Anti-aging dilemma: att återställa hårdvaran eller att installera om programvaran?

Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Ancha Baranova'.2* och James D. Willett*

'Center for the Study of Chronc Metaboic Diseases, School of Systems Bidlogy, Gearge Mason Uriversity, Farfax, VA USA, 2 Research Center for Medical Genetics, Mosoow, Ryssland

Nyckelord: metabolom, SEU, mutationer, Turing-maskiner, hyperberäkning

"Metaforer har ett sätt att hålla mest sanning på minsta möjliga plats."

—Orson Scott Card, Alvin Journeyman

Cistanche har en anti-aging effekt

Sedan dess tidiga dagar har värdet av att dechiffrera det mänskliga DNA:t setts främst genom att extrahera den uppsättning meddelanden som driver cellerna som utgör kroppen. Enligt allmän förståelse kodas dessa meddelanden i DNA och transkriberas som cellspecifika uppsättningar av RNA, av vilka några översätts till proteiner, sedan modifieras med olika post-translationella tillägg gjorda av sockerarter. lipider och andra delar. Denna komplexa händelsekedja kompliceras ytterligare av flerskiktsmöjligheter för de modifieringar som tillåts vid varje steg-epigenetik för DNA, redigering för RNA och det nyligen upptäckta fenomenet med icke-mallpolypeptidförlängning som tillåts av ribosomer (Shen et al., 2015). Det verkar som om DNA:t och alla meddelanden som är associerade med DNA inte ser ut som en ritning eller ens en tydlig uppsättning instruktioner, utan snarare ett rörigt utkast eller en bunt med anteckningar som är klottrade. överallt och fullt av oklarheter.

Men låt oss hacka oss igenom majoriteten av "omics" och titta på uppsättningen av små molekyler som kallas metaboliter, och den spirande disciplinen Metabolomics som forskar om den sanna grunden för den levande cellens mycket komplexa mekanik. Det är värt att notera att cellen i något definierad grad kommer att tolerera förlusten av en gen eller förändringar i nivåerna av RNA eller till och med det viktigaste av proteiner, samtidigt som till och med en liten avreglering av nivåerna av några av de minsta metaboliterna leder till omedelbara och katastrofala konsekvenser. Kaliumjonen och ATP kan användas som de primära exemplen på minsta molekyler som kan framkalla ett systemiskt svar. Enligt vår beräkning leder bara 0,5 procents ökning av det totala innehållet av kaliumklorid, en av de vanligaste elektrolyterna i människokroppen, till omedelbart hjärtstopp. Konsekvenserna av utarmningen av ATP kan visa sig som en mängd olika åkommor, med deras varaktighet omvänt proportionell mot defektens svårighetsgrad.Åldrandei synnerhet är associerad med en nedgång i effektiviteten av oxidativ fosforylering och en ökning av risken för resulterande patologier. Naturligtvis finns det andra små molekyler, möjligen inte lika kända som ATP, men ändå oumbärliga och oersättliga. I synnerhet har metaboliterna härledda från aminosyran tryptofan kapaciteten för liknande dramatiska förändringar av systemomfattande funktion. Mest relevant för ämnet för denna diskussion anses förändringarna i metaboliska profiler som drivkrafter för patogenen av åldersrelaterade sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom (Tacutu et al, 2010; Demetrius och Driver, 2013; Jia et al., 2014; Obre och Rossignol, 2015). Det är också anmärkningsvärt att metaboliter inte är lika rikligt som vanliga arter av proteiner och RNA. Därför är metaboliternas värld oerhört lättare att förstå än den alltför komplicerade världen av andra berömda "omics." Den sistnämnda punkten är extremt viktig, eftersom den ger en möjlighet att använda ett kraftfullt reduktionistiskt tillvägagångssätt utan att hamna i sjukdom. passning eller överpassning av den underliggande modellen, en välkänd evig källa till infångning.

Låt oss jämföra de levande (ochåldrande) cell, med dess oändliga "omics"-skala lager av sammankopplade komponenter, till moderna datorer. Datorhårdvara är en samling sammankopplade fysiska enheter som används i eller med din maskin. En av dessa delar kan slitas ut och dö; i alla fall,

i industribyggda datorer ger närvaron av flera redundanta kretsar inbyggda i feltoleranta eller multimodulära redundansdesigner tillräckligt skydd mot så kallade "mjuka fel". Men vad är sådana mjuka fel? Dessa är faktiskt inte synonyma med "programvarufel." Mjuka fel förnekas ofta som "single-event upsets" (SEU), tillståndsförändringar orsakade av joner eller elektromagnetisk strålning som träffar en känslig nod i en mikroelektronisk enhet, vanligtvis en enhet där minnet lagras. Den vanligaste orsaken till "mjuka fel" är kretsarnas direkta träff av kosmiska partiklar som kolliderar med atomer i atmosfären och skapar kaskader eller skurar av neutroner och protoner (Ziegler och Lanford, 1979) – analogt med förekomsten av en mutation. Det finns till och med en formel för beräkning av en mjukfelsfrekvens som vanligtvis uttrycks som ett antal fel i tid (alias mutationsfrekvensen) (Li et al., 2007). På samma sätt som levande system kan datorer vara och är utformade för att upptäcka SEU och återhämta sig på ett elegant sätt, antingen genom framåtriktad felkorrigering som införlivar redundant felkorrigerande kod i varje utgång, eller genom roll-back felkorrigering som detekterar SEU med hjälp av "sentinel "

(eller paritets) bitar och, om det behövs, skriver om data med hjälp av en säkerhetskopia. I DNA-världen utförs båda dessa funktioner av DNA-reparationsmaskineriet. På samma sätt som redundanta rutiner med SEU, är de redundanta DNA-reparationsmekanismerna inbäddade i det ursprungliga systemets design, oavsett om det är in vivo eller i silico. Därför är både DNA:t och molekylerna som direkt kodas av DNA, dvs RNA:t och proteinerna, komponenterna i livets hårdvara.

Miljonfrågan är: "Vilka komponenter utgör den levande cellens mjukvara?" Nedan kommer vi att försöka göra ett argument för gemenskapen av små molekyler som finns i metabolomen som mjukvarukomponenter som driver den levande cellen. Faktum är att metaboliter är universella och även utbytbara mellan cellulära typer. I slutändan är ATP bara ATP; det är svårt att föreställa sig att ATP kan muteras till något annat. Därför kan metaboliterna liknas vid den uppsättning instruktioner (mjukvara) som skulle kunna köras på en eller annan typ av hårdvara – dvs en molekyl av ATP extraherad från en bandmask skulle ha åtgärdat cellulära behov och funktioner på samma sätt som som utvinns från en mänsklig cell. Inom cellen kan en uppsättning metaboliter, var och en med sina associerade lokala koncentrationer och, möjligen, deras förhållanden fungera som "nettoregulator" som styr de övergripande mönstren för transkription, translation och ytterligare modifiering av meddelanden som kodas i DNA. Viktigt är att koncentrationerna av metaboliter kan justeras externt, antingen genom direkt tillskott eller administrering av lösliga enzyminhibitorer eller kofaktorer. Med det, mycket likt datorprogramvara, kan "nätregleringen" som upprätthålls av den cellulära metabolomen återställas till standardinställningarna. I fallet medåldrande, skulle standardläget motsvara en eller annan tidigare tidpunkter på det levande systemets bana, eller det "yngre" tillståndet för det levande systemet. Som en av oss tidigare har visat, är metaboliska proler robusta, reproducerbara fingeravtryck av hela organismens fenotypiska tillstånd i nematoden, Caenorhabditis elegans, som exakt återger både livsstadiets skillnader och miljömoduleringar (Willett et al., 2010; Sudama et al. , 2013). Kanske är det mer än en slump att Sydney Brenner, en av grundarna till användningen av C. elegans som en transparent modell för olika vetenskapliga undersökningar, bl.a.åldrandeforskning, som nyligen pekade på den biologiska nödvändigheten av att inkludera frågan om information i det evigt studerade samspelet mellan materia och energi (Brenner, 2012).

Utan tvekan är allt ovanstående inget annat än metaforer. Men dessa analogier kan vara till hjälp för att förstå det eviga problemet medåldrandesom det vardagliga tillslaget av en stationär dator. När skrivbordet börjar svika oss genom att sakta ner eller frysa ramar, startar vi om det antingen eller, som en sista utväg, installerar vi om dess operativsystem. Observera att tanken på att designa om eller på annat sätt förstärka hårdvarudelarna för att göra dem mindre benägna för SEU, eller mutationer, i fallet med ett skrivbord verkar absurt. Likaså som motåtgärd tillåldrande, bör vi koncentrera oss på de element som är lätta att xable, eller utbytbara-the

metabola mönster verkar vara en lämplig kandidat för yttre eller inneboende motivationer (Muradian, 2013). Uppenbarligen innebär denna tankeväg detåldrandeär inte en grundläggande egenskap hos det levande systemet, utan snarare ett tidsrelaterat förfall, och att en eller annan rutinprocedur kan etableras för att avhjälpa denna process, på ett sätt som är ganska likt behandlingen av sjukdomen .

Med andra ord ger skrivbordsmetaforen ett hopp om att en mjukvaruingrediens i den levande maskinen, ämnesomsättningen, kan vara mottaglig för omstart. Faktum är att analogierna mellan datorvärlden och livsvärlden (ochåldrande) saker är rikligt. Sedan starten av modern vetenskap har fysiken och dess förlängning, kemi, ansetts vara grunden för biologin. Inom digital fysik har alla kända fysiklagar konsekvenser som är teoretiskt beräkningsbara på en digital dator, och därför måste universum självt kunna beräknas på en klassisk Turing-maskin, en hypotetisk anordning som manipulerar symboler på en bandremsa enligt en regeltabell (Turing, 1936). Den väsentliga sanningen som postuleras ovan är känd som Strong Church–Turing-uppsatsen (Copeland, 1996). Relevant för biologin är levande system delar av Turing-universumet; därför är alla levande varelser Turing-datorer och är därför föremål för biologisk determinism i vidaste bemärkelse.

Samtidigt som vi ger både grunden för ett oändligt antal vetenskapliga artiklar som beskriver olika mekanistiska insikter i "reglerande" cellulära nätverk och ger hopp om den ultimata förståelsen av levande systembanor, måste vi erkänna att digital fysik inte heller är den mest moderna, inte heller den mest attraktiva representationen av universum. Det finns några brett diskuterade alternativ, till exempel att universum är en hyperdator som är kapabel till icke-rekursiva beräkningar (Siegelmann, 1995; Copeland och Proudfoot, 1999).

Viktigt, även om universum som helhet kan liknas vid en hyperdator, är det möjligt att dess delar, dvs. levande system, verkligen kan stanna kvar inom Turing-riket. Här skulle vi vilja lägga till ett färskt argument som gör att fallet med levande system överträffar Turingkraven (Maldonado och Gomez Cruz, 2015) genom att hänvisa till det Turing-olösliga stoppproblemet. En oförmåga att upptäcka ett stopp eller, med andra ord, att avgöra från en beskrivning av ett godtyckligt datorprogram och en indata om programmet kommer att sluta köras, eller fortsätta att köras för alltid, är en funktion inbäddad i en Turing-design (Jack Copeland, 2004). Här postulerar vi att döden för det levande systemet motsvarar ett stopp. Eftersom man i levande system både kan upptäcka och förutsäga döden med säkerhet, bör vi acceptera icke-rekursiv hyperberäkning som en viktig underliggande princip för biologi.

Referenser

Brenner, S. (2012). Vetenskapens historia. Revolutionen inom biovetenskapen. Science 338, 1427–1428. doi: 10.1126/science.1232919

Copeland, BJ (1996). "The church-turing thesis," i Stanford Encyclopaedia of Philosophy, ed E. Zalta. Tillgänglig online på: http://plato.stanford.edu/

Copeland, BJ och Proudfoot, D. (1999). Alan Turings bortglömda idéer inom datavetenskap. Sci. Am. 280, 76–81. doi: 10.1038/scienticamerican0499-98 Demetrius, LA och Driver, J. (2013). Alzheimers som en metabol sjukdom.

Biogerontology 14, 641–649. doi: 10.1007/s10522-013-9479-7

Jack Copeland, B. (2004). The Essential Turing: Seminala skrifter i datoranvändning, logik, filosofi, artificiell intelligens och artificiellt liv plus The Secrets of Enigma. Oxford: Clarendon Press; Oxford University Press. ISBN: 0-19- 825079-7.

Jia, G., Aroor, AR, Whaley-Connell, AT och Sowers, JR (2014). Fruktos och urinsyra: är det en roll i endotelfunktionen? Curr. Hypertens. Rep. 16:434. doi: 10.1007/s11906-014-0434-z

Li, X., Shen, K., Huang, MC och Chu, LA (2007). "Mjukt minnesfelmätning på produktionssystem," i Proceeding of 2007 USENIX Annual Technical Conference (Santa Clara, CA), 275–280.

Maldonado, CE och Gomez Cruz, NA (2015). Biologisk hyperberäkning: ett nytt forskningsproblem inom komplexitetsteori. Complexity 20, 8–18. doi: 10.1002/cplx.21535

Muradian, K. (2013). "Pull and push back"-koncept om livslängd och livslängdsförlängning. Biogerontology 14, 687–691. doi: 10.1007/s10522-013-9472-1

Obre, E. och Rossignol, R. (2015). Nya koncept inom bioenergetik och cancerforskning: metabol flexibilitet, koppling, symbios, switch, oxidativa tumörer, metabolisk ombyggnad, signalering och bioenergetisk terapi. Int. J. Biochem. Cell Biol. 59C, 167-181. doi: 10.1016/j.biocel.2014.12.008

Shen, PS, Park, J., Qin, Y., Li, X., Parsawar, K., Larson, MH, et al. (2015). Proteinsyntes. Rqc2p och 60S ribosomala subenheter förmedlar mRNA-oberoende

Erkännanden

Författarna uttrycker tacksamhet för det allmänna stödet från College of Science, George Mason University och av Human Proteome Scientific Program från Federal Agency of Scientific Organisations, Ryssland.

förlängning av begynnande kedjor. Science 347, 75–78. doi: 10.1126/vetenskap. 1259724

Siegelmann, HT (1995). Beräkning bortom Turing-gränsen. Science 268, 545–548. doi: 10.1126/science.268.5210.545

Sudama, G., Zhang, J., Isbister, J. och Willett, JD (2013). Metabolisk proling i Caenorhabditis elegans ger en opartisk metod för undersökningar av dosberoende blytoxicitet. Metabolomics 9, 189–201. doi: 10.1007/s11306- 012-0438-0

Tacutu, R., Budovsky, A., Wolfson, M. och Fraifeld, VE (2010). MikroRNA-reglerade protein-protein-interaktionsnätverk: hur skulle de kunna hjälpa till att leta efter pro-longevity-mål? Rejuvenation Res. 13, 373-377. doi: 10.1089/rej.2009.0980

Turing, A. (1936). På beräkningsbara nummer, med en tillämpning på entscheidungsproblemet. Proc. Lond. Matematik. Soc. 42, 230-265.

Willett, JD, Podugu, N., Sudama, G., Kopecky, JJ, och Isbister, J. (2010). Tillämpningar av kalltemperaturstress på åldersfraktionerad Caenorhabditis elegans: en enkel och billig teknik. J. Gerontol. En Biol. Sci. Med. Sci. 65: 457–467. doi: 10.1093/gerona/glq036

Ziegler, JF och Lanford, WA (1979). Eect av kosmiska strålar på datorminnen. Science 206, 776–788. doi: 10.1126/science.206.4420.776

Innehållsförklaring: Författarna förklarar att forskningen utfördes i frånvaro av några kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.