Antidepressiv aktivitet av cistanche och dess metabolism in vivo och in vitro

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Abstrakt

Cistanche deserticola är den torra köttiga stammen med skalblad avCistanche deserticola YC Maeller Cistanche deserticola YC Ma eller C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Den har funktionerna för närande njuryang, närande essens och blod, fuktande tarmar och laxermedel. Det är en berömd tonisk kinesisk medicin. Moderna farmakologiska studier har bekräftat att Cistanche har en signifikant neuroprotektiv effekt, och dess antidepressiva effekt har också bekräftats de senaste åren, men grunden och mekanismen för dess antidepressiva aktiva substanser har ännu inte blivit helt klarlagd. Baserat på den traditionella effekten av Cistanche tubulosa genomförde vi forskning om depressiv aktivitet och metabolism in vivo och in vitro och sammanfattade forskningsidéerna här för att ge data och referens för utveckling av läkemedel relaterade till antidepressiv effekt av cistanche under senare period.

Nyckelord: Cistanche tubulosa depression, ämnesomsättning, aktivitet

Cistanche deserticola YC Ma

Depression är en sjukdom som kännetecknas av humörstörningar. De viktigaste manifestationerna inkluderar sorg, förlust av intresse, anhedonia, aptitlöshet, skuld, lågt självvärde, sömnstörningar, trötthet, dålig koncentration etc. [1], även i allvarliga fall självmordstankar och beteenden har blivit sjukdomen med den högsta självmordsfrekvensen inom psykiatrisk. Enligt statistik från Världshälsoorganisationen 2017 finns det uppskattningsvis 350 miljoner människor med depression över hela världen. År 2020 kommer det att bli den näst vanligaste sjukdomen i världen, med en incidens på upp till 20% [2,3].

Depression är en komplex psykisk sjukdom som orsakas av många faktorer, inklusive ärftlighet, utveckling, livsmiljö etc.[4,5], bland vilka stress anses vara den främsta orsaken till depression[6].

För närvarande innefattar de viktigaste läkemedlen för klinisk behandling av depression tricykliska antidepressiva medel, monoaminoxidashämmare och selektiva serotoninåterupptagshämmare. Dessa läkemedel har i allmänhet nackdelar som smalt antidepressivt spektrum, läkemedelsresistens och stora biverkningar [7-11]. Eftersom patogenesen av depression är mer komplicerad och det finns många predisponerande faktorer är det ofta svårt att uppnå tillfredsställande resultat med läkemedel som syftar till en enda länk. Därför ägnar inhemska och utländska forskare i utvecklingen av antidepressiva medel mer och mer uppmärksamhet åt utveckling och tillämpning av naturliga läkemedel som är säkrare, effektivare och har färre biverkningar [12-14].

Cistanche tubulosa är den torra, fjällande, köttiga stammen av Cistanche deserticola (nedan kallad "Desert Cistanche") [15,16]. Det är en välkänd tonisk traditionell kinesisk medicin. Det har effekterna av närande njuryang, närande essens och blod och fuktgivande tarm. Det används ofta för brist på njuryang, brist på essens och blod, impotens och infertilitet, svaghet i midja och knän, svaghet i muskler och ben, torra tarmar och förstoppning. Det är den mest använda njuryangmedicinen tidigare. Med utgångspunkt från den traditionella effekten, baserat på dess kemiska sammansättning och relaterade rapporter, har vi genomfört undersökningen av cistanches antidepressiva aktivitet och dess metabolism in vivo och in vitro. Denna artikel sammanfattar och sammanfattar forskningsidéerna och ger data och referenser för den senare utvecklingen av läkemedel relaterade till cistanches antidepressiva effekt.

Cistanche deserticola har många effekter, klicka här för att veta mer

1. Cistanche antidepressiv aktivitet

För närvarande har läkemedel för klinisk behandling av depression i allmänhet nackdelar som smalt antidepressivt spektrum, läkemedelsresistens och stora biverkningar (gastrointestinala reaktioner, sexuell dysfunktion, huvudvärk, sömnlöshet och hudutslag). De första linjens antidepressiva medel i klinisk användning, såsom venlafaxin och fluoxetin [17,18], har allvarliga biverkningar såsom kardiotoxicitet, hypertoni, sexuell dysfunktion och sömnstörningar [19].

Det är särskilt anmärkningsvärt att en studie visade att 59,1% (604/1022) av patienterna som använde antidepressiva medel hade de toxiska biverkningarna av sexuell dysfunktion och cirka 40% av depressionspatienterna hade sex orsakat av antidepressiva medel. Dysfunktion betraktas som en oacceptabel biverkning, som allvarligt påverkar läkemedelsöverensstämmelsen [20]. Bland dem har noradrenalinåterupptagshämmare och serotoninåterupptagshämmare den högsta förekomsten av sexuell dysfunktion [21,22]. Därför, med tanke på de nuvarande kliniska behandlingarna för depression och nackdelarna med befintliga läkemedel, kommer Cistanche, som den mest använda njur-yang-medicinen tidigare, att ha stor forskningsbetydelse och applikationsvärde.

1.1 Traditionell effekt och antidepressiv aktivitet av Cistanche

Cistanche har en lång historia av användning, och det har spelats in i alla dynastier av örtmedicin. De medicinska egenskaperna och effekterna av Cistanche sågs först i "Shen Nong's Materia Medica", som listades som högsta klass, innehållande: "cistanche, söt, något varm. Behandlar fem förlossningar och sju skador, ger näring åt mitten, tar bort kylan och värmesmärtan i stammen, ger näring åt de fem inre organen, stärker yin, fyller på vital energi, har många barn, kvinnosjukdom, dysplasi, lång service och lätt kropp"[23]. "Medicinsk naturteori" innehåller: "cistanche, fördelaktig märg, glad färg, förlängt liv, behandling av kvinnors blodkollaps, impotens, dag kejserlig fördubbling och påfyllning. Främst rött och vitt, påfyllning av essens och misslyckande, svart ansikte, trötthet "[24]. "Pictures of Materia Medica" innehåller: "cistanche, västerlänningar använder det mest som mat, skrapar av vågen, tvättar med vin, tar bort den svarta saften, tunt skivad och kombinerar sötpotatis och fårkött som en soppa. Det är väldigt vackert och fördelaktigt för människor. Ta tonic" [25]. "Ben Cao Bei Yao" registrerar att Cistanche cistanche "fyller på vitalitet, ger näring åt de fem inre organen och stärker märgen och senorna" [26]. Ett rekord i 2015 års upplaga av den kinesiska farmakopén: "Söt, salt, varm. Återgå till njuren och tjocktarmen meridian. För att stärka njuren yang, närma essensen och blodet, återfukta tarmarna och slappna av tarmarna. Används för otillräcklig njuryang, brist på essens och blod, impotens och infertilitet, midja Ömma knän, svaga muskler och ben, torra tarmar och förstoppning "[27].

"Sammanfattning av Materia Medica" innehåller också beskrivningar av Cistanche för behandling av neurastheni och impotens [28], vilket indikerar att de traditionella effekterna av Cistanche inkluderar antidepressiva effekter. Därför har Cistanche använts för att behandla depression och andra nervsystem i antiken.

1.2 Cistanches kemiska sammansättning och antidepressiva aktivitet

Forskningen om de kemiska beståndsdelarna i Cistanche började i början av 1980-talet, och studier har bekräftat [29] att Cistanche huvudsakligen innehåller fenyletanoidglykosider, iridoider och deras glykosider, lignaner och deras glykosider, bensylalkoholglykosider, sockeralkoholer, oligosackarider och polysackarider, flyktiga oljor och andra ingredienser. Hittills har mer än 100 typer av föreningar upptäckts från Cistanche deserticola, inklusive 120 arter av ökencistanche och 75 arter av cistanche. Med utvecklingen av vetenskap och teknik och den djupgående utforskningen av cistanches effektivitet har en rad framsteg gjorts i forskningen om Cistanches effekt och farmakologiska aktivitet de senaste åren. Moderna farmakologiska aktivitetsstudier har bekräftat attCistanchehar neuroprotektiva effekter [30-34]. Speciellt fenetylalkohol i Cistanche cistanche

Kapslarna "cistanche total glycosides" med glykosider som huvudingrediens används vid klinisk behandling av Alzheimers sjukdom [35]. Fenylganolglykosider kan öka uttrycket av tyrosinhydroxylas i substantia nigra och innehållet av dopamin (DA) i striatum för att spela en anti-Parkinson-effekt. Hypotesen om "monoamintransmittörsobalans" av patogenesen av depression tror att hjärnområdet DA etc.

Minskningen av neurotransmittorsyntes och frisättning är en av patogenesen av depression [36,37].

Därför kan fenoxietanolglykosiderna i Cistanche ha antidepressiv aktivitet. Dessutom är iridoidglykosider en av de viktigaste kemiska komponenterna i Cistanche cistanche, och katalog och geniposid i iridoidglykosider har visat sig förbättra depression[38,39]. Därför spekulerar vi i attCistanchekan ha viss antidepressiv aktivitet.

1.3 Experimentell studie om Cistanches antidepressiva aktivitet

Enligt rapporter [40],Cistanche fenyletanoidglykosiderkan justera depressionsliknande beteenden hos möss med perimenopausalt syndrom. Mekanismen kan vara genom att reglera östrogenstörningen hos modellmössen och därigenom förbättra monoaminnerverna i hjärnan. Sändarnivå. [41] fann att avkoket av Cistanche cistanche kan förändras

Den ackumulerade immobilitetstiden för svansupphängningsexperimentet hos Shan-möss har god antidepressiv aktivitet. Vår forskning har visat [29] attCistanche tubulosakan avsevärt förbättra de depressionsliknande beteendeegenskaperna hos möss i en desperat miljö; kontinuerlig administrering av Cistanche tubulosa-extrakt kan avsevärt förbättra det tvångsmässiga beteendet hos råttor med depression orsakad av kroniska oförutsägbara stimuli. Depressionsliknande beteendeegenskaper som visas i beteendetester som simning, sackarospreferens, öppet fältexperiment och ny miljö som äter hämning. Ytterligare separation och screening avCistanche tubulosaextrakt fann att [29], de 2 delarna kan avsevärt minska den kumulativa immobilitetstiden i musens svansupphängningsexperiment, och aktiviteten är bättre än andra polära delar. Huvudkomponenterna i Fr. 2-delen innefattar 3 iridoidglykosider, 2 fenetylalkoholglykosider och 2 fenolglykosider, bland vilka iridoidglykosider 6-deoxycatalpol och 8-epilogansyra har det högsta innehållet. Det har rapporterats i litteraturen [38,39] att både iridoidföreningarna katalpol och geniposid har antidepressiv aktivitet och 6-deoxycatalpol (6-deoxycatalpol) närvarande i Fr. 2-platsen är katalpol De strukturella analogerna av 8-epilogansyra och glukosid är strukturella analoger av geniposid, vilket tyder på att iridoidglykosider kan vara en av de antidepressiva substanserna iCistanche tubulosa. Dessutom innehåller Fr. 2 också vissa fenetylalkoholglykosider och den antidepressiva aktiviteten hosCistanche tubulosaextrakt är högre än den antidepressiva aktiviteten hos dess polära delar. Den synergistiska effekten av de polära delarna producerar antidepressiv aktivitet. Resultaten i detta avseende måste bekräftas ytterligare. Efterföljande studier måste ytterligare separera de kemiska komponenterna i Cistanche och utvärdera den antidepressiva effekten.

1.4 Studie om mekanismen för antidepressiv aktivitet hos Cistanche

Även om cistanches antidepressiva aktivitet har bekräftats har grunden och mekanismen för dess aktiva substanser inte belysts fullständigt. Vår forskning visar att [29], Cistanche tubulosa-extrakt kan avsevärt öka uttrycket av 5-HT och BDNF i hippocampus hos depressionsmodellråttor, öka uttrycket av 5-HT i tjocktarmen och kan avsevärt

Det kan förbättra atrofi av hippocampala neuronceller i råtta hjärnvävnad och har en neuroprotektiv effekt. Enligt rapporter kan katalpol, en iridoid glykosidkomponent, också förbättra depression genom att återställa HPA-axelns dysfunktion, uppreglera uttrycket av hjärnhärledda neurotrofa faktorer och andra mekanismer. Geniposid kan uppnå antidepressiva effekter genom att justera HPA-axeln [ 38,39]. Dessa resultat tyder på att iridoidkomponenter kan vara en av baserna för den antidepressiva aktiviteten hosCistanchetubulosaochCistanchetubulosaextrakt kan stimulera syntesen av 5-HT i tjocktarmen och öka 5-HT innehåll i kroppen, vilket ökar 5-HT i kroppen. Uttryck i hjärnan ökar den skyddande effekten av BDNF på hjärnnervceller för att uppnå syftet med anti-depression. Den relevanta molekylära mekanismen för målet för den antidepressiva farmakologiska aktiviteten hosCistanche Tubulosaär fortfarande oklart. Till exempel, vilken neurotransmittorreglerande receptor och neurotrofisk faktorreglerande receptor som spelar en relaterad roll måste studeras ytterligare.

Ett stort antal studier de senaste åren har bekräftat att tarmfloran kan påverka de fysiologiska funktionerna, känslorna och beteendeegenskaperna hos centrala nervsystemet genom att påverka "tarm-hjärnaxeln". Det har rapporterats [42,43] att depression är nära besläktad med "tarm-hjärnaxeln", och förändringar i tarmfloran kommer sannolikt att påverka immunsystemet, hypotalamus-hypofys-binjureaxelns neurotransmittorsignaler och andra mekanismer För att påverka depression. Vår forskning har också visat attCistanche tubulosakan reglera produktionen av kortkedjiga fettsyror i tarmfloran och tarmflorans metaboliter som orsakar kronisk och oförutsägbar stimulering av depression hos råttor och återställa den strukturella stabiliteten i tarmfloran. Korrelationsanalys fann att [29],Cistanche tubulosadepression som förbättrar tarmfloran hos råttor är relaterad till förbättringen av depressionsrelaterade indikatorer, vilket indikerar att Cistanche tubulosa-extrakt kan störa kroppens tarmbakteriestruktur och sammansättning, vilket stör monoaminneurotransmittorer i hjärnan, neurotrofa faktorer i hjärnan, serotonin i tjocktarmen och förändringar i produktionen av kortkedjiga fettsyror för att uppnå syftet med antidepressiva medel.

2 Forskning om metabolismen av Cistanche in vivo och in vitro baserat på metabolismen i mag-tarmkanalen

Karakteristiken för traditionell kinesisk medicin är oral, vilket bestämmer att effekten av traditionell kinesisk medicin är nära besläktad med gastrointestinal funktion. Under de senaste åren har upptäckten av den kvalitativa grunden för kinesisk medicin baserad på gastrointestinal metabolism och den antidepressiva farmakologiska mekanismen baserad på "tarm-hjärnan" -axeln väckt mer och mer uppmärksamhet från forskare. i allmänhet

Den starka sura miljön i magen och närvaron av pepsin kan hydrolysera glykosider i sockerarter, sekundära glykosider eller aglyconer, intestinala matsmältningsenzymer (främst pankreatin) i tunntarmens tarmjuice och metaboliska enzymer i epitelcellerna i tarmväggen (inklusive rikliga fas I-metaboliska enzymer och fas II-metaboliska enzymer), liksom de metaboliska enzymerna som produceras av tarmfloran kommer att orsaka olika biologiska omvandlingar av kinesiska medicinkomponenter. Därför är en systematisk studie av den gastrointestinala biotransformationsprocessen av traditionella kinesiska medicinkomponenter av stor betydelse för att belysa den kvalitativa grunden för traditionell kinesisk medicin. Till exempel har echinacosid, en av de viktigaste aktiva ingredienserna och symbolkomponenterna i Cistanche, farmakokinetiska studier bekräftat att den orala absoluta biotillgängligheten (F, %) av echinacosid endast är 0,83%, och dess Tmax är bara 15 min, T1 /2 är 74,4 min [44]. Dessutom, i Caco-2-cellmodellen, dess intestinala permeabilisering. Överratet är också extremt lågt (Papp AP till BL = 0,98 × 10-7 cm · s-1) [45], detta verkar

De motsägelsefulla resultaten tyder på att echinacosid är mycket sannolikt att producera aktiva metaboliter efter att ha metaboliserats i mag-tarmkanalen och absorberas i blodomloppet för att utöva sin effekt. Studier har visat [46] att echinacosid snabbt metaboliseras till koffeinsyra och hydroxytyrosol (HT) i humana tarmbakterier, och koffeinsyra kommer att fortsätta att metaboliseras till 3-hydroxi i tarmbakterierna. Fenylpropionsyra. Koffeinsyra, 3-HPP och hydroxi Glytyrosol har samma antioxidant [47,48], antiinflammatorisk [49,50] och neuroprotektiv [51,52] biologiska aktiviteter som echinacosid och verbascosid, så det kan dras slutsatsen att fenyletanoidglykosider Huvudsakligen i form av prodroger, efter oral administrering, metaboliseras de av tarmfloran till hydroxytyrosol och 3-HPP med samma aktivitet. Efter att ha absorberats i blodet samarbetar de för att utöva motsvarande farmakologiska effekter. De interna och externa metabolismstudierna av avkoket av Cistanche cistanche decoction har visat [29] att de viktigaste kemiska komponenterna ifenyletanoidglykosidermetaboliseras av mag-tarmkanalen för att producera metaboliter med samma aktivitet som prototypkomponenterna. Derivat 3-hydroxifenylpropionsyra, iridoidglykosider metaboliseras i deras aglykoner.

Jämfört med tarmfloran hos friska människor visade det relativa överflödet av Bacteroides, Proteobacteria och Actinomycetes i tarmfloran hos depressionspatienter ett ökande tillstånd, och Firmicutes visade en nedåtgående trend [53]. Dessa förändringar, förutom att påverka patientens fysiologiska tillstånd, är bundna att påverka de metaboliska enzymerna och deras aktiviteter av olika metaboliska reaktioner som produceras av tarmfloran och påverkar sedan hela processen med oral läkemedelsmetabolism i mag-tarmkanalen. Därför är det mer kliniskt meningsfullt att studera den gastrointestinala metabolismen avCistanche tubulosai det patologiska tillståndet av depression. Studier har visat [29] att den metaboliska skillnaden mellanCistanche tubulosaextrakt i tarmfloran hos normala och depressionsråttor återspeglas huvudsakligen i den metaboliska processen, och desubgarreaktionen och isomeriseringsreaktionsförmågan hos patologisk råtta tarmflora är signifikant svagare än Tarmfloran hos normala råttor och den metaboliska kapaciteten hos tarmfloran hos depressionsråttor är signifikant svagare än hos normala råttor. Skillnaden i metabolismen avCistanche tubulosaextrakt hos normala och deprimerade råttor har visat sig huvudsakligen manifesteras i den patologiska fas II-metabolismen och avmattningen av utsöndringshastigheten hos råttor. Anledningen kan vara att det patologiska tillståndet av depression leder till minskningen av metabolisk kapacitet och metabolism hos råttor. Minskning av enzymnivåer. Fenyletaninglykosider i Cistanch metaboliseras av tarmfloran hos depressionsråttor till hydroxytyrosol, koffeinsyra (med bestämd antidepressiv aktivitet), 3-hydroxifenylpropionsyra och iridoidglykosider metaboliseras Som dess aglycon absorberas dess gastrointestinala metaboliter lättare i blodet genom tarmen för att utöva sin effekt. På grund av förändringar i nivåerna av tarmflora och metaboliska enzymer i kroppen under patologiska förhållanden finns det därför vissa skillnader i de metaboliska processerna för läkemedel i kroppen under normala kropps- och depressionspatologiska tillstånd. De flesta metaboliska studier fokuserar emellertid vanligtvis bara på ämnesomsättningen i den normala kroppen, så det kliniska referensvärdet för de erhållna uppgifterna är mycket begränsat. Studien av den interna och externa metabolismen av läkemedel under patologiska förhållanden och jämförelsen med den normala interna och externa metabolismen av läkemedel har mer klinisk vägledande betydelse och bidrar också mer till att belysa läkemedlets verkningsmekanism och relaterade materiella grunder.

3. slutsats

Depression är en vanlig humörstörning som induceras av multifaktorinteraktion, vilket allvarligt hotar människors hälsa. Eftersom mekanismen inte har belysts fullt ut har forskningen om dess förebyggande hindrats. För närvarande kan vanliga läkemedel i klinisk behandling förbättra symtomen, men det finns fortfarande inget botemedel, och biverkningarna är allvarliga. Traditionell kinesisk medicin har rik erfarenhet av förebyggande och behandling av depression. Cistanche är en välkänd tonisk kinesisk medicin. Det har registrerats vid behandling av depression och andra neurologiska sjukdomar i gamla traditionella funktioner. Samtidigt är det den mest använda njur-yang-medicinen tidigare. Det har en bra antidepressiv effekt, samtidigt kan det också lösa den kliniska behandlingen av depression och nackdelarna med befintliga läkemedel och förbättra sexuell dysfunktion, vilket kommer att ha stor forskningsbetydelse och applikationsvärde. Modern farmakologi har också bekräftat att dess huvudsakliga kemiska komponenter och extrakt har stark antidepressiv aktivitet. Därför är det ett effektivt sätt att hitta effektiva och lågtoxiska läkemedel mot depression från den traditionella medicinen Cistanche. På grundval av detta, baserat på den gastrointestinala metabolismens nyckelroll i utvecklingen av läkemedelseffekten, klargör fullständigt grunden och mekanismen för dess antidepressiva aktiva substanser i kroppen ur perspektivet av gastrointestinal metabolism, vilket är viktigt för utveckling och främjande avCistanche-relaterade antidepressiva läkemedel betydelse.