeptidaggregat och neurofibrillära trassel som innefattar hyperfosforylerade tau-proteinfilament. Medan plack och trassel först troddes vara de primära mediatorerna av neurotoxicitet vid Alzheimers sjukdom, har ny forskning fastställt betydelsen av lösliga amyloidoligomerer och tau-molekyler [30], (figur 1 och 2).

3. Terapeutiska strategier baserade på symtom på Alzheimers sjukdom

Även om Alzheimers sjukdom är erkänd som ett folkhälsoproblem, har endast två klasser av läkemedel godkänts för att behandla den: kolinesterasenzymhämmare och N-metyl-d-aspartat (NMDA)-antagonister [2]. Under progressionen av Alzheimers sjukdom observeras en minskning av biosyntesen av acetylkolin. Acetylkolinesterashämmare (AChEls) blockerar specifikt aktiviteten av kolinesterasenzymer, vilket resulterar i en ökning av ACh-nivåer i synapspalten. Som ett resultat är blockering av acetylkolinesteras (AChE) aktivitet ett av de vanligaste sätten att bekämpa symtom på Alzheimers sjukdom.

Det första godkända läkemedlet för kolinesterashämmare var Tacrine (tetrahydroaminoacridine) för behandling av symtom på Alzheimers sjukdom, vilket ökar ACh i neuroner, men under flera försök visade det sig ha hepatotoxiska effekter[2,33]. Nuförtiden finns flera AChEls tillgängliga på marknaden, såsom donepezil, rivastigmin och galantamin, och används populärt för att behandla symtom på Alzheimers sjukdom [11-14].

En annan strategi som kan hjälpa till vid behandlingen av Alzheimers sjukdom är att använda NMDA-antagonisten. NMDA-receptorn spelar en dominerande roll i utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Vid stimulering av NMDA-receptorn aktiverar ett Ca2 plus-inflöde en signalväg som utlöser aktiveringen av gener involverade i bildandet av långsiktig potentiering (LTP). Överstimulering av NMDAR resulterar i en onormal ökning av Ca2t-inflödet vilket orsakar excitotoxicitetsskada, synaptisk dysfunktion, apoptotisk celldöd och kognitiv försämring [34,35]. Ett brett utbud av NMDAR-antagonister, såsom Memantine och RL-208, har utvecklats för att behandla måttliga till svåra symtom på Alzheimers sjukdom [36-38]. Dessa läkemedel används för att lindra symtom på Alzheimers sjukdom, men mycket potenta, selektiva och effektiva metoder krävs omedelbart för att behandla Alzheimers sjukdom och andra relaterade demenssjukdomar.

4. Terapeutiska strategier baserade på inriktning på olika Alzheimers markörer

4.1.Metalcheleringsmetod

Metoden för metallkelering är ett framväxande område som kan vara effektivt för att hantera Alzheimers sjukdom. Stöd för detta kan utläsas från studierna där de har funnit att när de genomgår association med metalljoner som Cu2 plus, Zn2 plus och Fe2 plus, ökar en aggregationsbenägenhet med en efterföljande ökning av oxidativ stressrespons [39,40] . Redan har metallkelering identifierats som en av de mekanismer som är förknippade med det skyddande svaret av ett fåtal polyfenoler [28]. Även om metallkeleringseffekten på utvecklingen av Alzheimers patologi är i sitt begynnande skede, har nivån av metalljoner en stor variation mellan olika åldersgrupper.

4.2. Amyloidfiberstörningsstrategi

De mest intressanta egenskaperna som definierar Alzheimers sjukdom är bildandet av A-fiber och hyperfosforylering av au-protein [4, A41]. Att direkt inrikta sig på processen i samband med deras biogenes är ett intressant förslag att titta närmare på. Interferens i detta toxiska program kan uppnås genom att molekylära enheter uppvisar egenskapen för adduktbildning med A, vilket minskar deras aggregationsbenägenhet. Vidare har omvandling av det lösliga proteinet till en olöslig form vid adduktbildning visat sig vara associerat med en minskning av deras toxicitetssvar under Alzheimers tillstånd [42,43].

4.3.Antioxidantmetoden

Man har sett att oxidativ stress är en främsta bidragsgivare till utvecklingen av Alzheimers patologi [44]. Tillvägagångssätt som minskar den oxidativa bördan är effektiva för att lindra Alzheimers sjukdom [45,46]. I den riktningen kan potentiella antioxidanter utforskas, som kan ha en effektivitet i att hantera Alzheimers sjukdom.

4.4. Inriktning på proteinhomeostas

Bildandet av A-aggregat är ett resultat av en obalans i proteinhomeostasmekanismen inuti celler. Ett oveckat proteinsvar (UPR) är ett sådant svar som aktiveras som svar på ett stört protein. Strategier som använder abrupt aktivering av UPR är effektiva för att lindra Alzheimers sjukdomspatologi [47]. Dessutom utsätts ostrukturerade eller defekta proteiner för den ubiquitin proteasomal system (UPS) förmedlad nedbrytningsprocessen. Defekta UPS-svar är associerade med en exacerbation av Alzheimers patologiska svar [48,49]. Att upprätthålla UPS-homeostasen kan därför vara ett effektivt sätt att bekämpa det patologiska svaret på Alzheimers sjukdom.

4.5. Antiinflammatorisk metod för Alzheimers sjukdom

Åldringsaktiverade inflammatoriska kaskader tros spela en viktig roll för att modulera åldrandeförloppet i samband med neurodegenerativa störningar [50]. Rollen av inflammatoriska kaskader för att förstärka Alzheimers patologi har fastställts tidigare [51]. Att rikta in sig på dessa inflammatoriska händelser är därför ett effektivt tillvägagångssätt som används för terapeutiska fördelar vid Alzheimers sjukdom.

4.6. Kostmetoder för Alzheimers sjukdom

Flera studier har föreslagit den terapeutiska rollen av kost och näring i utvecklingen och hanteringen av Alzheimers sjukdom. Medelhavsdieten har vunnit popularitet bland befolkningen på grund av dess samband med låg sjuklighet och dödlighet kopplat till neurodegenerativa sjukdomar [16,52].puritaner c-vitaminMedelhavskosten är känd för att vara berikad på polyfenoler eftersom den kännetecknas av relativt hög konsumtion av frukt och grönsaker som är rika källor till polyfenoler. Scarmeas et al., 2007 [53], studerade om ett högt intag av polyfenoler i form av frukt och grönsaker är kopplat till en minskad risk för Alzheimers sjukdom. Det finns dock flera studier som visar att användningen av polyfenoler minskar förekomsten av inflammation, ett tillstånd som är nära kopplat till ett antal kroniska sjukdomar och hälsotillstånd [26,54].

5. Grunderna i dietpolyfenoler

Dietpolyfenoler utgör huvudklassen av antioxidanter som konsumeras dagligen över hela världen, och deras användning för människors hälsa har fått enorm uppmärksamhet. Polyfenoler spelar en viktig roll i förebyggandet av en mängd olika sjukdomar, särskilt hjärt-kärlsjukdomar, cancer, diabetes och neurodegenerativa sjukdomar, enligt en växande mängd bevis [22,55]. Polyfenoler anses vara starka antioxidanter som motverkar oxidativ stress orsakad av överdriven ansamling av fria radikaler. Under de senaste åren har vissa bevis också indikerat att de, utöver deras populära antioxidantaktivitet, kan lyckas genom att modulera cellsignaleringsvägar [56,57]. Strukturellt är polyfenoler en grupp naturliga föreningar som består av fenolringar. De kännetecknas formellt av närvaron av en aromatisk ring i sin struktur, med olika nivåer av hydroxylgrupp fästa vid dem. Strukturellt har hittills cirka 8000 olika strukturella former av dessa polyfenoliska föreningar som finns i olika livsmedelskällor identifierats. Frukt och drycker representerar den dominerande källan till polyfenoler i kosten, följt av grönsaker, spannmål och torra baljväxter. Det har rapporterats att olika polyfenolgrupper kan ha olika stabilitet, biotillgänglighet och fysiologiska funktioner [58]. Dessa polyfenoliska föreningar klassificeras vidare som diferuloylmetan, stilbener, flavonoider, fenolsyror och tanniner (Figur 3).sistancheDet har rapporterats att olika polyfenolgrupper kan ha olika stabilitet, biotillgänglighet och fysiologiska funktioner. Fenolsyra utgör en tredjedel av vårt kostintag och de återstående två tredjedelarna kommer från flavonoider. En huvudklass bland fenolsyror består av hydroxikanelsyror såsom koffeinsyra, som är närvarande i en förestrad form med klorogensyra. De har visat sig ha anti-cancerogena egenskaper genom sin roll i att störa nitrosyleringsprocessen i det biologiska systemet. Å andra sidan klassificeras flavonoider i antocyanin (färgad i naturen och förekommer huvudsakligen i färgade frukter och grönsaker) och kantaxantin (färglös vidare klassificerad under flavoner, flavanoler, flavaner, isoflavoner). Stilbener (t.ex. trans-resveratrol) har en karakteristisk 1 ,2-difenyletylengrupp och är närvarande i sina monomera och oligomera former i naturen. Tannin är den vattenlösliga formen av en dietpolyfenol med en molekylvikt i intervallet 500 till 3000.vad är cistancheDiferuloylmetan har aromatiska ringar substituerade med hydroxyler. De är vidare kopplade av karbonylgrupper innehållande alifatiska kedjor. Dessa polyfenoler är lätt tillgängliga i frukt (äpplen, vindruvor, bär), grönsaksörter, spannmål, lök, rött vin, etc.

6. Polyfenolers roll i oxidativ stress och Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till funktionshinder hos vuxna över 65 år. Rollen av oxidativ stress i initieringen eller förstärkningen av denna patologiska kaskad verkar vara en viktig faktor. I allmänhet är oxidativ stress ett tillstånd av obalans mellan oxidativa och antioxidativa system till förmån för oxidativt maskineri. En viktig källa till oxidativ stress är omvandlingen av syre till en superoxidradikal, som ytterligare, vid tillsats av ytterligare en elektron, omvandlas till väteperoxid. Väteperoxid med ytterligare oxidation producerar hydroxylradikaler med hög oxidativ potential. De visar sig oxidera proteiner, lipider och nukleinsyror i stor utsträckning, vilket resulterar i en förändring i deras biologiska funktion. I en normal cell förbrukas 98 procent av syret av elektrontransportkedjan och de återstående 2 procenten omvandlas till superoxid som har tagits om hand av det cellulära antioxidativa försvarssystemet. För att förhindra mitokondrier från oxidativ skada har vårt system utvecklat olika mekanismer. Mn-SOD, som finns i mitokondriella matrisen, hjälper till att reducera superoxid som produceras under andning [59,60]. Närvaron av Cu-Zn-SOD i cellernas cytosoliska utrymme dämpar ytterligare effekterna av superoxid- och väteperoxidradikaler [61]. I själva mitokondriella membranet hjälper Cytokrom C också till att regenerera molekylärt syre från superoxidradikaler[62]. Dessutom är glutationperoxidas och katalas två ytterligare försvarslinjer som byggs av cellsystemet för att bekämpa oxidativ stress [63]. Med åldrandet ökar nivån av oxidativ stress, vilket ytterligare förändrar den cellulära miljöns molekylära arkitektur. Denna ökning av oxidativ stress är en orsaksfaktor för utvecklingen av Alzheimers sjukdom, vilket framgår av de mycket toxiska reaktionerna som ses i A-koppar jämfört med A [64]. Koppar är en förmedlare av oxidativ stress förmedlad av hydroxylradikal. Därför spelar oxidativ stress en betydande roll i utvecklingen av patologin för Alzheimers sjukdom. Dessutom lägger en ökad nivå av zink i kognitionsassocierade regioner, såsom neocortex, amygdala och hippocampus, ytterligare bevis för metallkatalyserade oxidativa reaktioner och deras roll i Alzheimers patologier [65,66]. Därför kommer alla medel eller molekylära enheter som kan skapa en jämvikt mellan dessa antioxidativa försvarsmekanismer att vara viktiga för att motverka Alzheimers sjukdom. Dietpolyfenoler passar perfekt ovanstående kriterier. Det har visat sig att polyfenoler utövar antioxidativ funktion antingen direkt genom att avlägsna fria radikaler eller genom att öka kapaciteten hos det endogena försvarssystemet. Bland polyfenoler har dihydrokoffeinsyra visat sig ha en förmåga att avlägsna fria radikaler [66]. Glutationperoxidas och superoxiddismutas visade sig induceras efter applicering av curcumin och quercetin [67-70]. Hydroxytyrosol visade sig också ha en inverkan på aktiviteten av katalas och superoxiddismutas (SOD)[71,72]. Sådan antioxidativ funktion orkestreras ytterligare av moduleringen av KEAP-ARE-axeln, vilket är en viktig motverkande mot oxidativ och främlingsfientlig stress. Epigallocatechin och quercetin visade sig påverka denna ARE-axel för att minska den oxidativa bördan [73,74] (Figur 4). Dessutom visade sig curcuminmodulering av ARE-axeln genom NRF2-modulering öka Glutathione S-Transferase P1-funktionaliteten [75].

7. Utvalda polyfenoler som används vid behandling mot Alzheimers sjukdom

7.1. Mekanistisk involvering av curcumin i Alzheimers sjukdom

Bland dietära polyfenoler har curcumins användning på den sydasiatiska kontinenten dokumenterats i århundraden. Dess antiinflammatoriska, antibakteriella och anticarcinogena effekter har resulterat i dess utbredda användning i ayurvediska metoder också. I naturliga extrakt isolerade från gurkmeja rhizom har olika former av curcumin, gemensamt kallade curcuminoider som curcumin (curcumin-I), desmethoxycurcumin (curcumin-Ⅱ), bisdemethoxycurcumin (curcumin-II) [76], hittats. Deras kollektiva åtgärder är ansvarig för den skyddande effekten som ses i fall av olika patologier.Anti-aging cistancheNär det gäller Alzheimers sjukdom har en befolkningsbaserad studie utförd för att jämföra incidensen av Alzheimers sjukdom identifierat 4.4-faldigt högre incidens av Alzheimers sjukdom i den amerikanska befolkningen i åldersgruppen 70-79 jämfört med till antalet incidenser i Indien. Anledningen till detta ansågs vara den vanliga dietanvändningen av gurkmeja som innehåller curcumin som huvudbeståndsdel [77,78]. Flera vetenskapliga studier har redan identifierat curcumin som interfererar med A-biogenes och hjälper även till att avlägsna dess avlagringar, vilket förhindrar bildandet av A-aggregat [21,27,79]. På grund av oxidationens roll i utvecklingen av Alzheimers sjukdom, kan curcumins associerade antioxidativa effekt spela en nyckelroll i de fördelaktiga effekterna som ses efter användning av curcumin vid Alzheimers sjukdom. Sådana effekter av curcumin på molekylär nivå koordineras av NF-k , som är en primär transkriptionsfaktor som är ansvarig för orkestreringen av inflammatoriska kaskader [29]. I ett normalt tillstånd blockeras NF-k-enheter från aktivering av IKB-kinaset. Under inflammatoriska stimuli lindras emellertid IkB-kinasmedierad kontroll, vilket styr NF-k för nukleär import resulterar i induktion av de inflammatoriska mediatorernas uttryck. Tvärtom har administrering av Curcumin visat sig hämma NF-k-aktivering som är en primär bidragsgivare till Curcumin-associerade antiinflammatoriska effekter. Dessa effekter härrör från Curcumin-riktad hämmande verkan på IKB kinas [80]. Följaktligen kan andra dietpolyfenoler som har förmågan att modulera detta NF-k-riktade inflammatoriska svar dissekeras ytterligare för att låsa upp deras terapeutiska potential vid Alzheimers sjukdom. Förutom denna aktivering av NRF-2 är det också en av de cellulära reaktionerna som ses efter applicering av Curcumin, som ytterligare verkar på antioxidantresponselementet (ARE) för att inducera uttrycket av ARE-innehållande gener som katalas, glutation peroxidas och superoxiddismutas (SOD) [81]. Alla dessa ÄR associerade känsliga faktorer hjälper cellerna att minska den oxidativa bördan av cellen och därmed stoppa genomförandet av det neurodegenerativa programmet.

Å andra sidan har flera dietpolyfenoler som curcumin och quercetin också förmågan att modulera A-biogenesvägen. Amyloid Precursor Protein (APP) bearbetas genom amyloidogena och icke-amyloidogena vägar. Icke--amyloidogena vägar bildar Sapporo- och p3-fragment, medan de amyloidogena vägarna bildar sAPP- och A-peptider som leder till amyloidplack. Olika andra mediatorer bearbetas på ett sekventiellt sätt av a-Secretase, -Secretase och y-Secretase för att bilda p3, C83, C99 och en APP intracellulär domän (AICD), som frisätts i ett intracellulärt eller extracellulärt utrymme. Det har rapporterats att curcumin uppvisar förmågan att binda till amyloidpeptiden (A) och hämma eller modulera amyloidprekursorproteinets (APP)metabolism (Figur 5)[82].

Sammantaget verkar de fördelaktiga effekterna som ses efter Curcumin i Alzheimers sjukdomspatologi vara koordinerade av dess effekter på reglering av oxidativa, antiinflammatoriska och A-biogenesvägar i Alzheimers sjukdomspatologi

7.2. Quercetin: En flavonoid för Alzheimers sjukdom

Quercetin, en polyfenol som kategoriseras under flavonoider, finns i högre växter, frukter och grönsaker som konsumeras dagligen, t.ex. lök, äpplen, bär, sparris, etc. [68,83]. Deras inflammatoriska och antioxidativa egenskaper är ansvariga för de flesta av de effekter som ses under olika tillstånd [17]. Deras antioxidativa potential beror på närvaron av två farmakoforer, dvs hydroxyl vid C-3-positioner och katekol som hjälper till att neutralisera reaktiva syrearter (ROS). En indirekt effekt på AMPK-aktiviteter hjälper också till att hämma den NADPH-oxidasriktade oxidativa bördan. Andra antioxidanteffekter bidrar till aktiveringen av NRF2-ARE-axeln [18,68]. Under tillstånd som Alzheimers sjukdom är en sådan antioxidativ funktion i kombination med dess effekt på A-produktion associerad med neuroprotektiva effekter som ses under sådana tillstånd. Interferens i A-biogenes uppnås genom att påverka bearbetningen av amyloidprekursorprotein (APP) genom hämning av -Secretase (BACE) aktivitet [84]. För det andra, genom hämning av NFk, modulerar quercetin också APP-bearbetning (Figur 5) [85]. Andra effekter som ses efter administrering av quercetin är den kompetitiva hämningen av acetylkolinesteras (AChE) och butyrylkolinesteras (BuChE) som hjälper till att öka nivån av acetylkolin som är ansvarig för förbättrade kognitiva förmågor under mild eller måttlig Alzheimers fall [86]. På grund av de neuroprotektiva funktioner som ses under behandling med quercetin, är det enda problemet som skapar hinder i dess kliniska tillämpning problemet med låg biotillgänglighet som uppstår på grund av en modifiering (metylering, sulfatering) av quercetin i tarmen som minskar dess effektiva koncentration [24 ,87,88]. Även om höga doser av quercetin kan användas för att uppnå en effektiv koncentration, har höga doser under in vitro-försök visat sig vara toxiska, medan antioxidativa och antiinflammatoriska effekter har setts vid låga doser [89]. En annan oro när det gäller quercetins användning som ett neuroprotektivt medel är dess dåliga penetreringsegenskaper för blod-hjärnbarriären (BBB) ​​[90]. Direkt administrering av quercetin via intravenösa och intraperitoneala vägar har använts för att uppnå en effektiv neuroskyddande koncentration [19]. Därför finns det ett behov av att arbeta med biotillgänglighetsproblemen angående användning av quercetin i kliniska miljöer.

7.3.Tannic Acid: An A Buster

Garvsyra är en växtbaserad polyfenol (jordgubbar, äpple, korn, kaffe, te, tranbär) som tillhör den hydrolyserbara tanninklassen som har visat sig ha många hälsorelaterade fördelar [91]. Polymerisationsnivåer i tannin bestämmer deras biotillgänglighet och terapeutiska effekt. Strukturellt är garvsyra relaterad till EGCG och förväntas ha relaterade verkningssätt. Vid Alzheimers sjukdom har de visat sig ha ett inflytande på bearbetningen av amyloidprekursorproteinet (APP) genom att hämma klyvningen på -stället genom sin hämmande verkan på -Sekretasaktivitet (Figur 5). Dessa händelser resulterar i slutändan i en minskning av syntesen av A och har visat sig ha ett samband med förbättrad kognitiv funktion vid Alzheimers sjukdom [92]. Andra inneboende egenskaper, såsom antiinflammatoriska, antioxidativa, anti-cancerogena och antimikrobiella [93], förväntas ha ytterligare effekter genom att förstärka dess neuroprotektiva effekter. Den låga blod-hjärnpenetreringen av garvsyra kräver dock utveckling av metoder för att öka dess biotillgänglighet. Inkapslingen av garvsyra i liposomer är en sådan metod som har visat sig vara effektiv för att öka BBB-penetrationseffektiviteten för garvsyra [94]. Andra tekniker som kan öka garvsyrans biotillgänglighet tillsammans med en minskning av toxiciteten kan bidra till att öka effektiviteten av polyfenol i kosten vid neurodegenerativa sjukdomar.

7.4. Mekanistisk inblandning av epigallokatekin-3-gallat (EGCG) vid Alzheimers sjukdom

EGCG är den polyfenoliska förening som finns i grönt te. Dess anmärkningsvärda förmåga att fungera som en A-fibrillstörare gör den till en effektiv förening för användning vid behandling av Alzheimers sjukdom 【95,96】. Mekanistiskt genomgår EGCG joniska interaktioner med Aß-fiber baserad på vätebindning såväl som icke-polära interaktioner för att bilda en addukt [95,97]. En sådan adduktbildning minskar aggregationsbenägenheten hos dessa fibrer och reducerar följaktligen den associerade neurodegenerativa processen som ses i Alzheimers sjukdomspatologi. Adduktbildning med andra amyloidogena proteiner observeras också [98]. Detta betyder att den direkta effekten av EGCG på A-kinetiken verkar vara den huvudsakliga bidragsgivaren till dess terapeutiska effekt mot Alzheimers sjukdomspatologi. Dessutom minskar den EGCG-riktade moduleringen av sekretasaktivitet bildningen av amyloidprekursorproteinet, vilket därefter undertrycker A-aggregation [99]. Dessutom kan EGCG-associerade antiinflammatoriska effekter härröra från dess roll i att undertrycka mikrogliaaktivering som kan modulera förloppet av Alzheimers sjukdom [99,100].

7.5. Trans-Resveratrol (RV), en proteinhomeostasregulator vid Alzheimers sjukdom

Proteinhomeostas är förutsättningen för det existentiella behovet av en cell i kroppen. Olika mekanismer är på gång för att upprätthålla en väl fungerande miljö för ett protein. En av dem är det oveckade proteinsvaret (UPR) som aktiveras närhelst det finns defekter under proteinveckningsprocessen i ER och mitokondrier. Oordnade proteiner utsätts för nedbrytning och de resulterande materialen återvinns för nästa omgång av proteinsyntesen. En plötslig UPR leder dock till oförutsedda konsekvenser. I fallet med Alzheimers sjukdom är en överdriven UPR associerad med utvecklingen av patologin. Dietära polyfenoler som Trans-resveratrol (RV) har visat sig dämpa denna UPR för att påverka Alzheimers sjukdoms patogenes[101]. UPR som en viktig mediator för RV kan härledas från kravet på UBL-5 och XBP-1(de huvudsakliga UPR-responsassocierade proteinerna i mitokondrier respektive ER) för RV-riktade nedströmseffekter [ 102]. En viktig reaktion som ses efter RV-behandling i fallet med Alzheimers sjukdom är en 2,5-faldig minskning av A-plackdeposition[103]som var associerad med en effekt av RV på att öka hastigheten för A-sekretion samt främja ubiquitin-proteasom-systemet (UPS), som hjälper till att rensa det störda A och är därför associerat med att förbättra resultatet av Alzheimers sjukdom [104]. Olika molekylära händelser såsom aktiveringen av SIRT1 genom AMPK bidrar i hög grad till att mediera effekten av RV [105]. SIRT1, med hjälp av dess inneboende deacetyleringsaktivitet, medierar deacetyleringen av p-tau-protein som hjälper dess clearance genom UPS [ 106]. Därför bör identifieringen av relaterade dietpolyfenoler som kan påverka proteinhomeostashändelserna undersökas i samband med utveckling av terapeutisk strategi för att hantera förloppet av Alzheimers sjukdom. Enligt Capiralla et al., [107| resveratrol uppvisar också antiinflammatorisk aktivitet mot A-framkallad mikroglial aktivering genom en TLR4/NF-k B/STAT signaleringskaskad.

8. Kliniska och prekliniska aspekter av dietära polyfenoler

Under de senaste två decennierna har enorma ansträngningar gjorts för att avslöja den kliniska effekten av dietpolyfenoler vid olika sjukdomar. Genom att söka i PUBMED med söktermen "polyfenoler" publicerades 10 718 studier om dietpolyfenoler mellan 2001 och 2010, vilket har vuxit till 31 452 mellan 2011 och 2020. Detta var en ungefär 3-faldig ökning av forskarnas intresse för avslöja rollen av dietpolyfenoler i olika sjukdomsmodaliteter. Hittills, på bara de senaste 2 åren, har 5725 studier publicerats. Därför är kostpolyfenolforskning en intressant väg som kan utforskas för kliniska fördelar. På den kliniska sidan, enligt den tidigare rapporterade metoden [108, vid användning av https://clinicaltrials.gov/(tillgänglig den 4 januari 2022) sökportal för att identifiera kliniska studier relaterade till polyfenoler med hjälp av söktermen: Sjukdom: "Alzheimers sjukdom dis-ease"Ytterligare termer: "polyfenoler ELLER flavonoider ELLER flavanoler ELLER antocyanidiner ELLER antocyaniner ELLER isoflavoner ELLER flavoner ELLER flavonoler ELLER flavanoner ELLER flavanonoler ELLER icke-flavonoider ELLER fenoliska syror ELLER det finns kliniska studier av stilbener till ELLER, det finns ca. , fyra studier har slutförts och ytterligare tre är fortfarande på rekryteringsstadiet. Flavonoider var de mest studerade för att testa terapeutisk effekt. En studie använde sojaisoflavon för att testa dess kliniska effekt. I inledande försök har de funnit positiva effekter av sojaisoflavon på förbättra kognitiva prestationer hos äldre vuxna [109]. När man tittade på sådana lovande fynd utvärderades sojaisoflavon ytterligare för dess effekter på impr. efter Alzheimers sjukdom patienters kognitiva prestationer hos äldre individer (män och kvinnor). Även om denna studie på patienter med Alzheimers sjukdom inte fann någon signifikant effekt av sojaisoflavon på att förbättra kognitiva prestationer hos patienter med Alzheimers sjukdom, fann de ett samband mellan förbättrad verbalt flyt och snabbare skicklighet med en ökning av lika (en metabolit av sojaisoflavon) )[109]Olika faktorer kan vara förknippade med den differentiella responsen som ursprungligen förväntades. Studien gjordes på mycket gamla patienter med Alzheimers sjukdom (medelålder 76,3). Eftersom Alzheimers sjukdom påverkas av ålder, kan en mer omfattande undersökning som inkluderar yngre åldersgrupper ge ytterligare insikt om den terapeutiska användningen av sojaisoflavon vid behandling av Alzheimers sjukdomspatologi. På en liknande linje testades en annan studie som utvärderade en av de isoflavoner som finns i soja, dvs Genistein, nyligen för dess inverkan på behandling av Alzheimers sjukdomstillstånd (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01982578). Studien baserades på det vetenskapliga faktum att Genistein i djurstudier kunde öka nivån av PPARg (peroxisomproliferator-aktiverad receptor-gamma) som bildar dimmers med Retinoid X-receptorn för att aktivera apolipoprotein (ApoE) som hjälper till att bryta ned amyloid -beta-peptider. Sådana Alzheimers sjukdomsförsvagande egenskaper hos Genistein förväntades huvudsakligen bidra till en minskande belastning av amyloid-betaprotein. Liknande effekter förväntas från den kliniska prövningen som nyligen avslutats och de kliniska resultaten från denna studie förväntas tidigare. Ovanstående två studier tyder på de potentiella fördelarna med sojaprodukter för att förbättra kognitiva funktioner och behöver därför testas ytterligare i olika geografi och etnicitet.

Att använda funktionell mat är ett alternativt tillvägagångssätt för direkta farmaceutiska insatser för att hantera Alzheimers sjukdom. En sådan studie med en blandad kosttillskottsdiet har polyfenoler av grönt te, ginsenosid och marina kollagenpeptider testade för deras effekter på att förebygga patologiska tecken på Alzheimers sjukdom. Den här studien har precis slutförts i december 2019 och resultaten från den är fortfarande inte tillgängliga för allmänheten (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04279418). Dessutom har olika nya tillvägagångssätt nyligen använts för att utföra kliniska prövningar av polyfenoler. Bland dem undersöktes ett försök med post för att leverera kakaoflavonoler och multivitaminer till deltagarna och sedan utvärdera deras kognitiva prestationer med hjälp av ett telefonbaserat frågeformulär för att studera de kardiovaskulära och kognitiva förbättrande egenskaperna hos kakaoflavonoler i kombination med multivitamintillskott [110].

I en ytterligare sökning, hittills bara med hjälp av de ytterligare termerna som nämnts ovan, har cirka 793 studier slutförts. I de flesta studier som hittills genomförts gav hö polyfenoler i antingen ett extrakt, en ren förening eller en rik matkälla. Bland polyfenoler, rik kost (bär, kakao och mörk choklad, apelsin, apelsinjuice, flingor, rött vin, olivolja, grönt te, soja, granatäpplen, äpplen, kaffe, potatis, baljväxter, öl, hasselnötter, mandel, kronärtskockor , och mango) var av stort intresse under de senaste decennierna av kliniska studier. I en ren sammansatt form var flavonoler de mest studerade, följt av antocyanidiner. Ändå finns det en stor repertoar av dietära polyfenoler som kan utnyttjas för att få terapeutiska fördelar vid neurodegenerativa sjukdomar.

9. Framtida riktningar inom dietary polyphenol forskning för Alzheimers sjukdom

Under de senaste åren har mycket forskning utförts för att klargöra fördelarna med växtbaserade polyfenoler vid behandling av neuropatologiska störningar, inklusive Alzheimers sjukdom. Det finns vissa bevis som tyder på att de patofysiologiska effekterna av metabolt syndrom framgångsrikt förändras av intaget av polyfenoler i kosten [20,107,111.112. För att ett terapeutiskt medel ska kunna utforskas för att behandla den neurodegenerativa sjukdomen, bör det ha förmågan att passera blod-hjärnbarriären. Bland dietära polyfenoler har curcumin [113] och resveratrol [55] visat sig passera BBB-arkitekturen, vilket gör dem till idealiska kandidater för utveckling av neuroprotektiv strategi. En annan viktig faktor för deras användning är deras biotillgänglighet i kroppen efter administrering. Man har sett att curcumin når toppgränsen inom 48 timmar i hjärnan efter oral administrering [113]. Andra administreringsvägar, såsom intraperitoneal (ip), oral sondmatning och intramuskulär, var också framgångsrika för att öka biotillgängligheten av curcumin [114]. Kort hållbarhet är också ett annat problem när det gäller användningen av curcumin. Man har sett att curcumin genomgår glukuronidering (för att bilda curcumin glukuronider) och modifiering av sulfater i tarmkanalen och levermiljön, vilket minskar deras biotillgänglighet. Andra dietära polyfenoler, såsom resveratrol, etc., lider också av denna typ av problem med biotillgänglighet. Därför kommer olika strategier som använder hämning av glukuronideringsprocessen att vara effektiva för att öka koncentrationen av curcumin. Piperin är en sådan enhet som finns i svartpeppar (piper nigrum) som har visat sig vara en effektiv hämmare av glukuronideringsprocessen. Piperinanvändning i kombination med curcumin har visat sig vara effektiv för att öka den terapeutiska biotillgängligheten av curcumin [115]. Förutom att öka biotillgängligheten har toxisk respons i form av sår, hyperkeratos etc. setts vid kronisk administrering av curcumin under en längre tid på 2 år (National Toxicological Program, 1993). Även om den kroniska terapeutiska dosen som används i studien är mycket högre än rekommendationsnivån, belyser den behovet av att undersöka curcumins säkra användning inom gränserna. I motsats till detta är en annan strategi som kan användas för att öka den terapeutiska effekten av curcumin att använda sig av kombinatoriska strategier, t.ex. har askorbinsyra i kombination med curcumin visat sig öka det antiinflammatoriska svaret [116]. Andra neuroprotektiva medel, såsom resveratrol och epigallocatechin [117], har också utnyttjats för detta synergistiska tillvägagångssätt. Det positiva resultatet av sådana synergistiska tillvägagångssätt signalerar således behovet av att vidga horisonten och omfattningen av detta tillvägagångssätt för att ta itu med hotet från Alzheimers sjukdom.

Den här artikeln är extraherad från Antioxidants 2022, 11, 554. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants