En undersökning av mobila ryggmärgsstimulatorer för behandling av Parkinsons sjukdom

Abstrakt

I djurmodeller av Parkinsons sjukdom (PD) uppvisar ryggmärgsstimulering (SCS) neuroprotektiva effekter. Nya framsteg inom SCS-teknik, framför allt mobila stimulatorer, tillåter att de konventionella begränsningarna hos SCS, såsom begränsad stimuleringstid och begränsade djurrörelser, kan kringgås, vilket erbjuder potentiella vägar för förbättrad klinisk översättning till PD-patienter.

Klicka för att cistanche tubulosa-extrakt för Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom

Små enheter som kunde leverera kontinuerlig SCS till fritt rörliga Parkinson-råttor visade sig avsevärt förbättra beteendet, bevara neuroner och fibrer i substantia Nigra/striatum, minska mikroglia-infiltration och öka det laminin-positiva området i hjärnbarken. Genom möjliga antiinflammatoriska och angiogena mekanismer har det visats att det finns beteendemässiga och histologiska fördelar med kontinuerlig SCS på ett tidsberoende sätt. Denna recension kommer att diskutera fördelarna med denna teknik samt fokusera på begränsningarna hos nuvarande djurmodeller.

Nyckelord: 6 hydroxydopamin, elektrisk stimulering, neuroinflammation, neuroprotection, Parkinsons sjukdom

Introduktion

Parkinsons sjukdom (PD) manifesterar sig i det nigrostriatala systemet som en kronisk neurodegenerativ sjukdom som härrör från förstörelsen av dopaminerga (DA) neuroner. Bradykinesi, stelhet, darrningar i vila och postural instabilitet är kardinaltecknen på PD. Den första linjens behandling för PD är levodopabehandling. Långvarig farmakologisk behandling resulterar dock ofta i biverkningar, inklusive dyskinesi och motoriska fluktuationer

Djup hjärnstimulering för Parkinsons sjukdom

Djup hjärnstimulering (DBS) hos patienter med avancerad PD förstärker avsevärt motoriska symtom. DBS kan öka BDNF i djurmodellerna för PD och kan förhindra förlusten av DA-neuroner i substantia nigra pars compacta (SNc).[1-3] DBS involverar dock ett invasivt kirurgiskt ingrepp som skadar hjärnvävnaden och involverar en permanent implantat av en stimulatoranordning.

Risken för intrakraniell blödning vid DBS uppskattas variera från 0,8 procent till 2,8 procent.[4-8] Dessutom tenderar effektiviteten av DBS att vara fördelaktig endast i fall av motoriska fluktuationer som svarar på levodopabehandling, alltså endast begränsade mängder PD-patienter är kvalificerade för DBS.

Ryggmärgsstimulering

Stimuleringen av ryggmärgen vid behandling av svårbehandlad neuropatisk smärta visar en gedigen meritlista av framgång och skydd. Även om den inte direkt riktar sig mot skadade områden, har elektrisk stimulering av perifer nerv, såsom ansiktsnervstimulering, visat sig ha terapeutiska fördelar för ischemi genom vasodilatation.[9]

Även om neurologiska skador är de allvarligaste komplikationerna av ryggmärgsstimulering (SCS), har de en låg förekomst med en frekvens på 0,6 procent.[10] I PD-djurmodeller minskar SCS motoriska defekter och skyddar dopaminerga nervceller i neostriatum.[11,12] Elektrisk stimulering av ryggmärgen, särskilt vid låga frekvenser, gav terapeutiska fördelar genom att öka neuroplasticiteten i PD-modeller.[13] Hos avancerade PD-patienter med ländryggs- och bensmärta har SCS gynnsamma effekter på motorisk kontroll inklusive förbättrad balans, hållningsstabilitet och gång.[14]

Djurmodeller för ryggmärgsstimulering

I PD-djurmodeller är elektrisk stimulering av ryggmärgen en framgångsrik behandlingsmetod. Tekniska problem begränsar dock djurmodeller av SCS som korta stimuleringstider (högst 1 ha dag) och minsta tillåtna fria rörlighet för djur (dvs. på grund av bedövning).[1-3,12,15-17] Med utvecklingen av små mobila stimulatorer är det nu möjligt för fritt rörliga Parkinson-råttor att behandlas med ihållande DBS.[18,19]

Dessa begränsningar hos prekliniska SCS-djurmodeller kan övervinnas i översättningen till en klinisk miljö genom att återanvända redan existerande små mobila DBS-stimulatorer för användning i SCS. I en nyligen genomförd studie utvecklades små mobila enheter för kontinuerlig SCS i fritt rörliga Parkinson-råttor.[20] Forskningen visade både en effektiv leverans av SCS av en liten mobil enhet och ett tidsberoende på de neuroprotektiva effekterna av råttor med PD.

Båda grupperna av SCS-behandlade råttor hade vanligtvis förbättrad prestanda i både kontralaterala bias- och metamfetaminrotationstest; 24-timmarsstimuleringsgruppen uppvisade dock bättre terapeutiska effekter än 8-timmarsstimuleringsgruppen. Jämfört med råttor i kontrollgruppen uppvisade både det skadade striatumet och SNc signifikant minskade mikrogliaceller med den längsta kontinuerliga SCS-regimen.

Små mobila enheter för kontinuerlig ryggmärgsstimulering

Traditionella SCS-maskiner har tillåtit minimal parameterkontroll för stimulering och kraftigt begränsad djurrörelse. Nuvarande SCS-enheter består av en stor elektrisk stimulator och en elektrod som är implanterad i trådbundna djur.[1‑3,12,21‑23] Långvarig vidhäftning av ledningar i huden kan orsaka erosion eller infektion hos djur.

Dessutom är den fria rörligheten för djur starkt begränsad genom regelbunden användning av anestesi samtidigt som de tillhandahåller SCS.[12] Den påträngande aspekten av det nuvarande SCS-förfarandet kommer sannolikt att förändra experimentella resultat. Varaktigheten och tidpunkten för elektrisk stimulering förblir begränsad till traditionell SCS, med tanke på den stora storleken på stimulatorer, fasta anslutningar mellan stimulator och elektroder, användning av anestesi och invasiva operationer.

De tekniska begränsningarna hos nuvarande SCS-maskiner kan kringgås genom en kompakt mobil elektrisk stimulator. Ett sådant system har redan visat sig vara effektivt för DBS hos PD-djur och nu har även en lätt, kontinuerlig SCS mobil enhet utvecklats.[18-20] Denna metod uppnår minimal invasivitet, fri rörlighet med ett trådlöst system, lättillgänglig justering av stimuleringsförhållanden och robust, stabil stimulering i PD-djur under minst 2 veckor [Figur 12].

Notera att Bluetooth-signalering effektivt kontrollerade stimuleringsparametrar. Utöka användningen av den lilla mobila enheten som ursprungligen användes i DBS till SCS, som genom en epiduralt implanterad elektrod uppnår en mindre invasiv procedur och modalitet än att rikta in sig på de djupa områdena i hjärnan (t.ex. thalamus, subthalamuskärna och globus pallidus).

Det är möjligt att SCS kommer att användas för att reagera i realtid och på ett graderat sätt på en individs unika sjukdomstillstånd genom ett sluten-loop-stimuleringssystem som innehåller både stimulerings- och mottagningsfunktioner. Med tanke på tekniska framsteg inom neddragning och trådlös kommunikation kommer ett sådant handhållet SCS-system möjligen att finnas tillgängligt inom kort.

Förbättrade terapeutiska resultat hos djur med Parkinsons sjukdom med långvarig ryggmärgsstimulering

Även om PD-djur har rapporterats i neuroprotektiva effekter av SCS, är det optimala villkoret för elektrisk stimulering fortfarande osäkert. Parametrar som pulsbredd (400-1.000 µs), frekvens (300–333 Hz) och stimuleringsvaraktighet (30 minuter två gånger/vecka, 4,5 procent –30 minuter åt gången varje vecka för 5 veckor) för effektiv elektrisk stimulering hos råttor varierar mycket.[16,23]

De ideala förhållandena för SCS-kortskuren har tidigare identifierats enligt följande: Pulsbredd, 100 µs; frekvens, 2, 50 och 100 Hz; och stimuleringsvaraktighet, 1 timme under 16 dagar i följd.[12] För den "kontinuerliga" inställningen till SCS har den ideala frekvensen identifierats som 50 Hz. Baserat på två grupper med en stimuleringsvaraktighet på 8 timmar mot 24 timmar, har tidsberoendet för SCS också hittats.

Även om beteendeförbättring, TH-positiv nigral neuronöverlevnad och angiogenesnivå inte skilde sig mellan 8 och 24-timmars stimuleringsgrupper, behöll den längre SCS fler striatala TH-fibrer än den kortare SCS-behandlingen och uppvisade en högre grad av antiinflammatorisk effekt. Den minskade aktiveringen av mikrogliaceller genom ihållande SCS-terapi indikerar att gradvis skadlig neuroinflammation kan åtfölja PD, vilket kräver långvarig behandling för att effektivt isolera celldödsvägar.[20]

Ryggmärgsstimulering Anti-inflammatoriska effekter

Neurodegeneration av PD visar sig delvis som en kronisk neuroinflammation som kännetecknas av aktiverade mikrogliaceller i striatum och SNc.[24] I fallet med normala Sprague-Dawley-råttor kan elektrisk stimulering modulera neuroinflammation – DBS-terapi minskar avsevärt aktiverade mikroglia som omger elektroder.[25]

I djurmodeller av ischemisk reperfusionsskada i ryggmärgen har studier visat att SCS-behandling också stimulerar antiinflammatoriska svar och minskar mikroglialaktivering genom nedreglering av ERK1/2-vägen, en signalmekanism som stöds av smärtstudier.[26-31] Forskare vidare. fann att efter intrastriatal 6-hydroxidopamin (6-OHDA) administrering i 24-timmarsstimuleringsgruppen, minskade SCS antalet mikrogliaceller genom antiinflammatoriska effekter som sannolikt utövas genom signalvägar från dorsala kolonn-mediala lemniscus, förökning till SNc och striatum.[20] Studiet av detta system för antiinflammatorisk signalering kräver ytterligare elektrofysiologiska tester.

Ryggmärgsstimulering förstärker angiogenes

Cervikal lågfrekvent SCS förbättrar hjärnflödet i storhjärnan och varar i minst 15 minuter efter att SCS har avbrutits.[32-34] Det har dock inte funnits några tidigare rapporter som korrelerar vaskulostrukturella förändringar i cerebrala blodkärl och SCS. Forskare fann att SCS ökade de laminin-positiva områdena inom skadade områden i hjärnbarken.[20]

Dessa fynd tyder på att intrastriatal transplantation i PD-råttor av den inkapslade vaskulära endotelial tillväxtfaktorn (VEGF) utsöndrande celler ökar angiogenesen.[35] I fallet med PD-råttor som får sporadisk SCS (1 timme/dag 7 dagar i följd), är dessa resultat parallella med uppregleringen av VEGF i ett skadat striatum.[12]

Det faktum att SCS modulerar unika tillväxtfaktorer associerade med vaskulatur innebär ett samband mellan elektrisk stimulering och utsöndring av tillväxtfaktorer, vilket kan förmedla den observerade ökningen av den lamininpositiva vaskulära regionen hos SCS-behandlade PD-råttor i hjärnbarken.[36‑ 40]

Ryggmärgsstimulering klinisk tillämpning i framtiden för Parkinsons sjukdom

Vid PD-patogenes kan neuroinflammation innefatta flerdelade neurodegenerativa processer, såsom inflammation och nedreglering av neurotrofisk faktor.[12,35,41-43] I andra neurologiska sjukdomar som stroke, traumatisk hjärnskada, Huntingtons sjukdom och perifer nervskada, denna neurodegeneration, kännetecknad av avvikande inflammation och dämpade neurotrofiska faktornivåer, manifesterar sig som en nyckel sekundär celldödsväg som kan vara ett potentiellt potent terapeutiskt mål.[44-48]

Potentialen hos SCS att begränsa dessa sekundära celldödsvägar bör undersökas ytterligare för insikter om att optimera terapeutiska resultat och förstå mekanismen för elektrisk stimulering. Hos avancerade PD-patienter ger DBS en viktig terapi för motoriska symtom. Jämfört med DBS är SCS mindre invasiv genom att proceduren skonar hjärnan från kirurgiska manipulationer.

För att minska kännetecknande PD-motoriska underskott kan sådana minimalt invasiva SCS vara lika framgångsrika som DBS. I PD silkesapa lindrar SCS faktiskt motoriska underskott.[21] Trots lovande resultat på djur visade dock en fallrapport att SCS hos två PD-patienter misslyckades med att lindra akinesi eller återställa rörelse, vilket väcker frågor om effektivitet hos människor.[49] Baserat på tillgänglig information bör de terapeutiska fördelarna med denna minimalt invasiva elektriska stimulering förbättras genom optimering av SCS genom användning av kontinuerlig stimulering från en liten mobil stimulator.

Begränsningar

Studien som undersökte mobila SCS-stimulatorer använde PD-formen av 6-OHDA-inducerade råttor för analys.[20] De viktigaste fördelarna med denna modell är enkelheten att utveckla lesionen som inducerar förlust av striatum dopaminerga fibrer och substantia nigra dopaminerga neuroner; Det finns emellertid en viktig nackdel med denna modell i att den inte liknar den normala patologin för PD, vilket är en gradvis utveckling av nigrostriatal dopaminerga neurondegeneration genom alfa-synuklein-nedbrytning.

Andra PD-modeller av neurodegeneration och alfa-synukleinopati bör undersökas för att ytterligare utvärdera det terapeutiska värdet av SCS. De neuroprotektiva effekterna av kontinuerlig SCS undersöktes med målet om behandlingslängd som en nyckelfaktor. Terapi påbörjades kort efter skapandet av 6-OHDA-lesioner, vilket kanske inte är tillämpligt i den kliniska miljön, eftersom tecknen på PD inte uppträder förrän minst 80 procent av de dopaminerga neuronerna har förbrukats.[20] Ytterligare forskning inom detta område kommer sannolikt att involvera testning av SCS i en PD-modell i sent skede.

En annan nackdel är att ytterligare undersökning kommer att krävas för att klarlägga den terapeutiska funktionen av SCS. Forskning visade att angiogena potentialer utlöste neuroprotektiva effekter, men om de neuroprotektiva effekterna av SCS under den presymptomatiska fasen bibehålls under den symtomatiska fasen kräver ytterligare granskning. I framtiden kan beteendeförändringar efter utsättning av SCS avslöja verkningsmekanismerna på PD-symtom såväl som de långvariga effekterna av SCS.

Slutsats

Små mobila stimulatorer kan ge kontinuerlig SCS och på ett tidsberoende sätt utöva neuroprotektiva effekter på PD-råttor. SCS dämpar både beteendemässiga och histologiska brister associerade med symtom på 6-OHDA-inducerad PD, troligen genom att mildra aktiveringen av mikroglia samtidigt som angiogenesen stärks.

Genom ytterligare förståelse av samspelet genom elektrisk stimulering, neurodegeneration och neuronal rekonstruktion ger det mobila stimulatorsystemet för kontinuerlig SCS betydande användbarhet både som ett värdefullt instrument för grundläggande vetenskap och även som en potentiellt användbar terapeutisk modalitet för PD.

Cistanches mekanism förhindrar Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom

Cistanche är en traditionell kinesisk medicinsk ört som har använts i århundraden för att förbättra fysisk och mental hälsa. Ny forskning har föreslagit att Cistanche kan ha neuroprotektiva effekter som kan förebygga Alzheimers och Parkinsons sjukdom.

En mekanism genom vilken Cistanche kan förhindra dessa neurodegenerativa sjukdomar är genom dess förmåga att öka nivåerna av hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) i hjärnan. BDNF är ett protein som spelar en viktig roll i nervcellers tillväxt och överlevnad. Vid Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom sker en minskning av BDNF-nivåerna, vilket är associerat med sjukdomens fortskridande. Cistanche har visat sig öka BDNF-nivåerna, vilket kan hjälpa till att skydda nervceller från skador och främja deras överlevnad.

Cistanche innehåller också antioxidanter och antiinflammatoriska föreningar som kan hjälpa till att skydda hjärnan. Oxidativ stress och inflammation är två processer som är involverade i utvecklingen av Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Antioxidanter och antiinflammatoriska föreningar som finns i Cistanche kan hjälpa till att minska dessa processer och skydda hjärnan från skador.

Slutligen kan Cistanche ha en skyddande effekt på mitokondrierna i neuroner. Mitokondrier är de energiproducerande organellerna i celler, inklusive neuroner. Dysfunktion i mitokondrier har varit inblandad i utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar. Cistanche har visat sig förbättra mitokondriell funktion, vilket kan hjälpa till att skydda nervceller från skador.

Sammantaget är mekanismerna genom vilka Cistanche kan förebygga Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom sannolikt mångfacetterade och involverar ökade BDNF-nivåer, minskad oxidativ stress och inflammation och förbättrad mitokondriell funktion.

Referenser

1 Spieles-Engemann AL, BehbehaniMM, CollierTJ, Wohlgenant SL, Steece-Collier K, Paumier K, et al. Stimulering av råttans subtalamiska kärna är neuroprotektiv efter betydande nigral dopaminneuronförlust. Neurobiol Dis 2010;39:105-15.

2. Maesawa S, KaneokeY, KajitaY, Usui N, Misawa N, Nakayama A, et al. Långtidsstimulering av den subthalamiska kärnan hos hemiparkinsoniska råttor: Neuroskydd av dopaminerga neuroner. J Neurosurg 2004;100:679-87.

3. Spieles-Engemann AL, Steece-Collier K, Behbehani MM, Collier TJ, Wohlgenant SL, Kemp CJ, et al. Stimulering av subtalamisk kärna ökar hjärnhärledda neurotrofiska faktorer i det nigrostriatala systemet och primära motoriska cortex. J Parkinsons Dis 2011;1:123-36.

4. Obeso JA, Olanow CW, Rodriguez-Oroz MC, Krack P, Kumar R, Lang AE. Deep-brain stimulering av subthalamuskärnan eller pars interna av globus pallidus vid Parkinsons sjukdom. N Engl J Med 2001;345:956-63.

5. Herzog J, Volkmann J, Krack P, Kopper F, Pötter M, Lorenz D, et al. Två års uppföljning av subtalamisk djup hjärnstimulering vid Parkinsons sjukdom. Mov Disord 2003;18:1332-7.

6. Sansur CA, Frysinger RC, Pouratian N, Fu KM, Bittl M, Oskouian RJ, et al. Förekomst av symtomatisk blödning efter stereotaktisk elektrodplacering. J Neurosurg 2007;107:998-1003.

7. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ Jr., et al. Bilateral djup hjärnstimulering kontra bästa medicinska terapi för patienter med avancerad Parkinsons sjukdom: En randomiserad kontrollerad studie. JAMA 2009;301:63-73.

8. Fenoy AJ, Simpson RK Jr. Risker för vanliga komplikationer vid djup hjärnstimuleringskirurgi: Hantering och undvikande. J Neurosurg 2014;120:132-9.

9. Borsody MK, Sacristan E. Facial nervstimulering som en framtida behandling för ischemisk stroke. Brain Circ 2016;2:164-77.

10. Levy R, Henderson J, Slavin K, Simpson BA, Barolat G, Shipley J, et al. Förekomst och undvikande av neurologiska komplikationer med ryggmärgsstimuleringsledning av paddeltyp. Neuromodulation 2011;14:412-22.

11. Fuentes R, Petersson P, Siesser WB, Caron MG, Nicolelis MA. Ryggmärgsstimulering återställer rörelse i djurmodeller av Parkinsons sjukdom. Science 2009;323:1578-82.

12. Shinko A, Agari T, Kameda M, Yasuhara T, Kondo A, Tayra JT, et al. Ryggmärgsstimulering utövar neuroprotektiva effekter mot experimentell Parkinsons sjukdom. PLoS One 2014;9:e101468.

13. Yasuhara T, Datum I, Liska MG, Kaneko Y, Vale FL. Översätta regenerativa medicintekniker för behandling av epilepsi. Brain Circ 2017;3:156-62.

14. Agari T, Datum I. Ryggmärgsstimulering för behandling av onormal hållning och gångstörning hos patienter med Parkinsons sjukdom. Neurol Med Chir (Tokyo) 2012;52:470-4.

15. Boulet S, Lacombe E, Carcenac C, Feuerstein C, Sgambato-Faure V, Poupard A, et al. Subtalamisk stimulering-inducerad frambensdyskinesi är kopplad till en ökning av glutamatnivåer i substantia nigra pars reticulata. J Neurosci 2006;26:10768-76.

16. Yadav AP, Fuentes R, Zhang H, Vinholo T, Wang CH, Freire MA, et al. Kronisk elektrisk stimulering av ryggmärgen skyddar mot 6-hydroxidopaminlesioner. Sci Rep 2014;4:3839.

17. Huotarinen A, Penttinen AM, Bäck S, Voutilainen MH, Julku U, Piepponen TP, et al. En kombination av CDNF och djup hjärnstimulering minskar neurologiska underskott i det sena stadiet av modellen Parkinsons sjukdom. Neurovetenskap 2018;374:250-63.

18. Badstübner K, Kröger T, Mix E, Gimsa U, Benecke R, Gimsa J. Elektriska impedansegenskaper hos djupa hjärnstimuleringselektroder under långvarig in vivo-stimulering i Parkinson-modellen av råtta. I: Gabriel J, Schier J, Van Huffel S, Conchon E, Correia C, Fred A, et al., redaktör. Biomedicinska tekniska system och teknologier. BIOSTEC 2012. Kommunikation inom data- och informationsvetenskap. Vol. 357. Berlin, Heidelberg: Springer; 2013.

19. Badstuebner K, Gimsa U, WeberI, Tuchscherer A, Gimsa J. Djup hjärnstimulering av hemiparkinsoniska råttor med unipolära och bipolära elektroder i upp till 6 veckor: Beteendetestning av fritt rörliga djur. Parkinsons Dis 2017;2017:5693589.

20. Kuwahara K, Sasaki T, Yasuhara T, Kameda M, Okazaki Y, Hosomoto K, et al. Långvarig kontinuerlig cervikal ryggmärgsstimulering utövar neuroprotektiva effekter vid experimentell Parkinsons sjukdom. Front Aging Neurosci 2020;12:164.

21. Santana MB, Halje P, Simplício H, Richter U, Freire MA, Petersson P, et al. Ryggmärgsstimulering lindrar motoriska underskott i en primatmodell av Parkinsons sjukdom. Neuron 2014;84:716-22.

22. Sato KL, Johanek LM, Sanada LS, Sluka KA. Ryggmärgsstimulering minskar mekanisk hyperalgesi och gliacellsaktivering hos djur med neuropatisk smärta. Anesth Analg 2014;118:464-72.

23. Brys I, Bobela W, Schneider BL, Aebischer P, Fuentes R. Ryggmärgsstimulering förbättrar användningen av frambenen i en alfa-synuklein djurmodell av Parkinsons sjukdom. Int J Neurosci 2017;127:28-36.

24. Hirsch EC, Vyas S, Hunot S. Neuroinflammation i Parkinsons sjukdom. Parkinsonism Relat Disord 2012;18 Suppl 1:S210-2.

25. Vedam-Mai V, Baradaran-Shoraka M, Reynolds BA, Okun MS. Vävnadssvar på djup hjärnstimulering och mikrolesion: En jämförande studie. Neuromodulation 2016;19:451-8.

26. Dong X, Li H, Lu J, Yang Y, Jing H, Cheng Y, et al. Ryggmärgsstimulering är postkonditionering reducerar mikroglialaktivering genom nedreglering av ERK1/2-fosforylering under ischemisk reperfusion i ryggmärgen hos kaniner. Neuroreport 2018;29:1180-7.

27. Morioka N, Tokuhara M, Harano S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Nakata Y. Aktiveringen av P2Y6-receptorn i odlade spinal mikroglia inducerar produktionen av CCL2 genom MAP-kinaser-NF-KB-vägen. Neuropharmacology 2013;75:116-25.

28. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, et al. CXCL13 driver spinal astrocytaktivering och neuropatisk smärta via CXCR5. J Clin Invest 2016;126:745-61.

29. Liu CC, Gao YJ, Luo H, Berta T, Xu ZZ, Ji RR, et al. Interferon alfa hämmar synaptisk och nociceptiv överföring av ryggmärgen via neuronala-gliala interaktioner. Sci Rep 2016;6:34356.

30. Huang H, Wang M, Hong Y. Intratekal administrering av adrenomedullin inducerar mekanisk allodyni och neurokemiska förändringar i ryggmärgen och DRG. Neurosci Lett 2019;690:196-201.

31. Zhong Y, Chen J, Chen J, Chen Y, Li L, Xie Y. Överhörning mellan Cdk5/p35 och ERK1/2-signalering förmedlar spinal astrocytaktivitet via PPAR-vägen i en råttmodell av kronisk konstriktionsskada. J Neurochem 2019;151:166-84.

32. Isono M, Kaga A, Fujiki M, Mori T, Hori S. Effekt av ryggmärgsstimulering på cerebralt blodflöde hos katter. Stereotact Funct Neurosurg 1995;64:40-6.

33. Zhong J, Huang DL, Sagher O. Parametrar som påverkar förstärkning av cerebralt blodflöde genom stimulering av livmoderhalsryggmärgen. Acta Neurochir (Wien) 2004;146:1227-34.

34. Yang X, Farber JP, Wu M, Foreman RD, Qin C. Roller av dorsal kolumnväg och transient receptorpotential vanilloid typ 1 i förstärkning av cerebralt blodflöde genom stimulering av övre cervikal ryggmärg hos råttor. Neuroscience 2008;152:950-8.

35. Yasuhara T, Shingo T, Kobayashi K, Takeuchi A, Yano A, Muraoka K, et al. Neuroprotektiva effekter av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) på dopaminerga neuroner i en råttmodell av Parkinsons sjukdom. Eur J Neurosci 2004;19:1494-504.

36. Bagetta V, Picconi B, Marinucci S, Sgobio C, Pendolino V, Ghiglieri V, et al. Dopaminberoende långtidsdepression uttrycks i striatala taggiga neuroner av både direkta och indirekta vägar: Implikationer för Parkinsons sjukdom. J Neurosci 2011;31:12513-22.

37. Escamilla-Sevilla F, Pérez-Navarro MJ, Muñoz-Pasadas M, Sáez-Zea C, Jouma-Katati M, Piédrola-Maroto G, et al. Förändring av melanokortinsystemet orsakat av bilateral stimulering av subthalamuskärnan vid Parkinsons sjukdom. Acta Neurol Scand 2011;124:275-81.

38. Seifried C, Boehncke S, Heinzmann J, Baudrexel S, Weise L, Gasser T, et al. Dygnsvariation av hypotalamisk funktion och kronisk subtalamisk nukleusstimulering vid Parkinsons sjukdom. Neuroendocrinology 2013;97:283-90.

39. Maioli M, Rinaldi S, Migheli R, Pigliaru G, Rocchitta G, Santaniello S, et al. Neurologisk morfofunktionell differentiering inducerad av REAC-teknologi i PC12. En neuroprotektiv modell för Parkinsons sjukdom. Sci Rep 2015;5:10439.

40. Muñoz MD, Antolín-Vallespín M, Tapia-González S, Sánchez-Capelo A. Smad3-brist hämmar dentate gyrus LTP genom att förbättra GABAA-neurotransmission. J Neurochem 2016;137:190-9.

41. Chen X, Hu Y, Cao Z, Liu Q, Cheng Y. Cerebrospinalvätskans inflammatoriska cytokinavvikelser vid Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros: En systematisk översikt och metaanalys. Front Immunol 2018;9:2122.

42. Kim HW, Lee HS, Kang JM, Bae SH, Kim C, Lee SH, et al. Dubbla effekter av mänskliga placenta-härledda neurala celler på neuroprotektion och hämning av neuroinflammation i en gnagarmodell av Parkinsons sjukdom. Celltransplantation 2018;27:814-30.

43. Troncoso-Escudero P, Parra A, Nassif M, Vidal RL. Utanför i Unraveling neuroinflammations roll i utvecklingen av Parkinsons sjukdom. Front Neurol 2018;9:860.

44. Borlongan CV, Su TP, Wang Y. Behandling med delta-opioidpeptid förbättrar överlevnaden in vitro och in vivo av dopaminerga nervceller från råtta. Neuroreport 2000;11:923-6.

45. Xia CF, Yin H, Borlongan CV, Chao J, Chao L. Adrenomedullin-genleverans skyddar mot cerebral ischemisk skada genom att främja astrocytmigrering och överlevnad. Hum Gene Ther 2004;15:1243-54.

46. ​​Emerich DF, Thanos CG, Goddard M, Skinner SJ, Geany MS, Bell WJ, et al. Omfattande neuroskydd genom plexus choroid transplantationer i excitotoxin skadade apor. Neurobiol Dis 2006;23:471-80.

47. Shojo H, Kaneko Y, Mabuchi T, Kibayashi K, Adachi N, Borlongan CV. Genetiska och histologiska bevis implicerar rollen av inflammation i traumatisk hjärnskada-inducerad apoptos i hjärnbarken hos råtta efter måttlig vätskeslagskada. Neurovetenskap 2010;171:1273-82.

48. Rodrigues MC, Rodrigues AA Jr., Glover LE, Voltarelli J, Borlongan CV. Perifer nervreparation med odlade Schwann-celler: Komma närmare klinikerna. Sci World J 2012;2012:413091.

49. Thevathasan W, Mazzone P, Jha A, Djamshidian A, Dileone M, Di Lazzaro V, et al. Ryggmärgsstimulering misslyckades med att lindra akinesi eller återställa rörelseförmåga vid Parkinsons sjukdom. Neurology 2010;74:1325-7.

Zhen-Jie Wang, Takao Yasuhara1