Analys av njurfunktion och cancerrisk med kreatinin och cystatin C i en kohortstudie

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees, et al

Abstrakt:

Bakgrund:Vi undersökte om en ökad risk för cancerincidens och död är associerad mednjurefungeraoch albuminuri och om risken är lättare att identifiera när njurfunktionen uppskattas med cystatin C.

Metoder:Deltagarna var från UK Biobank (rekrytering som sträcker sig över 2007-2010), exklusive de med en tidigare diagnos av cancer. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (ml/min/1,73m2) beräknades med kreatinin (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys) och kreatinin-cystatin C (eGFRcr-cys). Cox proportional hazards-modeller testade samband mellan eGFR, urinalbumin: kreatininkvot (ACR) och cancerincidens och dödsfall.

Resultat:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 eller uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.06-1.12)) var associerade med högre risk för incident cancer. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.10-1.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) var associerade med cancerdöd

Tolkning:Överrisk för cancerincidens och cancerdöd är lättare att fånga i börjankronisknjure sjukdomgenom eGFRcys än genom nuvarande åtgärder. Sambandet mellannjure fungera, ACR och cancerdöd, i synnerhet, är oroande och kräver ytterligare granskning.

Finansiering:Chief Scientist Office; ANID Becas Chile; Medicinska forskningsrådet; British Medical Association; British Heart Foundation.

Klicka här för att få mer information om Cistanche

1. Introduktion

Cancer är vanligare hos personer med avancerad kronisk sjukdomnjure sjukdom(CKD) och/ellernjurefelkrävernjureersättningsterapi (KRT) [1]. Det är oklart när högre cancerrisk börjar i förhållande till CKD-livsförloppet.

Somnjure fungera, definierad av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR), faller under 60 ml/min/1,73m2, finns det en välbeskriven ökad risk för hjärt-kärlsjukdom [2] men detta är mindre tydligt för cancerrisk. Flera studier har visat ett potentiellt samband mellan markörer för CKD (under eGFR 60 ml/min/1,73 m2, enbart eller i kombination med albuminuri) med en högre risk för incidens och dödsfall från total [3 6] och platsspecifik urin [3 ,7 9], lungcancer [3] och hematologisk [10] cancer. Data är dock inkonsekventa [1,4,7,11], möjligen eftersom de flesta studier har bedömt samband med eGFR beräknat från serumkreatinin [1,3,5,7 12], som har visat sig ha en U-formad samband med cancerrisk [12]. Oberoende av effekten av eGFR och diabetes har albuminuri associerats med en högre risk för cancer totalt sett [4,5,13], och särskilt platsspecifika lungor [4,5,13,14] och urinvägar [4, 14] cancer.

Jämfört med kreatinin påverkas inte cystatin C av muskelmassa, ålder, etnicitet och kön och ger, i en ekvation med kreatinin, en mer exakt uppskattning avnjurefungeraän enbart kreatinin [15]. För hjärt-kärlsjukdom förbättras riskprediktionen vid CKD när cystatin C används för att uppskattanjurefungera[2,16]. Detta har inte tidigare undersökts för cancerutfall.

Den brittiska biobanken har över 500000 deltagare och nästan 5 miljoner deltagarår av uppföljning. Med hjälp av UK Biobank testade vi hypotesen att CKD-markörer (eGFR och albuminuri) är associerade med ökad risk för övergripande och platsspecifik cancerincidens, cancerdöd och att dessa risker är oberoende av kända riskfaktorer för cancer. Dessutom antog vi detnjurefungerauppskattningar som innehåller cystatin C, jämfört med enbart kreatinin, skulle vara starkare förknippade med cancerincidens och cancerspecifika utfall.

2. Metoder

2.1. Deltagare och baslinjedatainsamling

Data samlades in från 502 536 deltagare i UK Biobank från 2007 till 2010 över bedömningscenter i Storbritannien som tidigare beskrivits [17,18]. Alla deltagare lämnade skriftligt informerat samtycke för baseline fenotypning och uppföljning (med datalänkning till elektroniska journaler) fram till döden eller återkallande av samtycke. UK Biobank erhöll etiskt godkännande från North West Multi-Centre Research Ethics Committee (REC-referens 11/NW/03/820). Studien genomfördes under UK Biobank-projektkod 7155 och rapporterades enligt STROBE-principer.

Deltagare med tillgänglig biokemi vid baslinjen och som gav pågående samtycke för uppföljning inkluderades. Deltagarna uteslöts om de hade en redan existerande cancerdiagnos vid den första brittiska biobanksbedömningen eller om de inte hade biokemiska baslinjemätningar.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73m2. Deltagare med eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

Ålder beräknades från födelsedatum och baslinjebedömning. Body mass index (BMI) beräknades från vikt(kg)/höjd(m)2. Etnicitet, rökning och alkoholhistoria var självrapporterade. Townsend deprivationsindex [24] beräknades från bostadspostnumret.

Uppföljning registrerades från det första brittiska biobanksutvärderingsdatumet fram till datumet för relevanta utfall. Slutet på uppföljningen definierades som det tidigare dödsdatumet, den första cancerdiagnosen eller slutet av datainsamlingen (1 juni 2020 för dödsfall (samtalcenter), 1 juni 2020 för sjukhusinläggningar i England; 31 mars 2017 för sjukhusinläggningar i Skottland och Wales).

2.2. Resultat av intresse

(i) Cancerincidens: via koppling till nationella cancerregister erhölls relevanta cancerdiagnoser med nuvarande ICD10-kodklassificeringar och grupperades enligt följande: total cancer (C00-C97, exklusive icke-melanom hudcancer (D44)), matsmältningskanalen system (matstrupe, magsäck, tunntarm, kolon, rectosigmoid, rektum och anal: C1521), huvud- och halscancer (läpp, tunga, tandkött, mun, gom, parotis, spottkörtlar, tonsiller, orofarynx, nasofarynx, sinus, hypofarynx, andra orala; C00- 14), andningsorgan (luftrör, luftrör och lunga: C33-34), fasta organ i buken (lever, gallblåsa, gallvägar, bukspottkörtel, andra matsmältningsorgan:C2225), hematologiska cancerformer ( lymfom, leukemi, multipel myelom, immunproliferativa sjukdomar och andra maligna hematologiska tillstånd (C8196), cancer i njurkanalen (njure, njurbäcken, urinledare, urinblåsa: C6467), cancer hos kvinnor (bröst, vulva, vagina, livmoderhals, livmoder, äggstock): 50- 56), cancer hos män (penis, prostata, testiklar: C60-62) och malignt melanom (C43).

(ii) Cancerdöd: dödsorsak och dödsdatum erhölls från dödsintyg (National Health Service Information Centre for England and Wales eller NHS Central Register for Scotland).

2.3. Statistisk analys

För alla analyser erhölls resultat för eGFR-kategorier med eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Fördelningen av baslinjeriskfaktorer och saknade data visades övergripande och efter eGFR-kategorier.

Kontinuerliga variabler visades som medelvärde (standardavvikelse; SD) eller median (interkvartilintervall) om de inte var normalfördelade. Normaliteten testades genom visuell inspektion av histogram och kvantildiagram för hela kohorten och över eGFR-kategorier. Kategoriska riskfaktorer visades som siffror ( procent ). Tester för trender över kategorier utvärderades med ANOVA, chi-kvadrattest eller Wilcoxon ranksummetester efter behov.

Saknade data multiplicerades med kedjade ekvationer, med hjälp av genomsnittet av fem separat imputerade datauppsättningar, förutsatt att data saknades slumpmässigt och att andelen saknade data var<>

Antalet cancerhändelser beskrevs i hela kohorten per 100,000deltagare och per 100,000 personår. Dessutom beskrevs cancerincidensen efter cancersubtyp med samma tillvägagångssätt per 100,000 deltagare och per 100,000 personår.

För att bedöma sambandet mellan varje eGFR-mått och cancerincidens och cancerdöd (totalt), plottades straffade splines av eGFR mot riskkvoter för varje utfall, efter justering för ålder, kön, rök- och alkoholhistoria, BMI, etnicitet, deprivationsindex, C -reaktivt protein, uACR, systoliskt och diastoliskt blodtryck, total- och low-density lipoprotein (LDL) kolesterol, användning av blodtryckssänkande mediciner, användning av kolesterolsänkande mediciner, baseline hypertoni, diabetes och hjärt-kärlsjukdom. eGFR 90 ml/min/1,73 m2 ansågs vara referensvärdet för alla utfall.

Cox proportional hazards-modeller konstruerades för att bedöma sambandet mellan eGFR-mått och risk för cancerincidens (totalt och per subtyp) och cancerdöd (totalt och per subtyp) med 10 ml/min/1,73 m2 minskning av eGFR, med en standardavvikelseminskning i eGFR och över eGFR-kategorier (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Modellfifit av Cox proportionella riskmodeller för att förutsäga cancerincidens och död (totalt och efter subtyp) bedömdes med C-statistik med tillägg av varje eGFR-mått enligt ovan, Akaike och Bayesian Information Criteria (AIC respektive BIC; signifikanstestning med log- sannolikhetskvoter)

Rate advancement period (RAP): tiden då risken förskjuts jämfört med 1 års åldrande) uppskattades från regressionskoefficienterna (b) i fullt justerade Cox proportionella riskmodeller med metoder som beskrivits tidigare [25]: RAP { {3}} bE/bA, där bE representerar den justerade koefficienten för exponeringsvariabeln, och bA representerar regressionskoefficienten för ålder. Konfidensintervallen uppskattades enligt följande [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). För RAP-analyser utvärderades BMI och deprivationsindex enligt effekten av en 5-enhetsökning.

Analyser utfördes med hjälp av tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner och table one-paket för R statistisk programvara (version 4.0.3) [26]

3. Finansieringens roll

JSL finansieras av en Chief Scientist Office (Skottland) Postdoctoral Lectureship Scheme (PCL/20/10). SP-S. få ekonomiskt stöd

från den chilenska regeringen för att ha gjort sin doktorsexamen. (ANID-Becas Chile). MKS finansieras av ett Medical Research Council Clinical ResearchTraining Fellowship (MR/V001671/1). BDJ:s tid finansierades delvis av Dawkins och Strutts forskningsanslag från British Medical Association. NS stöds av en British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).

4. Resultat

Det fanns 502 493 deltagare tillgängliga i hela datasetet: 33 484 hade saknade biokemiska data och 37 746 hade en cancerdiagnos vid baslinjen: 431 263 deltagare inkluderades i analyserna. Under en medianuppföljning på 11,3 (IQR 10,6 12,0) år, fanns det 41 745 nya diagnoser av cancer, 23 525 dödsfall av vilken orsak som helst, varav 11 674 dödsfall i cancer.

4.1. Fördelning av baslinjeriskfaktorer enligt eGFR-kategorier

Baslinjedata per CKD-stadium finns i Tabell 1 (eGFRcys), Kompletterande datatabeller 1 (eGFRcr) och 2 (eGFRcr-cys). Totalt var 53,4 procent kvinnor, medianåldern totalt var 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) år och 94,2 procent var av vit etnicitet ( 2,0 procent sydasiatiska och 1,6 procent svarta). Med sjunkande eGFR tenderade kardiometabola riskfaktorer att öka: jämfört med referensgruppen var deltagare med CKD G3- 5 äldre (medianålder 64 (IQR 61 67) jämfört med 52 (IQR 46 59) år, p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Cancerhändelser per eGFR-kategori

Cancerhändelser och incidens per 100,000 deltagare och per100,000 personår visas totalt, efter cancersubtyp och efter eGFR-kategorier i tilläggstabellerna 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) och 5 (eGFRcr-cys). För alla tre åtgärderna ökade frekvensen av cancerincidensen totalt och mellan cancersubtyper med en minskning av eGFR. Detta var mer uttalat för eGFRcys och eGFRcr-cys.

4.3. Överlevnadsanalys

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73m2. Detta var mer uttalat för eGFRcr. För varje minskning av eGFR med 10 ml/min/1,73 m2 eller med en standardavvikelse fanns det ett starkare samband mellan cancerincidens och död totalt med eGFRcys än med eGFRcr eller eGFRcr-cys (tabell 2). Att öka uACR var positivt associerat med risken för båda cancerutfallen, platåing vid uACR ~90 mg/mmol för cancerincidens och ~80 mg/mmol för cancerdöd.

4.3.1. Cancerförekomst - totalt sett

Vid multivariabel analys var ökande ålder, manligt kön, högre BMI, C-reaktivt protein, rökning och alkoholhistoria, etnicitet, ökande deprivation, totalt kolesterol och LDL-kolesterol, kolesterolsänkande och blodtryckssänkande mediciner och historia av typ 2-diabetes alla oberoende associerade med en högre risk för cancerincidens (s<0.05 for="">

Efter multivariabel justering var det en liten men detekterbar ökning av cancerincidensen hos personer med eGFRcys60- 89 (HR 1,04(95 procent CI 1.02-1.07), p.<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Cancerdöd totalt sett

Ökande ålder, manligt kön, högre BMI, C-reaktivt protein, rökning och alkoholhistoria, etnicitet, ökande deprivation, uACR, C-reaktivt protein, systoliskt blodtryck, mediciner mot kolesterol och blodtryck, totalt kolesterol och LDL-kolesterol, samt historia av typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdomar var alla oberoende associerade med en högre risk för cancerdöd (s<0.05 for="">

Efter justering var det en måttlig ökning av cancerdöd hos personer med eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1.10- 1.21), s.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Det upptäcktes en multiplikativ interaktion mellan ålder och kön för alla eGFR-mått med både cancerincidens och cancerdöd (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Tillägget av eGFRcys och eGFRcr-cys, men inte eGFRcr, förbättrade modellfifit för cancerincidens totalt (kompletterande tabeller 7 och 8). Den största förbättringen observerades med eGFRcys.

4.3.3. Cancerincidens-undertyper

eGFRcys60 89 var associerad med en ökad risk för hematologiska maligniteter (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 procent multipelt myelom) och cancer i bukens fasta organ (HR 1,12 (1.01-1.25)), njur- (HR) 1,11 (1.01-1.21)) och luftvägarna (HR 1.11 (1.03-1.20)), och denna risk ökade för var och en av dessa cancersubtyper när eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Tillägget av eGFRcys förbättrade modellfifit för cancerincidens i luftvägarna och njurarna, bukorganen och hematologiska cancerformer, men inte huvud och hals, matsmältningskanalen, manlig/kvinnlig-specifik cancer eller melanom (kompletterande tabell 7).

4.3.4. Cancerdödsundertyper

eGFRcys60 89 var associerad med en ökad risk för dödsfall till följd av hematologiska maligniteter (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 procent dödsfall från multipelt myelom), matsmältnings- (HR 1,22 (1,10-1,35) och luftvägscancer (HR) 1,15 (1,03 upptäckt för eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Tillägget av eGFR cys förbättrade modellfifit för dödsfall från matsmältnings-, andnings-, buk-, huvud- och halscancer, hematologisk cancer och cancer i njurkanalen (kompletterande tabell 8).

4.3.5. Resultat exklusive deltagare med multipelt myelom eller cancer i njurkanalen

Efter uteslutning av 4524 deltagare diagnostiserade med multipelmyelom eller cancer i njurkanalen, förblev eGFRcys associerade med ökad risk för cancerincidens (eGFRcys 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Ettårigt landmärkesanalys

Efter uteslutning av 6386 deltagare som diagnostiserades med cancer eller dog inom ett år efter inskrivningen förblev eGFRcys associerade med ökad risk för cancerincidens (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Betygsätt avancemangperioder

Efter multivariabel justering, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Diskussion

Vi har visat att ökade risker för cancerincidens och cancerdöd kan upptäckas tidigt i CKD och detekteras lättare med eGFRcys, som är mer känsligt och intuitivt linjärt än eGFRcr eller eGFRcr-cys. eGFRcys och uACR är associerade med en ökad risk för platsspecifika hematologiska, njur-, andnings- och bukcancer. eGFRcys verkar öka risken för cancerincidens och cancerdöd i samma grad som andra kända riskfaktorer, såsom typ 2-diabetes, högre BMI, större deprivation och tidigare rökning.

Såvitt vi vet är detta den första studien som jämför eGFRcr, eGFRcys och eGFRcr-cys för cancerrisk. I motsats till studier som bedömde sambandet mellan eGFRcr[3,5,7 11,27] eller eGFRcr-cys [4] med cancerincidens och dödsfall, har vi visat att eGFRcys 60 89 ml/min/1,73m2 är associerat med små men signifikant ökning av cancerincidensen och ett mer uttalat samband med cancerdöd.

Det starka sambandet mellan CKD och hematologiska cancerformer [10] kan bero på delade riskfaktorer inklusive virusinfektioner (hepatit B, C, HIV, Epstein-Barr och cytomegalovirus) och effekterna av immunsuppression [28]. Vissa hematologiska maligniteter (t.ex. multipelt myelom) kan direkt orsaka njursvikt: minskad njurdysfunktion kan representera en tidig manifestation av malignitet. Vi genomförde känslighetsanalyser (exklusive deltagare som utvecklade cancer i njurkanalen och multipelt myelom, och ettåriga landmärkesanalyser) i ett försök att bedöma och dämpa effekten av pre-symptomatisk cancer på eGFR-mått. Våra slutsatser var oförändrade, men vi accepterar att det fortfarande finns potential för att några av våra fynd kan kopplas till omvänd kausalitet.

Ett mer konsekvent samband observeras mellan CKD och cancer i urinvägarna [1,3,7 9,29], som delar gemensamma riskfaktorer, såsom metabolt syndrom, rökning, tidigare nefrektomi, genetiska tillstånd (såsom tuberös skleros), yrkesmässig exponering och användning av läkemedel. Akut njurskada (AKI) är känd för att bidra till utvecklingen av CKD [30] och är mer sannolikt att inträffa hos personer med CKD. Cellskada inducerad av AKI har visat sig främja klonal proliferation av njurfamiljer som en del av läkningssvaret, vilket leder till utvecklingen av njurcellscancersubtyper inklusive metastaserande sjukdom [31]. Strategier för att förhindra både AKI och CKD (som en riskfaktor för AKI) kan direkt minska risken för cancer i njurkanalen i denna population.

Lungcancer har tidigare associerats med minskad eGFR [3] och mer konsekvent med albuminuri [3 5,14]. Denna effekt försvagas något när man tar hänsyn till rökningens historia [4,14], vilket tyder på att albuminuri kan vara en markör för känslighet för cancer eller vävnadsskada i samband med rökning. Cancer och albuminuri har associerats med inflammatoriska tillstånd [32,33], och albuminuri kan helt enkelt vara en markör för ökad inflammation och endoteldysfunktion. Albuminuri förblev dock associerad med risken för övergripande och platsspecifika hematologiska, buk-, njur- och respiratoriska och mer svagt associerade med matsmältnings- och huvud- och halscancer, även efter justering för C-reaktivt protein som en markör för inflammation. Ytterligare utforskning av mekanismerna bakom denna förening är motiverad.

CKD är associerat med hjärt-kärlsjukdom: den ökade risken upptäcks tidigare och starkare av eGFRcys eller eGFRcr-cys jämfört med eGFRcr [2,16,34]. Mendelska randomiseringsstudier visar att sambandet mellan förhöjt cystatin C och kranskärlssjukdom inte är orsakssamband, utan medieras av eGFR [35]. Cancer, hjärt- och kärlsjukdomar och njursjukdomar delar gemensamma riskfaktorer som stigande ålder, rökning, inflammation och metabolt syndrom. eGFRcys tycks fånga den aggregerade metaboliska och inflammatoriska profilen associerad med kronisk sjukdom på ett sätt som är kliniskt relevant och enkelt för läkare att testa och tolka. Med tanke på de ökade riskerna för hjärt- och kärlsjukdomar och cancer kan förbättrad kunskap om njurfunktion hjälpa till med riskstratifiering och vårdplanering, särskilt i ett tillstånd som i stort sett är asymtomatiskt till sent i sjukdomsförloppet.

Det finns flera möjliga förklaringar till den överdrivna cancerdöd som observerats vid CKD. Personer med CKD kan diagnostiseras med cancer i ett mer invasivt skede, antingen genom suboptimal symptomigenkänning eller mer aggressiv sjukdom. Personer med CKD är systematiskt underrepresenterade i kliniska cancerprövningar [36 38]: evidensbasen för cancerbehandling vid CKD är mindre väletablerad och patienter med CKD kan få cancerbehandlingsregimer som är mindre effektiva eller mindre aggressiva. Vid CKD kan biverkningar (särskilt njurbiverkningar inklusive AKI [39]) vara vanligare, och patienter med CKD kan vara oförmögna att tolerera dosen eller varaktigheten av anti-cancerterapi för effektiv behandling. Läkemedel som används vid behandling av CKD kan interagera med systemiska anti-cancerterapier, vilket begränsar deras effektivitet. Utforskning av dessa frågor är berättigad i datauppsättningar med mer detaljerad information om cancerstadieindelning och behandlingar hos deltagare med CKD.

Vi erkänner vissa begränsningar för detta arbete. För det första uppskattas njurfunktionen baserat på ett enda baslinjevärde av kreatinin eller cystatin C, utan information om njursjukdomsprogression över tid. För det andra har UK Biobank inte data om cancersymptom, stadieindelning vid diagnos eller behandlingsmodaliteter, så vi kan inte bedöma effekten av CKD-markörer på behandlingar och resultat. För det tredje fastställdes dödsorsaken genom koppling till dödsregister, snarare än som bedömda endpoints: det är möjligt att felklassificering av dödsorsaken kunde ha inträffat, vilket ledde till över- eller underskattning av risken förknippad med eGFR eller albuminuri . För det fjärde har vi inte justerat för hormonella influenser hos kvinnor, men CKD är associerat med en störning i hormonell signalering och fertilitet [40] och eGFR-mått kan ha fångat några av dessa influenser. Vidare kommer hormonprofiler inte att rutinmässigt mätas i primärvården. För det femte är det färre deltagare med eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Det finns en överrisk för cancerincidens och cancerdöd vid CKD som upptäcks tidigare och lättare av eGFRcys än med nuvarande åtgärder. Den ökade risken förknippad med eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Finansiering

Chief Scientist Office; ANID Becas Chile; Medicinska forskningsrådet; British Medical Association; British Heart Foundation.

Referenser
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, et al. Kronisk njursjukdom och risken för cancer: en individuell patientdatametaanalys av 32 057 deltagare från sex prospektiva studier. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomerulär filtrationshastighet genom olika mått, albuminuri och förutsägelse av hjärt-kärlsjukdom, dödlighet och njursjukdom i slutstadiet. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Författarkorrigering i: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, et al. Samband mellan njurfunktion och risken för cancer: resultat från den kinesiska longitudinella studien för hälsa och pension (CHARLS). J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, et al. Albuminuri, njurfunktion och cancerrisk i samhället. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, et al. Association av njursjukdomsåtgärder med orsaksspecifik dödlighet: den koreanska hjärtstudien. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et al. Cancerrisk förknippad med kroniska sjukdomar och sjukdomsmarkörer: prospektiv kohortstudie. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD och risken för incident cancer. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Cancerspecifik dödlighet vid kronisk njursjukdom: longitudinell uppföljning av en stor kohort. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et al. Samband mellan kronisk njursjukdom och dödlighet i stadium IV cancer. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, et al. Risk för cancer vid pre-dialys kronisk njursjukdom: en rikstäckande befolkningsbaserad studie med en matchad kontrollgrupp. Kidney Res Clin Practice 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjöberg DD, et al. Association av cancer med måttligt nedsatt njurfunktion vid baslinjen i en stor, representativ, populationsbaserad kohort som följs i upp till 30 år. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, et al. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet och risk för cancer. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, et al. Association of albuminuria and cancer mortality. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Samband mellan albuminuri och cancerförekomst. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Uppskattning av glomerulär filtrationshastighet från serumkreatinin och cystatin C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, et al. Cystatin C kontra kreatinin för att bestämma risk baserat på njurfunktion. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. UK Biobank: aktuell status och vad det betyder för epidemiologi. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] Storbritanniens biobank. UK Biobank: Protokoll för en storskalig prospektiv epidemiologisk resurs UK Biobank Coordinating Centre Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. UK Biobanks provhanterings- och lagringsprotokoll för insamling, bearbetning och arkivering av mänskligt blod och urin. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] Storbritanniens biobank. UK Biobank showcase. blodprovstagning, bearbetning och transport. (2011).
[21] Storbritanniens biobank. UK Biobank showcase. biospecimens manual: en samling av biologiska prover, bearbetning och lagring. (2011).
[22] Storbritanniens biobank. UK Biobank showcase. ett kompletterande dokument som åtföljer biomarkördata för serum. Version 1.0. (2011).
[23] Njursjukdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Working Group. Kapitel 1: definition och klassificering av CKD. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Hälsa och deprivation: ojämlikhet och norr. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Risk- och hastighetsutvecklingsperioder som mått på exponeringens inverkan på förekomsten av kroniska sjukdomar. Epidemiologi 1993;4:229–36.
[26] R Core Team. R: ett språk och en miljö för statistisk beräkning R Funnet. Statistik. Computing 2020 Wien,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, et al. Samband av vitamin K-status med dödlighet och kardiovaskulära händelser hos patienter med peritonealdialys. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et al. Cancermortality in kidney transplant recipients: an Australian and New Zealand population-based cohort study, 1980 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, et al. Association of CKD och cancerrisk hos äldre människor. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Kronisk njursjukdom efter akut njurskada: en systematisk översikt och metaanalys. Kidney Int 2012;81:442–8. JS Lees et al. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] Parade AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akut njurskada främjar utvecklingen av papillärt njurcellsadenom och karcinom från njurfaderceller. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Inflammation och cancer. Nature 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. Association of C-reactive protein and microalbuminuria (från de nationella hälso- och näringsundersökningarna, 1999 till 2004). Am J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Glomerulär filtrationshastighet genom olika mått, albuminuri och förutsägelse av hjärt-kärlsjukdom, dödlighet och njursjukdom i slutstadiet. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ berså P, Almgren P, Hedblad B, et al. Cystatin C är inte kausalt relaterat till kranskärlssjukdom. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Förbättra cancervården för patienter med kronisk njursjukdom. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et al. Könsrepresentation i kliniska prövningar i samband med FDA-godkännanden av cancerläkemedel skiljer sig mellan solida och hematologiska maligniteter. Onkolog 2020;25:1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. Representation av patienter med kronisk njursjukdom i försök med cancerterapi. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, et al. Kopplingen mellan njursjukdom och cancer: komplikationer och behandling. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Könshormoner hos kvinnor med njursjukdom. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, et al. Jämförelse av riskfaktorassociationer i UK € Biobank mot representativa, allmänna befolkningsbaserade studier med konventionella svarsfrekvenser: prospektiv kohortstudie och individuell deltagare metaanalys. BMJ 2020;368:m131.