Antineutrofil cytoplasmatisk antikroppsassocierad glomerulonefrit som komplicerar behandling med hydralazin

För mer information:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 och Glen S. Markowitz

1 Institutionen för patologi, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA;

2 Division of Nephrology, Institutionen för medicin, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA

Abstrakt

Hydralazin, en allmänt använd terapi för högt blodtryck och hjärtsvikt, kan framkalla autoimmun sjukdom, inklusive anti-neutrofil cytoplasmatisk antikroppsassocierad glomerulonefrit (ANCA-GN). Vi identifierade 80 fall av ANCA-GN som komplicerade behandling med hydralazin, vilket står för 4,3 procent (80/1858 biopsier) av ANCA-GN som diagnostiserats mellan 2006 och 2019. Över tre fjärdedelar av patienterna fick hydralazin under minst ett år, med en genomsnittlig daglig dos på cirka 250 mg/dag. ANCA-testning visade p-ANCA/myeloperoxidas-ANCA seropositivitet hos 98 procent, inklusive 39 procent med dubbel p-ANCA myeloperoxidas-ANCA och cANCA/anti-proteinas {{21 }}ANCA-positivitet, ofta åtföljd av antinukleär antikropp (89 procent), anti-histonantikropp (98 procent) och hypokomplementemi (58 procent). Njurbiopsi avslöjade nekrotiserande och crescentisk glomerulonefrit, liknande primär ANCA-GN, men betydligt mer sällan pauci-immun (77 vs. 100 procent) och mer vanligt förknippad med mesangial hypercellularitet (30 vs. 5 procent), elektrontäta avlagringar (62) vs. 20 procent) och endotelial tubuloretikulära inneslutningar (11 år, 0 procent); alla väsentliga skillnader. Vid uppföljning fick 42 av 51 patienter induktion

immunsuppression:19 nådde de kombinerade slutpunkterna förnjurefeleller död och 32 hade ett genomsnittligt kreatinin på 1,49 mg/dL vid den senaste uppföljningen. Således uppvisar hydralazinassocierad ANCA-GN ofta överlappande kliniska och patologiska egenskaper hos mild immunkomplex glomerulonefrit som liknar lupusnefrit. Med avbrytande av hydralazin och immunsuppression, liknar resultaten primär ANCA-GN.

Cistanch kan förbättra njurfunktionen

Behandling med eller exponering för vissa läkemedel kan framkalla generering av autoantikroppar och kliniska autoimmuna sjukdomar som påverkarnjurar, inklusive immunkomplexmedierad eller autoimmun glomerulonefrit (GN) och membranös glomerulopati.1 Klinisk medvetenhet om den läkemedelsinducerade autoimmuna sjukdomen är viktig med tanke på behovet av att avbryta behandlingen med det kränkande medlet vid behandlingen av dessa tillstånd. Läkemedel associerade med anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp (ANCA)-associerad vaskulit (AAV) inkluderar propyltiouracil, kokain förvanskat med levamisol, tumörnekrosfaktor-x-hämmare och hydralazin.

Hydralazin, en arteriell vasodilator, används ofta som ett antihypertensivt medel och vid behandling av hjärtsvikt. Läkemedelsinducerad autoimmunitet, inklusive läkemedelsinducerad AAV och läkemedelsinducerad lupus, är en sedan länge erkänd potentiell komplikation av hydralazinanvändning. Läkemedelsinducerad lupus förekommer hos 59 procent till 10 procent av patienterna som får hydralazin och kännetecknas av utvecklingen av antinukleära autoantikroppar (ANA) och anti-histonantikroppar och symtom som inkluderar myalgi, feber och serosit. Njurpåverkan är ovanlig. AAV verkar vara en sällsynt komplikation, med<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

Det kliniska förloppet av hydralazin-associerat AAV domineras av snabbt progressivt GN. Extrarenal sjukdom, inklusive lungpåverkan, är sällsynt. Förutom högtiter MPO-ANCA avslöjar den serologiska utvärderingen vanligtvis positiva ANA- och antihistonautoantikroppar och hypokomplementemi.'Beskrivningar av biopsibeprövad hydralazinassocierad ANCA-GN är till stor del begränsade till fallrapporter och små fallserier, de flesta av som avslöjar pauci-immun nekrotiserande och halvmåne GN. Däremot saknas systematiska och detaljerade beskrivningar av histologiska, immunfluorescens(IF) och ultrastrukturella fynd, liksom jämförelser med primär ANCA-GN och rapporter om långtidsuppföljning. Här rapporterar vi 80 patienter som diagnostiserats med ANCA-GN medan de fick hydralazin, den störstanjurebiopsiserier till dags dato, som ger detaljerade beskrivningar av klinisk-patologiska fynd och långtidsuppföljning. Vi jämför också viktiga kliniska och patologiska egenskaper med en kontrollgrupp av primär ANCA-GN.

METODER

Alla inföddanjurebiopsier med diagnosen ANCA-associerad GN som anslöts vid Columbia University Renal Pathology Laboratory från 2006 till 2019 granskades för en historia av behandling med hydralazin före njurbiopsi. Inklusionskriterier inkluderade: (i) övervägande ljusmikroskopiska fynd av nekrotiserande och halvmåne GN; (ii) ANCA seropositivitet; och (i) en historia av behandling med hydralazin. Uteslutningskriterier inkluderade en känd historia av AAV, systemisk lupus erythematosus eller annan autoimmun/bindvävssjukdom före behandling med hydralazin, påbörjande av behandling med hydralazin endast vid tidpunkten för initial presentation med akutnjureskadaoch känd exponering för andra droger associerade med AAV (inklusive behandling med propyltiouracil, kokain eller antitumörnekrosfaktor-2). Sjuttiofem på varandra följande biopsier från 2016 som visar primär ANCA-GN, i avsaknad av en dokumenterad

Cistanche kan behandlanjuresjukdom

historia av behandling med hydralazin användes som en jämförelsegrupp av utvalda initiala kliniska och demografiska egenskaper såväl som patologiska fynd. Biopsier från patienter med dokumenterad exponering för hydralazin, propyltiouracil, kokain eller antitumörnekrosfaktor-2. terapi exkluderades från jämförelsegruppen, liksom biopsier med överlappande serologiska eller IF-bevis på anti-glomerulär basalmembrannefrit.

Alltnjurebiopsier bearbetades enligt standardtekniker för ljusmikroskopi, IF och elektronmikroskopi och tolkades av 1 av 6 njurpatologerna. För IF färgades 3-μm frusna sektioner med fluorescein-isotiocyanat-konjugerad kanin-anti-humant IgG, IgM, IgA, C3, Clq och K och 入 lätt kedja (Dako).

De inlämnande nefrologerna tillhandahöll följande information: patientdemografi, medicinsk historia, systemiska fynd av extrarenal AAV, varaktighet av hydralazinanvändning, en daglig dos av hydralazin vid tidpunkten förnjure biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 celler/högeffektfält), anti-nukleär antikropp, anti-histonantikroppar, dubbelsträngade DNA-antikroppar, serumkomplement, anti-neutrofila cytoplasmatiska antikroppar, lupus antikoagulant och anti-kardiolipin antikroppar. Dessutom erhölls uppföljningsinformation om serumkreatinin upprepade serologiska tester och typ av behandling.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 procent ),3);(vii)grad av vaskulär skleros(skala,0-3);(vi)närvaro av samexisterande sjukdomsprocess;(ix) intensiteten av IF-färgning(skala,{{ 3}} plus );(x)närvaro och placering av elektrontäta avlagringar; och (xi)närvaro eller frånvaro av endotelial tubuloretikulära inneslutningar. Histopatologiska klassificeringar tilldelades enligt schemat som beskrivs av Berden et al. Pauci-immun definierades som färgning av Mindre än eller lika med 1 plus intensitet för alla immunreaktanter, på en intensitetsskala graderad från 0 till 3 plus.

Baslinjekarakteristika för patienter presenterades beskrivande, med medelvärde ± SD för kontinuerliga variabler och procent för kategoriska variabler. Vi jämförde initiala kliniska parametrar och biopsiparametrar mellan patienter med hydralazin-associerad ANCA GN och en jämförelsegrupp med primär ANCA-associerad GN med hjälp av ett 2-prov Wilcoxon rank-summe(Mann-Whitney)-test för kontinuerliga variabler och Fisher exakta testa för kategoriska variabler. Analyser utfördes med användning av STATA version 12.1 (StataCorp).

Denna studie godkändes av Institutional Review Board vid Columbia University Irving Medical Center.

RESULTAT

Vi identifierade 80 patienter som utvecklade njurbiopsibeprövad ANCA-GN, som alla tog hydralazin före presentationen, vilket står för 4,3 procent (80/1858 biopsier) av alla ANCA-GN som diagnostiserats mellan 2006 och 2019 i vår praktik. Kliniska data vid tidpunkten för biopsi ges i tabell 1. Medelåldern var 69 år och 61 procent av patienterna var kvinnor. Kohorten självidentifierade sig som 69 procent vit, 16 procent svart och 6 procent latin. Varaktighet av hydralazinanvändning förenjurebiopsi var tillgänglig för 47 patienter (59 procent) i vilka tidslängden var<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 månader i 7 (15 procent). Dagliga doser av hydralazin vid tidpunkten förnjurebiopsier var tillgängliga från 30 patienter, med ett medelvärde på 254 ± 88 mg/d.

Genomsnittlig serumkreatinin vid tidpunkten för biopsi var 4,3 mg/dl. Tretton patienter (16 procent o) var dialysberoende vid presentationen. Genomsnittlig proteinuri var 2,6 g/d eller g/g per 24-timmes uppsamling eller prickurinprotein-till-kreatininförhållande. ANA och dubbelsträngade DNA-antikroppar upptäcktes hos 89 procent (66 av 74) respektive 45 procent (22 av 49) av de testade patienterna. Anti-histonantikropp upptäcktes hos nästan alla patienter som testades (45 av 46 [98 procent]). Hypokomplementemi förekom hos 58 procent (38 av 66) av patienterna, inklusive 28 med deprimerad C3 och C4,8 med endast deprimerad C3, och 2 med endast deprimerad C4. Antikroppar mot lupus antikoagulantia och anti-kardiolipin detekterades hos 5 av 10 (50 procent ) respektive 1 liter av 16 (69 procent o) patienter. Alla patienter var ANCA-positiva. Specifikt var 47 patienter (59 procent) positiva för endast p-ANCA och/eller MPO-antikroppar, 31 (39 procent 6) var dubbel ANCA-positiva och 2 (2,5 procent) var positiva för c-ANCA och/eller proteinas 3 ( Endast PR3)antikropp. Alla patienter hade negativa tester för anti-glomerulära basalmembranantikroppar. Vid tidpunkten för njurbiopsi hade 14 patienter (18 procent) dokumenterade kliniska och/eller röntgenologiska tecken på lungpåverkan (inklusive 5 med hemoptys), 3 (3,8 procent) hade purpura hudutslag och 2 (2,5 procent) hade kliniska bevis på inblandning i övre luftvägarna av vaskulit.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>5 0 procent ) i 11 biopsier (14 procent ). Den totala genomsnittliga graden av interstitiell fibros och tubulär atrofi var 32 procent, genomsnittlig interstitiell inflammation var 1,6 (graderad 0–3) och medelarterioskleros var 1,9 (graded 0–3). Nekrotiserande arterit sågs i endast 3 biopsier (3,8 procent). Fynden av nekrotiserande och halvmånskära GN överlagrades på bakgrundsförändringar av diabetisk glomeruloskleros i 15 biopsier (19 procent).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1þ intensitetsfärgning (skala, 0–3þ) för minst en immunreaktant, inklusive IgG (16 av 18 [89 procent ]; medelintensitet, 1,9 0,9), IgM (16 av 18 [89 procent]; medelintensitet, 1,6 ± 0,7), IgA (4 av 18 [22 procent]; medelintensitet, 1,8 ± 1,1), C3 (18 av 18 [1{{3{{38 }}}}0 procent]; medelintensitet, 1,7 0,7), eller C1 (5 av 18 [28 procent]; medelintensitet, 1,4 ± 0,6) (Figur 1c). De flesta var IgG-dominanta eller samdominanta. Ingen av de 80 biopsierna visade full-house-färgning eller linjär glomerulär basalmembranfärgning för IgG typisk för anti-glomeruli-basalmembrannefrit. Fem biopsier (6,3 procent) visade granulär färgning av immuntyp för IgG och komplement som involverade de tubulointerstitiala och/eller vaskulära avdelningarna, varav ingen klassificerades som pauci-immun.

Elektronmikroskopi utfördes i 74 biopsier, varav 46 (62 procent) hade detekterbara elektrontäta avlagringar. Mesangiala avlagringar var vanligast (61 procent [45 av 74]) och varierade från segmentella till globala (Figur 1d). Subendotelial (28 procent [21 av 74]) och subepitelial (18 procent [13 av 74]) avlagringar var mindre vanliga och var alltid segmentella. Bland de 62 pauci-immuna biopsierna utfördes elektronmikroskopi hos 55 och visade på detekterbara immunavlagringar hos 23 (42 procent). Endotelial tubuloretikulära inneslutningar.

Vi jämförde kliniska och patologiska egenskaper hos hydralazin-associerad ANCA-GN med 75 på varandra följande biopsier från ett enda år diagnostiserade som primär ANCA-GN. Det fanns inga signifikanta skillnader i ålder och könsfördelning (tabell 3). Jämfört med primär ANCA-GN hade patienter med hydralazinassocierad ANCA-GN en signifikant högre frekvens av ANA-positivitet (89 procent jämfört med 19 procent; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" och="" hypokomplementemi="" (58="" procent="" mot="" 9,3="" procent;="" p="">< 0.001),="" var="" mer="" benägna="" att="" vara="" dubbel="" anca-positiv="" (39="" procent="" mot="" 3="" procent;="" p="">< 0,001),="" och="" var="" mindre="" benägna="" att="" vara="" positiva="" för="" endast="" c-anca/pr3-antikropp="" (2,5="" procent="" mot="" 29="" procent;="" p="">< 0,001).="" jämfört="" med="" primär="" anca-gn="" var="" hydralazinassocierad="" anca-gn="" oftare="" fokalklass="" och="" mindre="" ofta="" sklerotisk="" klass,="" enligt="" berden="" et="" al.="" klassificeringssystem.8="" mesangial="" hypercellularitet="" var="" vanligare="" hos="" patienter="" på="" hydralazin="" (30="" procent="" mot="" 5,3="" procent;="" p="">< 0,001).="" endokapillär="" proliferation="" och="" membranösa="" egenskaper="" var="" sällsynta="" men="" också="" vanligare;="" detta="" nådde="" dock="" inte="" statistisk="" signifikans="" (7,5="" procent="" mot="" 1,3="" procent="" [p="0.06]" respektive="" 2.5="" procent="" mot="" 0="" procent="" [p="0.2])." biopsier="" från="" patienter="" på="" hydralazin="" var="" mindre="" frekvent="" pauci-immuna="" med="" if="" (78="" procent="" vs.="" 100="" procent=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Uppföljningsdata (tabell 4) var tillgängliga från 51 patienter (64 procent), med en medianduration på 15,2 månader. Hydralazin avbröts hos alla patienter. Fyrtiotvå fick induktionsimmunsuppressiv behandling, inklusive kortikosteroider hos 41 (80 procent), cyklofosfamid hos 13 (26 procent), rituximab hos 29 (57 procent), plasmaferes hos 9 (18 procent) och mykofenolatmofetil hos 2 (3,9 procent). . Specifikt bland de 42 patienter som fick immunsuppression fick 27 rituximab, 11 fick cyklofosfamid, 2 fick båda medlen och 2 fick inget av de två medlen. Åtta patienter (16 procent) fick underhållsbehandling, inklusive azatioprin hos 6 (12 procent) och mykofenolatmofetil hos 2 (3,9 procent). Under uppföljningsperioden. 14 patienter (27 procent) gick vidare till slutstadietnjuresjukdom(ESKD), och 11 (21 procent) gick ut, inklusive 6 som nådde ESKD före döden. Således nådde 19 av 51 patienter (37 procent) den kombinerade dödspunkten eller ESKD. Bland de återstående 32 patienterna var det genomsnittliga serumkreatininet vid slutet av uppföljningen 1,49 (intervall, 1.18-1.97)mg/dl. Vid upprepade tester, som följde efter avslutad behandling med hydralazin, hade 11 av 16 patienter (69 procent) med tillgängliga data positiv ANA och 2 av 9 patienter (22 procent) hade hypokomplementemi. Sexton av 30 patienter (53 procent) förblev ANCA-positiva vid tidpunkten för den senaste uppföljningen, med en median (intervall) för uppföljning på 237(25-1144) dagar, inklusive 14 med p-ANCA- och/eller MPO-antikroppspositivitet och 2 med dubbel ANCA-positivitet. Bland 9 patienter som inte fick induktionsimmunsuppression nådde 3 (33 procent) den kombinerade slutpunkten för död eller ESKD. De återstående patienterna hade ett mediankreatinin på 1,5 mg/dl (intervall, 1. 3-5,0 mg/d), som alla hade biopsier klassificerade som Berden klass 2 (dvs. fokal sjukdom).

DISKUSSION

Vi rapporterar den största serien av hydralazinassocierade ANCA GN, inklusive klinisk presentation, njurbiopsifynd och klinisk uppföljning. Dessa fall stod för 4,3 procent av alla ANCA-GN som diagnostiserades i vår praktik under studieperioden. Patienter med hydralazinassocierad ANCA-GN hade en medelålder på 69 år, lätt kvinnlig dominans (61 procent), var oftast vita (68 procent) och presenterades med snabbt progressiv GN. Extrarenal engagemang var exceptionell, med tecken på lungpåverkan noterades hos 18 procent av patienterna. Till skillnad från den vanliga formen av ANCA-GN var patienter med hydralazinassocierad ANCA-GN ofta ANA-positiva och hypokomplementemi. ANCA-testning visade p-ANCA/MPO-ANCA seropositivitet hos 98 procent, inklusive 39 procent med dubbel p-ANCA/MPO-ANCA och c-ANCA/PR3-ANCA-positivitet; isolerad c-ANCA/PR3-ANCA-positivitet var sällsynt (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Den nästan universella upptäckten av anti-histonantikroppar i hydralazinassocierad ANCA-GN tyder på överlappning med hydralazininducerad lupus. I alla fall var de dominerande ljusmikroskopiska fynden nekrotiserande och halvmåneskära GN. Jämfört med den vanliga formen av ANCA-GN var dessa biopsier dock mindre frekvent pauci-immuna (78 procent mot 100 procent; P < 0.{{2{="" {21}}}}01),="" och="" hade="" mer="" frekvent="" mesangial="" hypercellularitet="" (30="" procent="" mot="" 5="" procent;="" p="">< 0,001),="" detekterbara="" elektrontäta="" avlagringar="" (62="" procent="" mot="" 20="" procent;="" p="">< 0,001)="" och="" endotelial="" tubuloretikulära="" inneslutningar="" (11="" procent="" mot="" 0="" procent="" ;="" p="" ¼="" 0,005).="" i="" samband="" med="" de="" andra="" positiva="" autoimmuna="" serologierna="" tyder="" dessa="" fynd="" på="" anca-gn="" med="" samtidiga="" egenskaper="" hos="" international="" society="" of="" nephrology/renal="" pathology="" society="" klass="" i/ii="" lupusnefrit.="" exceptionella="" fall="" visade="" också="" milda="" segmentella="" endokapillära="" proliferativa="" (7="" procent,="" besläktad="" med="" lupus="" nefrit="" klass="" iii)="" eller="" membranösa="" (3="" procent,="" besläktade="" med="" lupus="" nefrit="" klass="" v)="" egenskaper.="" i="" alla="" fall="" var="" dock="" graden="" av="" nekros="" och="" halvmånebildning="" inte="" i="" proportion="" till="" (i)="" graden="" av="" endokapillär="" proliferation="" och="" (ii)="" bördan="" av="" subendoteliala="" immunavlagringar,="" vilket="" argumenterade="" för="" en="" patogen="" roll="" för="" anca="" i="" alla="" fall.="" vi="" har="" tidigare="" observerat="" liknande="" fynd="" hos="" sällsynta="" patienter="" som="" inte="" får="" hydralazin,="" men="" med="" lupusnefrit="" och="" biopsifynd="" av="" framträdande="" nekros="" och="">

Förutom att avbryta behandlingen med hydralazin fick 42 av 51 patienter (82 procent) induktionsimmunsuppression, inklusive kortikosteroider (80 procent), cyklofosfamid (26 procent), rituximab (57 procent), plasmaferes (18 procent) och mykofenolatmofetil (3,9 procent) . Resultaten liknade primär ANCA-GN, med 37 procent av patienterna som nådde det kombinerade effektmåttet ESKD eller dödsfall. Till exempel, i den nyligen avslutade PEXIVAS-studien inträffade dödsfall av valfri orsak eller ESKD hos cirka 30 procent av försökspersonerna10, och i RITUXIVAS-studien, som inkluderade ANCA-GN-patienter med liknande allvarliga presentationer som fallen i vår kohort, dödlighet vid 1 år närmade sig 20 procent .11 Hos de återstående 63 procenten (32 av 51) av patienterna var resultaten gynnsamma, med ett genomsnittligt serumkreatinin vid slutet av uppföljningen på 1,49 mg/dl. Det gynnsamma resultatet hos de flesta patienter kan delvis förklaras av dominansen av biopsier som klassificeras som "fokala" av Berden-klassificeringen.8 Liknande utfall har tidigare rapporterats i mindre serier av hydralazininducerade GN.6,12 Dessa gynnsamma utfall, tillsammans med relativt hög andel (53 procent [16/30]) av ihållande ANCA-positivitet trots att hydralazin avbrutits i vår serie, illustrerar vikten av immunsuppression vid hanteringen av hydralazin-associerad ANCA-GN.

Cistancheär bra förnjurefungera

Mer än tre fjärdedelar av patienterna i vår serie fick hydralazin i minst 1 år, med en genomsnittlig daglig dos på cirka 250 mg/d vid tidpunkten för biopsi. En litteraturgenomgång från 2009 identifierade 68 rapporter om hydralazin-AAV, med hydralazindoser från 50 till 200 mg/d och behandlingslängd från 1 till 14 år.13 I en annan serie på 12 patienter varierade behandlingen från 12 till 48 månader, med kumulativ doser på 36 till 324 g vid tidpunkten för diagnos.

Det finns flera hypoteser om mekanismen för hydralazininducerad autoimmunitet. Uttrycket av MPO- och PR3-antigener kan öka som en konsekvens av hydralazininducerad reversering av epigenetisk tystnad. Hos patienter med ANCA-vaskulit överuttrycks generna MPO och PRTN3 (som kodar för MPO respektive PR3) som ett resultat av epigenetisk dysreglering i perifera neutrofiler jämfört med patienter i remission och friska kontroller.14 Histon H3K27me3 är utarmat vid de genetiska loci som kodar för PR3 och MPO i neutrofiler från ANCA-vaskulitpatienter på grund av ökade nivåer av JMJD3-demetylas och misslyckande av RUNX3 att rekrytera EZH2, som är ansvarig för H3K27me3-metylering.15 Hydralazin har en andra verkningsmekanism som en syntetisk icke-nukleosid-DNA-metyleringshämmare som undertrycker DNA-metylering. metyltransferas.16 Denna egenskap skulle kunna främja AAV genom att vända epigenetisk tystnad av PR3 och MPO. Varierande hastigheter av läkemedelsmetabolism kan också främja sjukdomskänslighet bland långsamma acetylatorer av hydralazin.3 Hydralazin metaboliseras av enzymet N-acetyltransferas 2, som är mycket polymorft, med cirka 50 procent av den allmänna befolkningen som är långsamma acetylatorer. N-acetyltransferas 2 långsam acetylatorstatus förutsäger ökade hydralazinnivåer, vilket kan leda till ökad effekt och potentiellt negativa effekter, såsom AAV.17 Även om vårt arbete inte tar upp den underliggande sjukdomsmekanismen är det anmärkningsvärt att ANCA-seropositiviteten kvarstod efter läkemedelsabstinens hos en betydande andel av våra patienter, och att, i likhet med primär ANCA-GN, verkar patienter med hydralazinassocierad ANCA-GN ha nytta av immunsuppressiv terapi. Ytterligare forskning behövs för att fastställa riskfaktorerna för hydralazin-associerad ANCA-GN.

Denna studie har flera begränsningar. Data om hydralazinexponering var endast tillgängliga från en delmängd av patienter och baserade på patientens återkallelse av läkarundersökning, men inte från apoteksjournaler. På grund av olikformigheten i rapporteringen kunde vi inte enhetligt rapportera eller bedöma MPO- och PR3-antikroppstitrar. Vi kan inte heller vara säkra på att ytterligare fall av ANCA-GN i våra filer inte var associerade med hydralazinexponering, men att denna information inte vidarebefordrades till oss. På grund av den retrospektiva karaktären hos studiedesignen kunde den relativa effekten av olika immunsuppressiva behandlingar inte bedömas. Slutligen, eftersom endast 8 av 51 försökspersoner fick underhållsbehandling, kunde underhållsbehandlingens roll inte utvärderas. Den sällsynta användningen av underhållsbehandling och övergripande resultat i denna kohort tyder på att utsättning av hydralazin och en begränsad induktionskur av immunsuppression kan vara tillräcklig hos vissa patienter.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/d.

REFERENSER

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Läkemedelsinducerad glomerulär sjukdom: immunförmedlad skada. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1300–1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. Utveckling av glomerulonefrit under anti-TNF-alfa-terapi för reumatoid artrit. Nephrol Dial Transplantation. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Trojanska hästar: narkotikabovar associerade med antineutrofil cytoplasmatisk autoantikropp (ANCA) vaskulit. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Läkemedelsrelaterad lupus. N Engl J Med. 1988;318:1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Hydralazininducerad autoimmun sjukdom: jämförelse med idiopatisk lupus och ANCA-positiv vaskulit. Mod Rheumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, et al. Hydralazin-associerad vaskulit: överlappande egenskaper hos läkemedelsinducerad lupus och vaskulit. Semin Artrit Rheum. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Läkemedelsassocierad antineutrofil cytoplasmatisk antikroppspositiv vaskulit: prevalens bland patienter med höga titrar av antimyeloperoxidasantikroppar. Artrit Rheum. 2000;43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Histopatologisk klassificering av ANCA-associerad glomerulonefrit. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628–1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, et al. Nekrotiserande och crescentisk lupusnefrit med antineutrofil cytoplasmatisk antikroppsseropositivitet. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plasmautbyte och glukokortikoider vid svår ANCA-associerad vaskulit. N Engl J Med. 2020;382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. European Vasculitis Study Group. Rituximab kontra cyklofosfamid vid ANCA-associerad renal vaskulit. N Engl J Med. 2010;363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, et al. Hydralazininducerad ANCA-associerad vaskulit (AAV) med pulmonellt-renalt syndrom (PRS): en fallrapport med litteraturgenomgång. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazininducerad ANCA-positiv pauci immun glomerulonefrit: en fallrapport och litteraturöversikt. Ren misslyckas. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonefrit och vaskulit. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et al. Epigenetisk grund för avvikande uppreglering av autoantigengener hos människor med ANCA-vaskulit. J Clin Invest. 2010;120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. DNA-metyltransferas-1-hämmare som epigenetisk terapi för cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2013;13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Genotypstyrd hydralazinterapi. Am J Nephrol. 2020;51:764–776.