Aptamer-baserade strategier för att öka immunterapi i TNBC del 2

Dessutom tolererar aptamerer flera kemiska modifieringar som förbättrar inriktningseffektivitet, farmakokinetisk profil och stabilitet i biologiska miljöer, som krävs för deras in vivo-applikationer [47]. Som utförligt granskats på andra ställen [27,48] inkluderar de mest använda modifieringarna som tillämpas på aptamerer, antingen under SELEX eller efter SELEX, för att öka deras motståndskraft mot nukleaser (Figur 3): ersättningen av 2 0 -OH-grupperna av ribos med fluor-, metoxi-, tiol- eller aminogrupper; täckningen eller cykliseringen av oligonukleotidernas ändar; substitutionen av fosfodiester-ryggraden med en fosforotioat-ryggrad; och införandet av låsta nukleinsyror. Dessutom kan L-aptamerer, kallade spiegelmerer, genereras som inte känns igen av nukleaser eftersom de är enantiomerer av naturliga nukleinsyror. Kemiska modifieringar tillämpas också för att övervinna den snabba njurfiltreringen av små aptamerer genom att konjugera dem för skrymmande molekyler, såsom polyetylenglykol (PEG) eller kolesterol, vilket ökar deras cirkulationstid utan att påverka tillgängligheten till målet. Sofistikerade tillvägagångssätt har också utvecklats för att kemiskt konjugera aptamerer med sekundära terapier i kombinationsterapi, och intressant nog har innovativa strategier utforskats för att introducera exotiska kemiska grupper i aptamermolekylen för att utöka deras funktionalitet och övervinna bristen på kemisk mångfald i nukleinsyror [49 ].

Nukleaser hänvisar till enzymer som kan påskynda hydrolysreaktionen av RNA eller DNA och har ett brett utbud av biologiska funktioner. I immunsystemet är nukleaser viktiga verktyg för att känna igen och rensa virusinfektioner. Efter att viruset infekterat en cell kommer det att släppa RNA eller DNA i cellen. Dessa nukleinsyramolekyler kommer att kännas igen och hydrolyseras av nukleaset i den infekterade cellen, och förhindrar därigenom virusreplikation och spridning av infektion.

Dessutom är nukleaser också involverade i regleringen av medfödda och adaptiva immunsvar. Nukleaser kan reglera genuttrycksnivåer genom att reglera nedbrytningen och stabiliteten av RNA eller DNA. I immunceller reglerar nukleaser immunsvar såsom apoptos, antigenpresentation och T-cellsdifferentiering.

Sammantaget spelar nukleaser en viktig roll i immunsvaret, känner igen virusinfektion, modulerar genuttryck och modulerar immunsvaret. Således finns flera mekanismer för påverkan på immunitet. Ur denna synvinkel är det nödvändigt att uppmärksamma förbättringen av immuniteten. Cistanche ökar immuniteten. Cistanche är rik på olika antioxidantämnen, såsom vitamin C, vitamin C, karotenoider etc. Dessa ingredienser kan ta bort fria radikaler, minska oxidativ stress och förbättra immuniteten. immunsystemets motstånd.

Klicka cistanche tubulosa fördelar

En annan strategi för att förbättra bindningsaffinitet, målselektivitet och biotillgänglighet in vivo för aptamerer representeras av genereringen av långsamma modifierade aptamerer (SOMAmerer). Dessa är DNA-aptamerer som bär kemiskt modifierade nukleotider funktionaliserade vid 5-positionen av uridin med delar som inte bara kan delta i interaktioner med målproteinet utan också bildar nya sekundära och tertiära strukturella motiv som avsevärt ökar repertoaren av tillgängliga mål till aptamerer [50].

Hittills har en omfattande kemiskt modifierad aptamer (som heter Macugen), inriktad på isoform 165 av vaskulär endotelial tillväxtfaktor, godkänts för behandling av åldersrelaterad makuladegeneration, och elva aptamerer är i kliniska prövningar för behandling av olika mänskliga sjukdomar [51,52]. Bland dem har anti-nukleolin AS1411 aptamer och anti-stromal cell-härledd faktor 1 NOX-A12 aptamer redan avslutat fas II kliniska prövningar för cancerterapi. Dessutom är anti-proteinet tyrosinkinas-7 Sgc8 DNA-aptamer, märkt med 68 Ga, i tidig fas I för att bedöma dess diagnostiska värde hos kolorektala patienter (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03385148).

3. Aptamer-baserade immunstrategier för TNBC-behandling

Genetiska och epigenetiska mutationer i cancerceller leder till närvaron av många tumörassocierade antigener som IS känner igen som icke-själv och därför förstör muterade celler. Det är dock välkänt att cancerceller utvecklar flera mekanismer för att fly från immunförstöring och förändra den omgivande mikromiljön till deras fördel, vilket resulterar i tumörtillväxt, invasion och metastasering (53 55].

Målet med cancerimmunterapi är att förbättra eller återställa IS:s förmåga att upptäcka och förstöra cancerceller genom att övervinna de mekanismer genom vilka tumörer undviker och undertrycker immunsvaret. Slående aptamer-baserade strategier har utvecklats under de senaste åren för att återställa Is mot ett antitumörtillstånd i TNBC. Som diskuteras nedan visar ökande bevis på aptamers förmåga att potentiera den cytotoxiska aktiviteten hos immunceller, blockera immunkontrollpunkter eller rekrytera immunceller till cancerceller (Figur 4).

3.1. Tumörinfiltrerande lymfocyter

De viktigaste typerna av immunceller i TNBC-mikromiljön är TIL, och deras närvaro är signifikant förknippad med bättre överlevnadsresultat hos patienter med obehandlade tumörer i tidigt stadium [56]. TILs inkluderar alla CD3 plus T-celler, vilket kan främja tumördestruktion (CD8 plus cytotoxiska T-celler) och ett antitumörsvar (CD4 plus T-hjälpare 1) eller begränsa antitumörimmunsvar (CD4 plus T-hjälpare 2, inklusive Forkhead box P3 ( FOXP3), CD4 plus regulatoriska T-celler).

Nyligen har Zhao et al. föreslog en originell strategi som utnyttjar aptamers målinriktningsförmåga för att konstruera en "supercytotoxisk T-lymfocyt" för förbättrat antitumörsvar i cancerimmunterapi [59]. De genererade syranedbrytbara metallorganiskt baserade och lysosominriktade nanopartiklar som laddades med perforin och granzym B, två antitumörtoxiner som finns i lysosomer av CD8 plus T-celler, och funktionaliserades med en aptamer riktad mot CD63-receptorn på lysosom. Ca2 plus deponerades på nanoplattformen för att förbättra dess biokompatibilitet och stabilitet och förstärka toxinaktiviteten. Författarna lyckades använda en sådan aptamer-styrd plattform (benämnd LYS-NPs) för att berika lysosomers cytotoxiska innehåll av CD8 plus T-celler.

När de testades i TNBC 4T1-musmodellen föraktiverades T-celler med bearbetade 4T1-specifika antigener och rekombinerade av LYS-NPs och släppte det lysosomala innehållet till immunologiska synapser, vilket utlöste en stark antitumörreaktion (Figur 4). Den föreslagna aptamerbaserade immunterapin har stor potential att övervinna betydande utmaningar i T-cellsimmunterapi för solida tumörer främst representerade av starka immunsuppressiva signaler, som inducerar låg T-cellsaktivering och minskad syntes och frisättning av cytotoxiska proteiner [60].

3.2. Celler som uttrycker immunkontrollpunkter

Alatrashs grupp rapporterade att uttrycket av PD-L1-genen hos TNBC-patienter är betydligt högre än hos icke-TNBC-patienter (19). PD-L1, en av de viktigaste tumörcellsassocierade immunkontrollpunkterna, uttrycks i en mängd olika immunceller , såsom makrofager, vissa aktiverade T-celler, B-celler, och i många solida tumörceller, inklusive BC-celler. Dess receptor, transmembranproteinet PD-1, uttrycks på membranytan av TIL, NK-celler, makrofager, dendritiska celler och monocyter [61]. Bindningen mellan PD-L1 och PD-1 orsakar hämning av CD8 plus TILs, omvandlar dem till en anergisk form och, följaktligen, cancerimmunundvikande.

Dessutom modulerar PD-1/PD-L1-axeln inom tumörceller olika proliferativa och överlevnadssignaleringsvägar såsom PI3K/AKT, MAPK och JAK/STAT [62], och, mycket viktigt, i TNBC, aktiveringen av denna axel främjar epitel-mesenkymal övergång (EMT), en fenotyp associerad med mycket aggressiva och metastaserande tumörer [63].

Olika aptamerbaserade tillvägagångssätt i TNBC undersöks för närvarande för att återställa PD-1/PD-L1-effekter (Figur 5).

Figur 5. Schematisk representation av aptamer-baserade strategier för att blockera PD-1/PD-L1-axeln i TNBC. (a) TNBC aptamer-dekorerade nanopartiklar laddade med anti-PD-L1 siRNA; (b) anti-CD44 och antiPD-L1 aptamer-dekorerade liposomer laddade med både doxorubicin och anti-IDO1 siRNA; (c) antiPD-L1-aptamer konjugerad till paklitaxel; (d) anti-EGFR-aptamer kovalent kopplad till anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 mAbs (se text för detaljer). Skapad med BioRender.com (tillträde den 2 mars 2023).

I detta sammanhang undersökte vår grupp, för första gången, en kombination mellan en anti-PD-L1 mAb med en anti-blodplättshärledd tillväxtfaktorreceptor (PDGFR) aptamer, benämnd Gint4.T, i TNBC [64]. Gint4.T är en nukleasresistent 20 -fluoropyrimidiner (20F-Py) RNA-aptamer som binder till och hämmar PDGFR uttryckt på ytan av olika mänskliga cancerceller, inklusive TNBC-celler [65] och TNBC TME-komponenter, inklusive mesenkymala stamceller [66] och T-celler [64]. Intressant nog, när den injiceras intravenöst i TNBC 4T1 syngena möss, potentierar aptameren starkt effekten av antiPD-L1 mAbs för att hämma tumörtillväxt och lungmetastasbildning genom att verka på både tumörceller och TME-komponenter [64].

Dessutom orsakar den kombinerade blockaden av PDGFR och PD-L1 utarmningen av FOXP3 plus Treg-celler och en ökning av CD8 plus T-celler och granzym B mer konsekvent än enstaka monoterapier. Dessa resultat lägger grunden för att konstruera ett bispecifikt immunkonjugat bestående av en anti-PD-L1-antikropp kovalent kopplad till Gint4.T aptamer, vilket optimerar effektiviteten av kombinationsterapi. Bispecifika konstruktioner erhållna genom att kovalent koppla en anti-epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) 20F-Py RNA-aptamer till immunmodulatorer anti-PD-L1 (10_12) [67] eller anti-CTLA-4 (ipilimumab) [68] mAbs genererades av Passariello et al. och visade sig bibehålla de biologiska funktionerna hos båda föräldradelarna, och utövade således en potent cytotoxisk aktivitet mot BC-celler.

En alternativ strategi till anti-PD-L1 mAbs för PD-L1-inriktning representeras av undertryckandet av PD-L1 genom gentystnad, vilket har potential att övervinna vissa återkommande hinder för mAbs-baserade behandlingar, såsom deras tid och kostnad -konsumerande produktion, potential för immunogenicitet och låg stabilitet. Dessutom tillåter denna strategi blockering av den inneboende protumorigena rollen av cytoplasmatisk PD-L1 [69] som istället inte är tillgänglig för antikroppar. Möjligheten att syntetisera cancercellinriktade aptamerer med funktionella grupper vid sin extremitet, vilket möjliggör konjugering till nanovektorer, är ett slående tillvägagångssätt för att leverera, specifikt till tumören, småstörande RNA (siRNA) laster, laddade i nanovektorn , vilket övervinner sårbarheten hos siRNA för nukleaser och deras oförmåga att komma in i målceller. Nyligen har poly(mjölk-ko-glykol)-block-PEG (PLGAb-PEG)-baserade nanopartiklar laddats med anti-PD-L1 siRNA och dekorerats med en 20F-Py RNA aptamer som kan binda och internalisera specifikt i TNBC-celler [70,71].

De resulterande aptamer-konjugerade nanovektorerna, efter 90 minuters inkubation på TNBC-celler, levererade effektivt siRNA till målceller, som var kompetent att orsaka en nästan fullständig undertryckning av PD-L1-uttryck [72]. Noterbart erbjuder aptamer-dekorerade nanobärare möjligheten att länka olika ligander till ytan av NPs, vilket ökar specificiteten för målsökning, och att inkapsla i NPs flera terapeutiska medel, vilket möjliggör effektiva kombinerade terapier. Till exempel kan den samtidiga administreringen av cisplatin [40] och siPD-L1 [72] av PLGA polymera nanopartiklar, som vi utrustade med TNBC-aptamerer, inte bara främja en minskning av toxiska biverkningar utan också motverka den rapporterade negativa effekten av cisplatin administrering på anrikning av PD-L1 plus immunundanvikande TNBC-celler [73].

I detta avseende har Kim et al. förberedde ett multifunktionellt nanosystem med två DNA-aptamerer konjugerade på den yttre ytan av liposomer och två olika terapier inuti nanovektorer för synergistisk kemoimmunterapi i TNBC [74]. Specifikt använde de, för inriktning på TNBC-celler, de tidigare utvalda anti-CD44 [75] och anti-PD-L1 [76] DNA-aptamererna, var och en tiolmodifierad och kovalent konjugerad till maleimidgrupper av PEGylerade-DSPE-miceller med tiol-maleimid kemi. Nanostora liposomer laddades med både doxorubicin och siRNA som stör uttrycket av IDO1, ett protein som gynnar en immunsuppressiv TME och uppregleras av doxorubicinbehandling. När de injicerades intravenöst i TNBC 4T1 tumör-xenograftmöss, reducerade nanovektorerna kraftigt tumörtillväxt och hämmade metastasbildning genom att synergistiskt kombinera cancercellriktad immunogen celldödsinduktion och reversering av immunsuppression [74].

Nyligen har olika PD-L1 aptamerer genererats och testats som fristående antagonister, bispecifika konjugat och tillförselmedel av terapeutika i lung-, lever- och kolontumörmusmodeller, som, i likhet med anti-PD-L1-antikroppar, interfererar med PD-1/PD-L1-axeln genom att blockera PD-L1 (tabell 2). En aptamer, som heter XQ-P3, har genererats genom positiv selektion på PD-L1-överuttryckande MDA-MB-231-celler genom att använda PD-L1-knockoutceller för motselektion [77]. Även om det ännu inte har testats in vivo verkar det vara mycket effektivt i samkulturer av TNBC MDA-MB-231-celler och immun-Jurkat-celler genom att blockera interaktionen med PD-1 och återställa T-cellsfunktionen. Dessutom visade ett XP-Q3 aptamer-paclitaxel-konjugat antiproliferationseffektivitet i PD-L1-överuttryckta TNBC-celler [77].

3.3. Makrofager

Tumörassocierade makrofager (TAM) är bland de mest förekommande immuncellerna i TME av ett brett spektrum av cancer och kan verka för att främja eller undertrycka antitumörimmunsvar [86,87]. På grund av sin höga grad av plasticitet övergår de faktiskt till två olika fenotyper som svar på olika mikro-miljöstimuli: klassiskt aktiverad, proinflammatorisk M1 och alternativt aktiverad antiinflammatorisk M2, som uppvisar en differentiell uttrycksprofil för cellytmarkörer och olika cytokin- och kemokinproduktion. M1-makrofager utövar typiskt antitumörfunktioner, medan M2-makrofager främjar tumörprogression. I de flesta aggressiva tumörer, inklusive TNBC, tenderar TAM:er att likna en M2--liknande fenotyp som till stor del förklarar misslyckandet med konventionella terapier och immuncheckpoint-hämningsterapier. Av denna anledning syftar flera innovativa immunterapeutiska tillvägagångssätt till att rikta in sig på och tömma M2-makrofager eller omprogrammera dem till den önskade fenotypen [88,89].

För att välja aptamerer som riktade in sig på mänskliga M2-liknande makrofager, tillämpades den första cell-SELEX-metoden på mänskliga makrofager härledda från monocyter från flera donatorer och polariserade till den M2-liknande fenotypen [90]. Även om den bästa M2-inriktnings-DNA-aptameren som kom från urvalet inte kunde särskilja målcellerna från odifferentierade M0-liknande och monocyter och även band i lägre utsträckning till M1-liknande makrofager, internaliserades det snabbt i CD14 plus monocyter, vilket innebar potential för monocytinriktade läkemedelsleveransapplikationer.

En annan slående tillämpning av aptamerer för solida tumörimmunterapi består av att förstärka M1-makrofagerspecificiteten för tumörceller genom att konstruera dem med cancercellmålinriktade aptamerer. Chimär antigenreceptor T (CAR-T) cellimmunterapi, som infunderar patienter med CAR-T-celler, har visat stor effekt vid behandling av vissa leukemier och lymfom men endast blygsamma resultat i solida tumörer på grund av svårigheten att penetrera tumörer [91] . På grund av makrofagernas inneboende förmåga att penetrera tumörvävnader har flera tillvägagångssätt nyligen föreslagits som genmanipulerar dem för att uttrycka chimära CAR (CAR-M) för att rikta in sig på tumörceller och initiera ett riktat antitumörsvar [92]. För att övervinna stora nackdelar förknippade med traditionella CAR-M-terapier, såsom låg reproducerbarhet av konstruerade proteiner och säkerhetsproblem, Qian et al. föreslog en ny CAR-M-metod baserad på användningen av aptamerer [93].

Den murina stabila makrofagcellinjen, RAW 264.7, inkuberades först med ett azidinnehållande metaboliskt glykoproteinmärkningsreagens och lipopolysackarid för att generera azidosocker på M1-cellytan. Sedan konjugerades M1-celler genom klickkemi-reaktion till både AS1411-aptameren, som binder till nukleolin uttryckt på flera cancerceller, och en PD-L1-aptamer, för samtidig tumörinriktning och immunkontrollpunktsblockad. Viktigt, in vivo, avbildning av möss som bär 4T1 TNBC och intravenöst injicerade med M1-celler, funktionaliserade med fluorescerande aptamerer, visade en större ackumulering i tumörer jämfört med omodifierade M1-celler. Vidare, när den testades för antitumöraktivitet, orsakade den dubbelaptamer-konstruerade M1 en stark minskning av tumörtillväxt och metastasbildning, vilket åtföljdes av immun-TME-omprogrammering med ökad T-cellsinfiltration i tumören och förbättrad T-cellscytotoxicitet.

Alternativt har Chen et al. föreslagna polyvalenta sfäriska aptamerer (PSA) som en makrofagteknikstrategi [94]. PSA genererades genom funktionaliseringen av guldnanopartiklar med både den tiolmodifierade AS1411 aptameren och en DNA-linker som bär, vid den fria extremiteten, en funktionell grupp för att reagera med azidtaggar skapade på M0 makrofager genom ovannämnda metaboliska märkning och biortogonala klickreaktioner (Figur 6). Den fenotypiska transformationen av konstruerade icke-polariserade makrofager till M1-subtypen aktiverades av röntgenstrålar in vitro och bekräftades i möss som bar 4T1-tumörxenotransplantat, vilket orsakade potent tumörspecifik dödande utan tecken på systemisk toxicitet.

3.4. Naturliga mördarceller

NK-celler är cytotoxiska lymfocyter som tillhör den medfödda IS, som kan producera inflammatoriska cytokiner och kemokiner. De kallas "första försvarslinjen" eftersom de, till skillnad från T-lymfocyter, inte uttrycker antigenspecifika T-cellsreceptorer utan verkar mot muterade celler utan föregående sensibilisering eller klonal expansion [95]. NK-celladoptiv immunterapi misslyckades med att visa effekt vid behandling av solida tumörer, delvis på grund av den immunsuppressiva TME och bristen på NK-cellspecificitet för tumören [96].

Därför, bland tillvägagångssätten för att förbättra NK-cells anticancer-terapeutisk effekt, är en stor ansträngning fokuserad på att ge cancerspecificitet genom uttryck av CAR eller konjugering av tumörriktade ligander [97]. Zu och kollegor utforskade aptamerer som aktiva cancerinriktade medel genom att länka en aptamer, som specifikt kan känna igen CD30-receptorn, på lymfomceller till ytan av antingen en kommersiell NK-cellinje eller NK-celler erhållna från tre friska donatorer [98]. Denna aptamer av DNA-typ valdes tidigare av samma grupp genom en hybrid SELEX-tillvägagångssätt, där selektionssteg på CD30 plus lymfomceller följdes av selektionssteg på det rekombinanta proteinet CD30 [99]. Aptameren modifierades vid de 30 ändarna med lipofila dubbla C18-kolvätekedjor för förankring i membranet av NK-celler, som så specifikt styrs till lymfomceller för att döda dem [98]. På senare tid tillämpade samma författare samma tillvägagångssätt i TNBC genom att fästa en DNA-aptamer som kan binda ett ännu inte känt protein uttryckt på TNBC-celler till ytan av NK-celler. Aptamer-konstruerade NK-celler hämmade lungmetastaser från MDA-MB-231-celler intravenöst injicerade i möss utan sidotoxicitet för normala vävnader [100].

För att ytterligare förbättra tumörspecificiteten hos NK-celler i solida tumörer genererades dubbla aptamer-utrustade NK-celler genom att använda både en aptamer som riktar in sig på hepatocellulära karcinomceller och AptPD-L1 aptamer [81]. De resulterande konstruerade NK-cellerna var mer effektiva än celler okonjugerade eller konjugerade med endast en av de två aptamererna för att hämma tillväxten av hepatocellulärt karcinom i adoptivt överförda möss. En annan gräns för effektiviteten av immunterapi med NK-celler är deras otillräckliga infiltration i solida tumörer. Återigen har aptamerer visat sig vara utmärkta verktyg för att övervinna detta problem. Hocks grupp genererade ett bispecifikt aptamerbaserat konjugat som samtidigt kan binda till c-Met, en receptor som uttrycks i hög grad på flera tumörceller, och till Fcg-receptorn III (CD16a), ett protein som uttrycks på NK-celler [101]. Konjugatet består av de två mycket specifika c-Met- och CD16a-DNA-aptamererna som fusionerades av olika länkar, vilket bibehåller det ~65 Å-ideala avståndet för att samtidigt binda till de två receptorerna. Konjugatet kunde effektivt efterlikna antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet genom att rekrytera NK-celler till cancerceller. Senare fusionerades samma CD16-aptamer till en PD-L1 DNA-aptamer för att generera en konstruktion som både kan rekrytera NK-celler till PD-L1 plus tumörceller och försämra den PD-1/PD-L1 immunsuppressiva axeln genom att återaktivera TILs mot tumörceller hos tumörbärande möss [82]. Detta tillvägagångssätt är särskilt indicerat för de solida tumörer med höga nivåer av PD-L1, såsom TNBC.

4. Sammanfattningar

De senaste studierna som diskuteras här visar tydligt den stora potentialen hos oligonukleotidaptamerer för att förstärka vår IS för att bekämpa cancer. Aptamerer kan användas som anticancermedel på samma sätt som mAbs men är billigare, produceras snabbare och med större reproducerbarhet och mindre immunogena än antikroppar. Det måste dock erkännas att ankomsten av aptamer till kliniken visar sig vara långsammare än förväntat; i själva verket, även om mer än 30 år har gått sedan den första SELEX [25,26], är endast tre aptamerer för närvarande i kliniska prövningar för cancerbehandling [51].

Denna avmattning beror främst på vissa utmaningar som begränsar aptamers effektivitet hos patienter, såsom deras osäkra stabilitet och halveringstid, särskilt i den komplexa och kontinuerligt utvecklande mikromiljön som omger tumören. Icke desto mindre gör de häpnadsväckande strategier som har utvecklats under de mycket få senaste åren för att övervinna ovannämnda begränsande problem och de senaste framstegen i aptamer upptäckt och modifieringar för att anpassa dem till alla önskade tillämpningar gör det rimligt att hävda att den praktiska användningen av aptamer snart kommer att realiseras för cancerformer som TNBC, som akut behöver nya terapeutiska alternativ.

Författarbidrag:

Konceptualisering, LC; skrift—original utkast förberedelse, LC; skriva – granska och redigera LA, Ad, RN, MF, SC och LC Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering:

Denna forskning finansierades av Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, IG 23052, för att LCLA fick stöd av ett AIRC-stipendium för Italien.

Uttalande av institutionell granskningsnämnd:

Inte tillämpbar.

Datatillgänglighetsförklaring:

Inte tillämpbar.

Erkännanden:

Vi är tacksamma mot A. Caliendo för insiktsfulla diskussioner.

Intressekonflikt:

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Dent, R.; Trudeau, M.; Pritchard, KI; Hanna, WM; Kahn, HK; Sawka, CA; Lickley, LA; Rawlinson, E.; Sun, P.; Narod, SA Trippelnegativ bröstcancer: Kliniska egenskaper och mönster för återfall. Clin. Cancer Res. 2007, 13, 4429–4434. [CrossRef]

2. Derakhshan, F.; Reis-Filho, JS Patogenes av trippelnegativ bröstcancer. Annu. Rev Pathol. 2022, 17, 181–204. [CrossRef]

3. Lu, JY; Alvarez Soto, A.; Anampa, JD Landskapet av systemisk terapi för trippelnegativ bröstcancer i tidigt stadium. Expertutlåtande. Pharmacother. 2022, 23, 1291–1303. [CrossRef]

4. Lehmann, BD; Bauer, JA; Chen, X.; Sanders, ME; Chakravarthy, AB; Shyr, Y.; Pietenpol, JA Identifiering av humana trippelnegativa bröstcancersubtyper och prekliniska modeller för urval av riktade terapier. J. Clin. Undersök. 2011, 121, 2750–2767. [CrossRef]

5. Lehmann, BD; Jovanovic, B.; Chen, X.; Estrada, MV; Johnson, KN; Shyr, Y.; Moses, HL; Sanders, ME; Pietenpol, JA Förfining av trippelnegativa bröstcancermolekylära subtyper: konsekvenser för val av neoadjuvant kemoterapi. PLoS ONE 2016, 11, e0157368. [CrossRef]

6. Burstein, MD; Tsimelzon, A.; Poage, GM; Covington, KR; Contreras, A.; Fuqua, SA; Savage, MI; Osborne, CK; Hilsenbeck, SG; Chang, JC; et al. Omfattande genomisk analys identifierar nya subtyper och mål för trippelnegativ bröstcancer. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1688–1698. [CrossRef]

7. Park, JH; Ahn, JH; Kim, SB Hur ska vi behandla tidig trippelnegativ bröstcancer (TNBC): Från den nuvarande standarden till kommande immunomolekylära strategier. ESMO Open 2018, 3, e000357. [CrossRef]

8. Li, S.; Bao, C.; Huang, L.; Wei, JF Aktuella terapeutiska strategier för metastatisk trippelnegativ bröstcancer: från farmaceuters perspektiv. J. Clin. Med. 2022, 11, 6021. [CrossRef]

9. MROSS, K.; Kratz, F. Gränser för konventionell cancerkemoterapi. In Drug Delivery in Oncology: From Basic Research to Cancer Therapy; Kratz, F., Senter, P., Steinhagen, H., Eds.; John Wiley & Sons, Ltd.: Hoboken, NJ, USA, 2011; Volym 1, s. 1–31.

10. Ferrari, P.; Scatena, C.; Ghilli, M.; Bargagna, I.; Lorenzini, G.; Nicolini, A. Molecular Mechanisms, Biomarkers and Emerging Therapies for Chemotherapy Resistant TNBC. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1665. [CrossRef]

11. Gonzalez-Angulo, AM; Timms, KM; Liu, S.; Chen, H.; Litton, JK; Potter, J.; Lanchbury, JS; Stemke-Hale, K.; Hennessy, BT; Arun, BK; et al. Incidens och utfall av BRCA-mutationer hos oselekterade patienter med trippelreceptornegativ bröstcancer. Clin. Cancer Res. 2011, 17, 1082–1089. [CrossRef]

12. Robson, M.; Im, SA; Senkus, E.; Xu, B.; Domchek, SM; Masuda, N.; Delaloge, S.; Li, W.; Tung, N.; Armstrong, A.; et al. Olaparib för metastatisk bröstcancer hos patienter med en bakterielinje BRCA-mutation. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 523–533. [CrossRef] [PubMed]

13. Eikesdal, HP; Yndestad, S.; Elzawahry, A.; Llop-Guevara, A.; Gilje, B.; Blix, ES; Espelid, H.; Lundgren, S.; Geisler, J.; Vagstad, G.; et al. Olaparib monoterapi som primär behandling vid oselekterad trippelnegativ bröstcancer. Ann. Oncol. 2021, 32, 240–249. [CrossRef] [PubMed]

14. Litton, JK; Rugo, HS; Ettl, J.; Hurvitz, SA; Gonçalves, A.; Lee, KH; Fehrenbacher, L.; Yerushalmi, R.; Mina, LA; Martin, M.; et al. Talazoparib hos patienter med avancerad bröstcancer och en bakterielinje BRCA-mutation. N. Engl. J. Med. 2018, 379, 753–763. [CrossRef]

15. Keung, MY; Wu, Y.; Badar, F.; Vadgama, JV Svar från bröstcancerceller på PARP-hämmare är oberoende av BRCA-status. J. Clin. Med. 2020, 9, 940. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com