Argon: En ädel, men inte inert, behandling för hjärntrauma?

Traumatisk hjärnskada (TBI) är ett förvärvat neurologiskt tillstånd som härrör från yttre mekaniska krafter och är en ledande orsak till sjuklighet och dödlighet över hela världen.1 Den globala förekomsten av TBI uppskattas till 60 miljoner fall årligen.2 Även om förbättringar i den kliniska hanteringen av TBI har förbättrat resultat och minskad dödlighet, nuvarande behandlingar är till stor del stödjande med fokus på att bibehålla vad som anses vara lämpliga fysiologiska nivåer av till exempel vävnadssyresättning och ICP.1,3

Klicka för att cistanche tcm för neuroprotection effekt

Framsteg i förståelsen av TBI-patofysiologi har avslöjat ett komplext nätverk av interagerande cellulära svar och biokemiska vägar som ligger till grund för den potentiellt förebyggbara sekundära skadan som uppstår efter den mekaniska förolämpningen.4,5

Kliniskt bevisade behandlingar för TBI som är specifikt inriktade på neuronal skada och sekundära skadevägar saknas för närvarande. Trots den uppenbara molekylära komplexiteten hos de skadliga processer som ligger bakom sekundär skada, kan effektiv behandling involvera användningen av en enkel monoatomisk gas. Argon är en medlem av serien av ädelgaser som har låg kemisk reaktivitet och utgör grupp 18 i det periodiska systemet, men de är varken inerta eller biologiskt inaktiva.

Argon, tillsammans med dess större granne krypton, har bedövningsegenskaper vid förhöjt tryck, medan xenon är ett bedövningsmedel under normobariska förhållanden.6 Argon har tidigare utvärderats i prekliniska modeller av ischemisk stroke med både positiva7,8 och negativa9 fynd. Både argon och xenon minskar skadeutvecklingen efter TBI in vitro, 10e13, och xenon har visat sig minska sekundär skada, förbättra långvarig rörelsefunktion, förhindra sent inkommande kognitiv försämring och neuronal förlust och förbättra långsiktig överlevnad efter experimentell TBI i möss.14,15

Hittills har det inte förekommit några rapporter om effektiviteten av argon i en djurmodell av TBI. Studien av Moro och kollegor16 i det aktuella numret av British Journal of Anesthesia representerar ett betydande framsteg i detta avseende, med en utvärdering av argon som en potentiell behandling för TBI hos möss. Moro och kollegor16 använde den mycket reproducerbara kontrollerade kortikala påverkansmodellen av trubbig kontusionell TBI för att undersöka effektiviteten av argon i möss efter en allvarlig skada.

Spontant andande möss av hankön behandlades med argon 70 procent: syre 30 procent under 24 timmar med start 10 minuter efter hjärnskada. Författarna använde två mått på sensorimotorisk funktion: enkel neurobedömning av asymmetrisk funktionsnedsättning (SNAP) och neuropoäng.

Argonbehandling förbättrade både SNAP-poängen och neuropoängen 24 timmar och 7 dagar efter skadan, men inte 2, 3 eller 6 veckor efter skadan. Motorisk funktionsnedsättning reducerades i argonbehandlingsgruppen, bedömd genom att räkna antalet felsteg när möss gick längs en smal stråle 2 dagar efter skadan, men funktionsnedsättningen bedömdes inte vid senare tidpunkter.

Argonbehandling minskade också minnesförsämring 4 veckor efter TBI, mätt med Barnes labyrintparadigm som bedömer hippocampusberoende rumslig inlärning och minne genom att kvantifiera tiden det tar att hitta en dold flyktlåda efter att ha lärt sig labyrinten under en serie träningsförsök. Dessa beteendemässiga resultat är kliniskt relevanta eftersom brister i rörelsefunktion och inlärning och minne är vanliga kliniska följder av TBI.

Det är dock ännu oklart hur länge behandlingseffekterna består. En annan translationellt relevant aspekt av studien är användningen av MRT för att kvantifiera vasogent ödem och vit substans integritet. Diffusionsviktad avbildning vid 3 dagar efter skada avslöjade en signifikant minskning av ödem i den argonbehandlade gruppen.

Vitsubstansskada vid 5 veckor efter TBI, bedömd med diffusionstensoravbildning, reducerades i den ipsilaterala fimbria som förbinder hippocampus med subkortikala hjärnregioner och i corpus callosum i den argonbehandlade gruppen. Även om ödemvolymen inte rutinmässigt mäts kliniskt, används diffusionstensoravbildning som ett surrogatresultatmått för skada på vit substans i kliniska prövningar.17

På cellnivå visar Moro och kollegor16 att argonbehandling minskade antalet proinflammatoriska mikroglia i den ipsilaterala cortex, hippocampus, corpus callosum och fimbria. Studiens styrkor är användningen av den välkarakteriserade kontrollerade kortikala påverkansmodellen, randomisering och blindning, relativt stora gruppstorlekar för djurstudier (n¼20 i varje grupp för beteendetester upp till 1 vecka efter skada), kliniskt relevanta beteenderesultat, användning av translationellt relevanta bildbehandlingsmetoder och inkludering av kompletterande data.

Ändå finns det flera förbehåll innan säkra slutsatser om argons effektivitet för TBI kan dras. Ur ett kliniskt översättningsperspektiv är kanske den största begränsningen det korta tidsfönstret på 10 minuter mellan skada och start av argonbehandling. Den prekliniska litteraturen om förvärvad hjärnskada är full av förmodade behandlingar som inte har översatts till mänskliga behandlingar.18

Det finns många möjliga förklaringar till dessa misslyckanden, men en betydande faktor har varit misslyckandet med att avgöra om det finns ett kliniskt relevant tidsfönster för behandlingar. I vissa prekliniska studier har behandlingar givits före eller under skadan, vilket potentiellt kan modulera omfattningen av den initiala förolämpningen i behandlingsgruppen.

Detta är inte fallet här där behandling gavs 10 min efter trauma. Även om det finns särskilda omständigheter där behandling kan ges inom några minuter efter skadan av första responders, finns det sannolikt begränsade möjligheter till sådana tidiga insatser. Ett mer realistiskt kliniskt relevant tidsfönster skulle sträcka sig till några timmar (eller åtminstone den första timmen) efter skadan, då en patient skulle ha nått sjukhuset. I den dynamiska och snabbt utvecklande patofysiologin av TBI kommer behandlingar som syftar till att minska eller förebygga sekundär skada sannolikt att behöva påbörjas inom några timmar.

Som Moro och kollegor16 erkänner krävs ytterligare prekliniska studier med argon för att fastställa tidsfönstret inom vilket effektiviteten upprätthålls. En annan aspekt är att författarna använt en relativt hög koncentration av 70 procent argon. Även om detta är vettigt för tidiga prekliniska studier om effekt, kan syrekoncentrationer över 30 procent mycket väl krävas vid klinisk TBI. Det skulle därför vara väsentligt att avgöra om lägre koncentrationer av argon (t.ex. 50 procent) är lika effektiva, som noterats av författarna. Studien bör berömmas för att ha tittat på resultat upp till 6 veckor efter skadan.

Detta är en relativt lång tid för djurstudier, och med tanke på den korta livslängden för gnagare motsvarar det flera månader eller några år hos människor. Med tanke på det tydliga sambandet mellan TBI och ökad risk för för tidig död och demens hos människor,19,20 skulle ett annat område för ytterligare undersökning vara att titta på ännu mer långsiktiga resultat.

Författarens laboratorium har varit ett av relativt få, tillsammans med vårt eget, för att studera TBI hos gnagare upp till 1 år eller mer efter skada,15,21,22 och en undersökning av argons långsiktiga effekt skulle vara till stor hjälp. En spännande aspekt av studien är att argonbehandling förbättrade hippocampusberoende minnesfunktion i Barnes labyrinttest, men det fanns ingen skillnad i neuronal täthet i den ipsilaterala hippocampus i argongruppen, även om det fanns en minskning av inflammatorisk mikroglia. Avsaknaden av ett neuronalt korrelat av det funktionella resultatet kan verka konstigt, och mikroglia är kända för att modulera synaptisk anslutning, men det bör noteras att histopatologin var vid en annan tidpunkt (7 dagar) än Barnes labyrinttest (4 veckor) ) och i en annan kohort av djur.

Författarna fokuserade sin uppmärksamhet på att analysera den ipsilaterala hemisfären och regioner proximala till den allvarliga nedslagsplatsen; det skulle vara intressant att veta om det finns neuronal förlust, och eventuellt konservering med argonbehandling, i den kontralaterala hemisfären. Denna information är av klinisk relevans, med tanke på att det hos TBI-patienter finns det välkända kupp-kontrekup-fenomenet och att skada ofta observeras långt från platsen för den primära skadan. Trots dessa varningar representerar Moros och kollegors arbete16 ett viktigt första steg i utvärderingen av ädelgasen argon som en potentiell behandling av TBI.

Det finns inga kliniskt bevisade, specifikt riktade neuroprotektiva behandlingar för TBI, och ädelgaser som argon och xenon är attraktiva kandidater. Uppmärksamheten har riktats mot xenon, som redan är godkänt för användning som allmänbedövning och som har genomgått en framgångsrik tidig klinisk prövning för ischemisk hjärnskada.17 Xenon är effektivt för att förebygga kort- och mycket långvariga underskott efter experimentell TBI hos djur.14 ,15

Men det aktuella arbetet med argon för TBI, och andra studier om argon för ischemisk hjärnskada,7e9,11,23 tyder på att denna ädelgas också kan ha lovande som en behandling för förvärvade hjärnskador. Argon är billigare än xenon, och om det är lika effektivt som xenon kan det gynna dess användning i frånvaro av slutna återandningskretsar. Eftersom argon och xenon verkar verka via olika mekanismer13,23 finns det möjlighet att kombinationer av dessa två ädelgaser kan ha en synergistisk effekt.

Försiktighet bör dock iakttas innan mänskliga försök med argon, eftersom många behandlingar som har visat lovande i hjärnskada hos djur har misslyckats med att översättas till människor.18 En av egenskaperna hos TBI som gör mänskliga försök utmanande är att TBI är en mycket heterogen tillstånd både vad gäller skadans svårighetsgrad och patienternas ålder.

För att undvika det förflutnas misslyckanden bör rigorösa prekliniska datapaket sammanställas, inklusive bestämning av det terapeutiska tidsfönstret, koncentrationssvar, effekt vid olika svårighetsgrad av skador (i både hon- och handjur i olika åldrar), effektivitet hos andra arter, och en tydlig verkningsmekanism.

Denna intressanta första studie av Moro och kollegor16 är ett viktigt första steg som bör föranleda ytterligare forskning om argon som en potentiell ny behandling för TBI.

Vad är mekanismen för Cistanche-neuroskyddseffekten?

Cistanche är en traditionell kinesisk medicinsk ört som har visat sig ha neuroprotektiva effekter. Dess verkningsmekanism för neuroskydd tros involvera flera olika vägar.

En väg involverar modulering av oxidativ stress i neuroner. Cistanche innehåller föreningar som kallas fenyletanoidglykosider, som har visat sig ta bort fria radikaler och minska oxidativ stress i celler. Denna mekanism kan hjälpa till att skydda nervceller från skador orsakade av oxidativ stress.

En annan väg involverar reglering av inflammation i hjärnan. Kronisk inflammation har kopplats till flera neurodegenerativa sjukdomar, och Cistanche har visat sig minska uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner i celler. Detta kan hjälpa till att förebygga eller minska inflammation i hjärnan, vilket kan hjälpa till att skydda neuroner och förhindra neurodegeneration.

Slutligen har Cistanche visat sig främja neurogenes eller tillväxten av nya neuroner i hjärnan. Denna effekt kan hjälpa till att förbättra kognitiv funktion och förhindra eller bromsa utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar.

Referenser

1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD, et al. Traumatisk hjärnskada: integrerade metoder för att förbättra förebyggande, klinisk vård och forskning. Lancet Neurol 2017; 16: 987e1048 2. Feigin VL, Theadom A, Barker-Collo S, et al. Förekomst av traumatisk hjärnskada i Nya Zeeland: en befolkningsbaserad studie. Lancet Neurol 2013; 12: 53e64

3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C, et al. Riktlinjer för hantering av svår traumatisk hjärnskada, fjärde upplagan. Neurokirurgi 2017; 80:6e15

4. Ng SY, Lee AYW. Traumatiska hjärnskador: patofysiologi och potentiella terapeutiska mål. Front Cell Neurosci 2019; 13:528

5. Loane DJ, Faden AI. Neuroskydd för traumatisk hjärnskada: translationella utmaningar och framväxande terapeutiska strategier. Trends Pharmacol Sci 2010; 31: 596e604

6. Dickinson R, Franks NP. Granskning från bänk till säng: molekylär farmakologi och klinisk användning av inerta gaser i anestesi och neuroskydd. Crit Care 2010; 14:229

7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R, et al. Neuroprotektiva effekter av argon i en in vivo-modell av övergående ocklusion av mitthjärnartären hos råttor. Crit Care Med 2011; 39: 1448e53

8. Ma S, Chu D, Li L, et al. Argoninandning under 24 timmar efter uppkomsten av permanent fokal cerebral ischemi hos råttor ger neuroskydd och förbättrar neurologiska resultat. Crit Care Med 2019; 47: e693e9

9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. Ex vivo och in vivo neuroskydd inducerat av argon när det ges efter en excitotoxisk eller ischemisk förolämpning. PLoS One 2012; 7, e30934

10. Coburn M, Maze M, Franks NP. De neuroprotektiva effekterna av xenon och helium i en in vitro-modell av traumatisk hjärnskada. Crit Care Med 2008; 36: 588e95

11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R, et al. Argon: neuroprotektion in vitro-modeller av cerebral ischemi och traumatisk hjärnskada. Crit Care 2009; 13: R206

12. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A, et al. Xenon skyddar mot blast-inducerad traumatisk hjärnskada i en in vitro-modell. J Neurotrauma 2018; 35: 1037e44

13. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R. Neuroskydd mot traumatisk hjärnskada av xenon, men inte argon, förmedlas genom hämning vid glycinstället för N-metyl-D-aspartatreceptorn . Anestesiologi 2013; 119: 1137e48

14. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A, et al. Xenon förbättrar neurologiska resultat och minskar sekundär skada efter trauma i en in vivo-modell av traumatisk hjärnskada. Crit Care Med 2015; 43: 149e58

15. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F, et al. Xenon förbättrar långsiktig kognitiv funktion, minskar neuronal förlust och kronisk neuroinflammation och förbättrar överlevnaden efter traumatisk hjärnskada hos möss. Br J Anaesth 2019; 123: 60e73

16. Moro F, Fossi F, Magliocca A, et al. Effekten av inhalerad argon administrerad akut efter traumatisk hjärnskada hos möss. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/ j.bja.2020.08.027

17. Laitio R, Hynninen M, Arola O, et al. Effekt av inhalerat xenon på cerebral vit substans skada i komatösa överlevande av hjärtstillestånd utanför sjukhuset: en randomiserad klinisk prövning. JAMA 2016; 315: 1120e8

18. Warner DS, James ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. Translationell forskning om akut skada på centrala nervsystemet: lärdomar och framtiden. JAMA Neurol 2014; 71: 1311e8

19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Stewart E. Död efter huvudskada: 13-årsresultatet av en fall-kontrollstudie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 931e5

20. Smith DH, Johnson VE, Stewart W. Kroniska neuropatologier av enstaka och repetitiva TBI: substrat för demens? Nat Rev Neurol 2013; 9: 211e21

21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR, et al. Enstaka allvarlig traumatisk hjärnskada ger progressiv patologi med pågående kontralateral skada på vita substanser ett år efter skadan. Exp Neurol 2018; 300: 167e78

22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. Progressiv neurodegeneration efter experimentellt hjärntrauma: samband med kronisk mikroglialaktivering. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 14e29

23. Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Neuroskydd av ädelgas: xenon och argon skyddar mot hypoxisk-ischemisk skada i råtthipocampus in vitro via distinkta mekanismer. Br J Anaesth 2019; 123: 601e9

Christopher J. Edge1,2 och Robert Dickinson3,4,*

1 Institutionen för livsvetenskaper, Imperial College London, London, Storbritannien,

2 Department of Anesthetics, Royal Berkshire Hospital NHS Foundation Trust, Reading, Storbritannien,

3 Anestetika, smärtmedicin och intensivvårdsavdelningen, avdelningen för kirurgi och cancer, London, Storbritannien och

4 Royal British Legion Center for Blast Injury Studies, Institutionen för bioteknik, Imperial College London, London, Storbritannien