Association of Interleukin-6 Levels with Morbidity and Mortality in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
Mar 13, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Jiali Zhout, Wenbo Het', Jingyu Liang, Lang Wang, Xiaomei Yu, Mingwei Bao och Huafen Liu*
Kardiologiska avdelningen, Renmin-sjukhuset vid Wuhan University, Wuhan, Folkrepubliken Kina
SAMMANFATTNING: Det prognostiska värdet för interleukin-6(IL-6) icoronavirussjukdom2019 (COVID-19) behöver förtydligas. I denna retrospektiva studie inkluderades covid-19-patienter som behandlades på Renmin-sjukhuset vid Wuhan University från 7 januari till 8 februari 2020 med mätningar av serum IL-6-nivåer inom 1 vecka efter inläggning. Data om demografi, kliniska egenskaper, laboratorietester, komplikationer.och resultat samlades in och analyserades. S1xty-s1x patienter som diagnostiserades med covid-19 inkluderades i denna studie (31 patienter var kvinnor). De delades in i en normal grupp (serum IL-6<10 pg/ml,="" n="35)and" an="" abnormal="" group="" (serum=""><10 pg/ml,="" n="31)." compared="" with="" the="" normal="" group,="" the="" incidence="" of="" critical="" cases=""><0.001), acute="" respiratory="" distress="" syndrome(ards)(p="0.001)," acute="" cardiac="" injury="" (p="0.002)," cardiac="" insufficiency="" (p="0.039)," mechanical="" ventilation="" rate(p="0.002)," and="" mortality="" (p="0.021)" was="" significantly="" increased="" in="" the="" abnormal="" group.="" serum="" il-6="" concentration="" was="" an="" independent="" predictor="" of="" fatal="" outcomes="" (p="0.04)." the="" optimal="" cutoff="" value="" of="" serum="" il-6="" concentration="" for="" predicting="" fatal="" outcomes="" was="" 26.09=""><0.001). in="" covid-19,="" elevated="" serum="" il-6="" levels="" were="" associated="" with="" critical="" illness,="" use="" of="" mechanical="" ventilation="" and="" complications,="" including="" heart="" injury="" and="" ards.and="" could="" predict="" a="" fatal="" outcome.="" early="" detection="" of="" serum="" il-6="" levels="" after="" admission="" should="" be="" necessary="" for="" covid-19="">
INTRODUKTION
Coronavirussjukdom2019(COVID-19) orsakad av allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2(SARS-CoV-2) inträffade i december 2019 och har blivit ett pågående globalt hälsohot(1). I oktober har 16.2020,39.023.292 patienter infekterats och 1.099.586 dödsfall har rapporterats över hela världen(2). Tidigare studier på SARS har föreslagit att flera faktorer påverkar patogenesen avcoronavirusinfektioner, såsom titrar av virusinfektion, värdimmunitet och induktion av cytokiner(3). Det har föreslagits att ett dysreglerat immunsvar åtföljt av cytokinstormar är involverat i patogenesen hos människorcoronavirussjukdom, såsom SARS och Mellanösterns respiratoriska syndrom(3). En prospektiv studie på SARS indikerade att utvecklingen av SARS är associerad med immunopatologiska svar snarare än okontrollerade virusinfektioner(4). Ökade nivåer av kemokiner och cytokiner, såsom interleukin-6(IL-6), har upptäckts hos SARS-patienter (5). Ökningen av kemokin/cytokinnivåer i serum berodde på deras förhöjda uttryck i lungvävnaderna(6). Nya bevis från obduktioner har föreslagit involvering av avvikande värdimmunsvar och inflammatorisk cytokinstorm i alveolär gasutbytesskada(7). Eftersom dessa kemokiner/cytokiner är involverade i kemotaxi och aktivering av neutrofiler och monocyter (8), vilket kan orsaka skador på målorganen, såsom lungorna, kan nivåerna av dessa kemokiner/cytokiner vara relaterade till sjukdomens svårighetsgrad. . IL-6 är en uppströmsmediator av den inflammatoriska vägen(9,10) och är associerad med både det akuta immunsvaret och kronisk inflammation(11,12). IL-6 kan användas som en kvantitativ markör för systemisk inflammation(13) och har använts för prognosutvärdering (14). Den här studien syftade till att undersöka sambandet mellan IL-6-nivåer och sjuklighet och dödlighet hos patienter med covid-19, vilket kan ge bevis för användbarheten av IL-6 vid riskstratifiering och kliniska beslut.
DELTAGARE OCH METODER
Studiedesign och deltagare: I denna retrospektiv. i singelcenterstudien granskade vi alla bekräftade fall av covid-19 som tagits in från 7 januari till 8 februari 2020 på isoleringsavdelningen på Renmin Hospital (Wuhan University, Wuhan, Kina). Alla inskrivna patienter diagnostiserades enligt interimsriktlinjer för ny coronavirus-lunginflammation publicerad av National Health Commission of People's Republic of China(15).
I allmänhet diagnostiserades bekräftade fall baserat på epidemiologisk historia (t.ex. klusteröverföring), kliniska manifestationer (feber och/eller andningssymtom, lungavbildning, normalt eller minskat antal vita blodkroppar och lymfocyter i ett tidigt skede av sjukdomsdebut), och patogena eller serologiska bevis för SARS-CoV-2-infektion (SARS-CoV-2-nukleinsyradetektering och serumspecifika antikroppar). De diagnostiska kriterierna för misstänkta fall var: patienter som hade epidemiologisk historia och 2 av de 3 kliniska manifestationerna, eller individer som hade alla 3 kliniska manifestationerna när det inte fanns någon epidemiologisk historia. Patienter som misstänks för covid-19 med ett positivt nukleinsyratest eller serumspecifikt antikroppstest diagnostiserades som bekräftade fall. Endast patienter med mätningar av serum IL-6-nivåer under den första veckan efter inläggningen inkluderades. Enligt kriterierna som rapporterats av Världshälsoorganisationen-Kina Joint Mission on COVID-19(16) klassificerades patienterna i fyra grupper: mild (laboratoriebekräftad, utan lunginflammation), måttlig (laboratoriebekräftad och med lunginflammation) ), svår (dyspné, andningsfrekvens Större än eller lika med 30/min, blodsyremättnad<93 %,="" oxygen="" partial="" pressure(pao,)/oxygen="" inspiration="" fraction=""><300, and/or="" lung="" infiltrates="">50 procent av lungfältet inom 24-48 h) och kritiskt (andningssvikt som kräver mekanisk ventilation, chock eller annan organsvikt som kräver intensivvård). PaO,/FiO, förhållandet erhölls genom att dividera PaO med FiO, uttryckt som decimaler. Denna studie (nr WDRY2020-K032) godkändes av etikkommittén vid Renmin Hospital vid Wuhan University. Skriftligt informerat samtycke avstod från samma kommitté.
Procedurer: Realtids-PCR inriktad på SARS-CoV-2-specifik nukleinsyra användes för diagnosen covid-19. Serum IL-6-nivåer bestämdes med enzymkopplad immunosorbentanalys enligt tillverkarens instruktioner (ET Healthcare Inc., Palo Alto, CA, USA) och det normala intervallet var<10 pg/ml="" based="" on="" the="" test="" manual="" and="" reagent="" description="" of="" renmin="" hospital="" of="" wuhan="" university.="" serum="" cardiac="" troponin="" i(can)levels="" were="" measured="" using="" a="" standard="" assay="" kit="" and="" siemens="" advia="" centaur="" xp="" automatic="" chemiluminescence="" immunoassay="" analyzer="" (siemens="" healthcare="" diagnostics="" [shanghai],="" walpole,="" nj,="" usa).="" n-terminal="" pro-b-type="" natriuretic="" peptide="" (nt-probnp)levels="" were="" measured="" using="" a="" cobas="" e601="" immune="" analyzer(roche="" diagnostics,="" mannheim,="" germany)="" according="" to="" the="" manufacturer's="" instructions.="" the="" patient's="" medical="" records="" were="" carefully="" reviewed="" and="" analyzed="" by3="" trained="" physicians.="" patient="" data="" regarding="" demographics,="" comorbidities,="" signs="" and="" symptoms,="" laboratory="" results,="" and="" complications="" were="" collected.="" the="" occurrence="" of="" medical="" complications="" was="" confirmed="" by="" 3="" physicians="" according="" to="" the="" following="" criteria:="" acute="" respiratory="" distress="" syndrome(ards)was="" defined="" according="" to="" the="" berlin="" definition(17);="" the="" acute="" cardiac="" injury="" was="" defined="" as="" a="" serum="" level="" of="" the="" can="" above="" the="" 99th="" percentile="" upper="" reference="" limit="" or="" new="" abnormalities="" were="" shown="" on="" electrocardiography="" and="" echocardiography(1);="" cardiac="" insufficiency="" was="" defined="" as="" an="" increased="" level="" of="" nt-probnp="" over="" the="" normal="" range="" with="" the="" presence="" of="" associated="" symptoms,="" such="" as="" dyspnea,="" orthopnea,="" and="" edema="" of="" the="" lower="" extremity;="" acute="" kidney="" injury="" was="" identified="" according="" to="" the="" kidney="" disease:="" improving="" global="" outcomes="" of="" definition="">
Utfall: Det primära utfallet var mortalitet från och med april 9,2 månader från den senaste inläggningen. Patienter som uppfyllde följande kriterier skrevs ut: signifikant förbättrade symtom, ingen feber under minst 3 dagar, uppenbar absorption av inflammation vid pulmonell bildbehandling och negativa resultat för minst 2 på varandra följande test av SARS-CoV-2-nukleinsyra. Patienter som inte uppfyllde utskrivningskriterierna fortsatte sjukhusvistelse för behandling och observation.
Statistisk analys: Statistiska analyser utfördes med SPSS version 26.0. Normaliteten hos kontinuerliga variabler testades med Kolmogorov-Smirnov-testet. Patienterna delades in i 2 studiegrupper (med normala eller förhöjda serum-IL-6-nivåer). Kontinuerliga och kategoriska variabler sammanfattades som antal (procent) respektive median (interkvartilt intervall). Skillnader mellan grupper testades genom hypotestestning med Mann-Whitney U-test respektive Chi-kvadrattest. Bivariata korrelationer mellan IL-6 och andra variabler utvärderades med Spearmans korrelationskoefficient. Univariata och multivariata logistiska regressioner användes för att bedöma sambanden mellan förhöjda IL-6-nivåer och utfall, och oddskvoter (OR) och 95 procents konfidensintervall (CI) beräknades. Följande hierarkiska regressionsmodeller användes: Modell 1 var ojusterad. Modell 2 justerades för ålder och kön. Modell 3 justerades för ålder, kön, komorbiditeter inklusive hypertoni, hjärt-kärlsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, diabetes, kronisk njursjukdom och kronisk obstruktiv lungsjukdom. Modell 4 justerades för variabler i modell 3 plus prokalcitonin.
Receiver operating characteristic (ROC) kurvor användes för att bedöma prediktiv diskriminerande förmåga(19). Det mest exakta gränsvärdet beräknades med hjälp av Youden-index. Alla signifikansnivåer beräknades för 2-tailed testing och signifikansgränsen sattes till P<>
Cistanche-extrakt kan hjälpa människor att förbättra sin immunitet för att bli mot Coronaviruss sjukdom
RESULTAT
Demografi, kliniska egenskaper och laboratoriefynd: Totalt 66 patienter diagnostiserade med coronavirus inkluderades i denna studie. Medianåldern var 63 år (intervall 31-92 år). Totalt var 31 patienter kvinnor (47,0 procent). Vid 9 2020 april skrevs 56 patienter ut, 8 patienter dog och 2 patienter fortsatte på sjukhus. Längden på sjukhusvistelsen var 32 (intervall 21-43) dagar. Tabell 1 visar att vanliga komorbiditeter inkluderade hypertoni (24 patienter, 36,4 procent), diabetes (14 patienter. 21,2 procent) och hjärt-kärlsjukdom (1 l patienter, 16,7 procent). Det fanns 3 måttliga, 46 allvarliga och 17 kritiska fall. Patienterna klassificerades i förhöjda och normala grupper enligt det normala intervallet för serum-lL-6-koncentrationer(<10 pg/ml).="" the="" median="" serum="" il-6="" concentration="" in="" the="" elevated="" group="" was="" 30.00="" pg/ml,="" while="" that="" in="" the="" normal="" group="" was="" 1.77="" pg/ml.="" compared="" with="" patients="" with="" normal="" serum="" il-6="" levels,="" patients="" with="" elevated="" serum="" il-6="" levels="" were="" older="" and="" the="" proportion="">
Association of IL-6 with Morbidity and Mortality in COVID-19
Tabell 1. Demografi, kliniska egenskaper och laboratoriefynd
Kontinuerliga variabler uttrycks som median (IQR) och kategoriska variabler uttrycks som antal (procent). SEO var det lägsta värdet av puls syremättnad dokumenterad under en sjukhusvistelse, IL-6-koncentrationer bestämdes inom 1 vecka efter inläggning medan andra laboratorieresultat och vitala tecken förvärvades vid inläggningen.
ALT, alaninaminotransferas; AST, aspartataminotransferas; KOL, kronisk obstruktiv lungsjukdom; DBP, diastoliskt blodtryck; IQR, interkvartilintervall; NT-proBNP, N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid; SBP, systoliskt blodtryck.
Cistanche-extrakt kan hjälpa människor att förbättra sin immunitet för att bli mot Coronaviruss sjukdom
kritiska fall var betydligt högre. Intervallet från debut till inläggning i den förhöjda gruppen var signifikant kortare än i normalgruppen, medan ingen skillnad på sjukhusvistelse hittades mellan de 2 grupperna. Det fanns fler patienter i den förhöjda gruppen med en historia av cerebrovaskulär sjukdom än i den normala gruppen. Den lägsta puls syremättnaden (SpO,) dokumenterad under en sjukhusvistelse i den förhöjda gruppen var signifikant lägre än den i normalgruppen. I laboratoriefynd vid inläggningen minskade trombocytantalet signifikant, medan serumkoncentrationerna av kreatinin, can, prokalcitonin och C-reaktivt protein alla ökade signifikant hos patienter med förhöjda IL-6-nivåer, jämfört med dem hos patienter med normala IL-6-nivåer.
Korrelation mellan serum-IL-6-koncentrationer och andra variabler: Som visas av Spearmans korrelation (tabell 2), var serum-IL-6-koncentrationer positivt korrelerade med ålder, urea, kreatinin, can, NT-proBNP, C- reaktivt protein och prokalcitonin.
Positiva korrelationer med IL-6 hittades också för antalet vita blodkroppar och antalet neutrofiler. Dessutom var serum IL-6-koncentrationer negativt korrelerade med den lägsta SpO, dokumenterad under en sjukhusvistelse, lymfocytantal och trombocytantal.
Komplikationer och utfall hos patienter med olika serum-IL-6-nivåer: Som beskrivs i tabell 3 observerades sämre utfall och högre incidens av komplikationer hos patienter med förhöjda serum-IL-6-nivåer jämfört med de i normalgruppen . Komplikationer, inklusive akut hjärtskada, hjärtinsufficiens och ARDS, förekom oftare hos patienter med förhöjda IL-6-nivåer än hos de med normala nivåer. I jämförelse med normalgruppen var incidensen av kritiska fall och dödsfall i den förhöjda gruppen signifikant högre och fler patienter i den förhöjda gruppen fick mekanisk ventilation. Mediantiden till döden var 3(1-37) dagar efter upptäckten av serum-IL-6-nivåer i dödsfallen.
Prediktivt värde av serum-IL-6-koncentrationer för resultat: Logistisk regressionsanalys för samband mellan serum-IL-6-nivåer och utfall visas i tabell 4. Univariatanalys (modell 1) avslöjade att serum-IL{{4} } nivåer var associerade med kritisk sjukdom och dödlighet. Efter justering för ålder, kön, samsjukligheter och prokalcitonin (modell 4), var serum IL-6-nivåer fortfarande oberoende associerade med en kritisk sjukdom. I multivariata logistiska regressionsmodeller (modellerna 2 till 4), efter ålder, kön, komorbiditeter,
och prokalcitoninnivåer justerades hierarkiskt och serumkoncentrationen av IL{{0}} förblev en oberoende prediktor för dödlig utgång. Däremot hittades inget signifikant samband med sjukdomens svårighetsgrad eller resultat för C-reaktivt protein, en klassisk inflammationsmarkör som rutinmässigt bestämdes. Det prediktiva värdet av serum-IL-6-koncentrationer för ett dödligt utfall utvärderades ytterligare med hjälp av ROC-kurvan (Fig. 1). Efter optimering var tröskeln för serum-IL-6-koncentrationer för att förutsäga dödsfall 26.09 pg/mL, med en sensitivitet på 87,5 procent och en specificitet på 77,6 procent (area under kurvan 0,887,95 procent CI0.767-1.000, P<>
Cistanche-extrakt kan hjälpa människor att förbättra sin immunitet för att bli mot Coronaviruss sjukdom
DISKUSSION
Den här studien illustrerar sambanden mellan serum IL-6-nivåer, komplikationer och resultat hos patienter med covid-19. Vi rapporterar 3 stora fynd i denna studie. För det första hade patienter med förhöjda IL-6-nivåer i serum en högre incidens av kritisk sjukdom, komplikationer inklusive hjärtskada och ARDS, användning av mekanisk ventilation och dödlig utgång. För det andra var serumkoncentrationen av IL-6 positivt korrelerad med biomarkörer för hjärt- och njurskador. För det tredje var förhöjd serum IL-6koncentration en oberoende prediktor för dödliga utfall hos patienter med covid-19. I denna studie var förhöjda serum-IL-6-nivåer associerade med minskad syremättnad, ökad sjukdomsgrad och frekvent användning av mekanisk ventilation, vilket indikerar att serum-IL-6 kan återspegla svårighetsgraden av inflammation och lungskador och kan ha prediktivt värde hos patienter med covid-19. Det fanns flera förvirrande faktorer associerade med serum IL-6-nivåer som kan påverka sjukdomens svårighetsgrad och resultat,
Association of IL-6 with Morbidity and Mortality in COVID-19
Tabell 4. Univariat och multivariat logistisk regressionsanalys av serum I-6 och
C-reaktivt protein för resultat
Modell 1 var rå (ojusterad); Modell 2 justerades efter ålder och kön; Modell 3 justerades efter ålder, kön, komorbiditeter inklusive hypertoni, kardiovaskulär sjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, diabetes, kronisk njursjukdom och kronisk obstruktiv lungsjukdom; Modell 4 justerades med variabler i modell 3 plus prokalcitonin. CI, konfidensintervall; ELLER, oddskvot.
Figur 1. Mottagarens funktionskarakteristik (ROC)-kurva för serum-lL-6-koncentrationer för dödliga utfall. Arean under kurvan var 0.887. Det optimala gränsvärdet valdes för vilket punkten på ROC-kurvan hade det minsta avståndet till det övre vänstra hörnet (där känslighet =1 och specificitet =1).
såsom ålder och bakterieinfektion. Ett nära samband mellan serum IL-6-nivåer och ålder observerades i denna studie, och ett liknande samband har tidigare rapporterats hos patienter utan den infektionssjukdomen(20), vilket indikerar ett möjligt inneboende samband mellan ålder och inflammation. Dessutom kan stigande IL-6-nivåer i serum vara associerade med bakteriella infektioner. En tidigare studie på lunginflammation avslöjade ett samband mellan bakteriell infektion och ökade IL-6-nivåer i serum(21). Våra data visade också signifikanta positiva korrelationer mellan serum IL-6-nivåer och index för bakteriell infektion, såsom antal neutrofiler och prokalcitonin. För att utvärdera det oberoende prediktiva värdet av IL-6 justerades ålder och prokalcitoninnivåer med multivariat logistisk regression. Resultaten visade att serumkoncentrationen av IL-6 var oberoende relaterad till kritisk sjukdom och var en oberoende prediktor för dödliga utfall.
Serum IL-6-nivåer kan också vara relaterade till komplikationer i samband med covid-19. Våra data visade signifikanta positiva korrelationer av IL-6 med flera biomarkörer för njurfunktion och hjärtskada, såsom urea, kreatinin, can och NT-proBNP Som beskrivs i Tabell 3, förekomsten av flera komplikationer, såsom ARDS , akut hjärtskada och hjärtinsufficiens, var signifikant högre hos patienter med förhöjda nivåer av serum IL-6 än hos de med normala IL-6-koncentrationer. Hjärtskador i covid-19 kan orsakas av flera faktorer, som virusinvasion och systemisk inflammation. Det har rapporterats att invasionsställena för SARS-coronavirus (SARS-CoV) motsvarar närvaron av angiotensinomvandlande enzym 2(ACE2)(22), som uttrycks rikligt i lungan och tunntarmen(23). ACE2 uttrycks också i endotel och glatta muskler i kärlsystemet i hjärtat(24). SARS-CoV RNA detekterades i obducerade mänskliga hjärtan erhållna från patienter infekterade med SARS-CoV, och makrofaginfiltration observerades i dessa infekterade hjärtan(25). Det finns dock inga histologiska bevis som stöder den direkta försämringen av SARS-CoV-2 på kardiomyocyter(26). Systemisk inflammation under patofysiologiska tillstånd kan också orsaka hjärtskador. Det har rapporterats att vissa cirkulerande cytokiner, inklusive IL-1, IL-4, IL-6, IL-8 och IL-18, som är relaterade till inflammatoriska hjärtpatologier, är involverade i hjärtdysfunktion(27). Våra resultat fann också samband mellan IL-6 och hjärtskada eller hjärtdysfunktion, vilket tyder på en möjlig roll för inflammation vid hjärtskada hos covid-19-patienter.
The optimal cutoff value of IL-6 for mortality prediction in the present study was 26.09 pg/mL, which was similar to that reported in other studies. For instance, IL-6>25 pg/mL was reported to be an important risk factor for severe COVID-19 and/or in-hospital mortality (28). Severe complications were more likely to occur in COVID patients with IL-6levels>32,1 pg/mL baserat på en studiepopulation på 140 patienter med milda till svåra sjukdomar (29). Dessutom är L-6 en potentiell biomarkör för utvecklingen av covid-19 (30). Monoklonala antikroppar riktade mot IL-6-vägen har använts vid behandling av covid-19, vilket kan blockera de inflammatoriska stormarna. Till exempel har tocilizumab, en monoklonal antikropp som blockerar IL-6-receptorer, visat uppmuntrande kliniska resultat vid behandling av covid-19(7). Detektering av serum-IL-6-nivåer efter inläggning bör vara nödvändig för patienter med covid-19, vilket kan hjälpa till att identifiera patienter med hög risk och ge vägledning för immunmodulerande terapier.
Som en retrospektiv studie av allvarliga sjukdomar bestämdes IL-6 inte rutinmässigt för alla patienter. Endast en liten del av patienterna fick mätningar av IL-6 under den första veckan efter inläggningen, och de flesta av mätningarna gjordes inte vid inläggningen. Serum IL-6-nivåer bestämda inom den första veckan efter intagningen användes för analysen. Dessutom bestämdes inte andra viktiga cytokiner involverade i systemisk inflammation som IL-10 samtidigt.
Sammanfattningsvis, hos patienter med covid-19 var förhöjda IL-6-nivåer i serum associerade med kritisk sjukdom, användning av mekanisk ventilation och komplikationer inklusive hjärtskada och ARDS. Serum IL-6-koncentrationen var en oberoende prediktor för dödliga utfall. Det optimala gränsvärdet för IL-6 för mortalitetsprognoser var 26,09 ng/ml. Vår studie tyder på att detektering av serum IL-6-nivåer efter inläggning bör vara nödvändig för covid-19-patienter.
Tack Detta arbete stöddes av National Natural Science Foundation of China (bidragsnummer 81570450, 81900455).
Intressekonflikt Ingen att deklarera.
REFERENSER
1. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Kliniska egenskaper hos patienter infekterade med 2019 års nya coronavirus i Wuhan, Kina.Lancet. 2020;395:497-506.
2. Världshälsoorganisationen (WHO). Veckovis driftuppdatering om covid-19-16 oktober 2020. Tillgänglig på 3. van den Brand JM, Haagmans BL, van Riel D, et al. Patologin och patogenesen av experimentellt allvarligt akut respiratoriskt syndrom och influensa i djurmodeller. J Comp Pathol.2014;151:83-112. 4. Peiris JS, Chu CM, Cheng VC, et al. Klinisk progression och viral belastning i ett samhällsutbrott av coronavirus-associerad SARS-lunginflammation: en prospektiv studie.Lancet.2003;361:1767-72. 5. Wong CK, Lam CW, Wu AK, et al. Plasmainflammatoriska cytokiner och kemokiner vid allvarligt akut respiratoriskt syndrom. Clin Exp Immunol.2004;136:95-103. 6. Jiang Y, Xu J, Zhou C, et al. Karakterisering av cytokin-/kemokinprofiler för det svåra akuta respiratoriska syndromet. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:850-7. 7. Fu B. Xu X. Wei H. Varför tocilizumab kan vara en effektiv behandling för svår covid-19?J Transl Med. 2020:18:164. 8. Tsushima K, King LS, Aggarwal NR, et al. Acute lung injury review. Praktikant Med.2009;48:621-30. 9. Netea MG, Balkwill F, Chonchol M, et al. En vägledande karta för inflammation. Nat Immunol.2017;18:826-31. 10. Ridker PM. Från c-reaktivt protein till interleukin-6 till interleukin-1: flytta uppströms för att identifiera nya mål för ateroprotektion. Circ Res. 2016;118:145-56. 11. van der Poll T. Keogh CV, Guirao X, et al. Interleukin-6 gendefekta möss visar nedsatt försvar mot pneumokockpneumoni.infect Dis.1997;176:439-44. 12. Landskron G, De la Fuente M, Thuwajit P, et al. Kronisk inflammation och cytokiner i tumörens mikromiljö. J Immunol Res. 2014;2014:149185. 13. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatorisk behandling med canakinumab för aterosklerotisk sjukdom. N Engl J Med.2017;377:1119-31. 14. Antunes G, Evans SA, Lordan JL, et al. Systemiska cytokinnivåer i samhällsförvärvad pneumoni och deras samband med sjukdomens svårighetsgrad.Eur Respir J.2002:20:990-5. 15. Folkrepubliken Kinas nationella hälsokommission. Interimsvägledning för ny lunginflammation i coronavirus (provimplementering av sjätte upplagan). 8334a8326dd94d329df351d7da8ae fc2.shtml>.Används 27 februari 2020.Kinesiska. 16. VEM. Rapport från WHO:s och Kinas gemensamma uppdrag omCoronavirusSjukdom2019.Available at < https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-fi nal-report>. Åtkomst 5 mars 2020. 17. Ferguson ND, Fan E, Camporota L, et al. Berlins definition av ARDS: en utökad motivering, och kompletterande material. Intensivvård Med.2012;38:1573-82. 18. Khwaja A. KDIGO kliniska riktlinjer för akut njurskada. Nephron Clin Pract.2012;120:c179-84. 19. Lasko TA, Bhagwat JG, Zou KH, et al. Användningen av mottagares funktionskurvor inom biomedicinsk informatik. J Biomed Inform. 2005;38:404-15. 20. Hsu TC, Lin CH, Sun FJ, et al. Postoperativa serumnivåer av interleukin-6 påverkas av ålder hos patienter med kolorektal cancer. Int J Gerontol.2017:11:75-9. 21. Menendez R, Sahuquillo-Arce JM, Reyes S, et al. Cytokinaktiveringsmönster och biomarkörer påverkas av mikroorganismer i samhällsförvärvad lunginflammation. Bröst. 2012:141:1537-45. 22. Till KF. Lo AW, Utforska patogenesen av allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS): vävnadsfördelningen av coronavirus (SARS-CoV) och dess förmodade receptor, angiotensinomvandlande enzym 2(ACE2). J Pathol.2004;203:740-3. 23. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, et al. Vävnadsfördelning av ACE2-protein, den funktionella receptorn för SARS-coronavirus. Det första steget i att förstå SARS-patogenes. J Pathol. 2004;203:631-7. 24. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. Ett nytt angiotensinomvandlande enzymrelaterat karboxipeptidas(ACE2) omvandlar angiotensin I till angiotensin 1-9. Circ Res.2000:87:E1-9. 25. Oudit GY, KassiriZ, Jiang C, et al. SARS-coronavirusmodulering av myokardiell ACE2-uttryck och inflammation hos patienter med SARS.Eur J Clin Invest.2009;39:618-25. 26. XYZ, Shi L, Wang Y, et al. Patologiska fynd av covid-19 i samband med akut andnödsyndrom. Lancet Respir Med.2020; 8:420-2. 27. Bartekova M, Radosinska J, Jelemensky M, et al. Cytokiners och inflammations roll i hjärtfunktionen under hälsa och sjukdom. Hjärtsvikt Rev.2018;23:733-58. 28. Grifoni E. Valoriani A, Cei F, et al. Interleukin-6 som en prognostiker hos patienter med COVID-19.J Infect.2020:81:452-82. 29. Liu F, Li L, Xu M, et al. Prognostiskt värde av interleukin-6, C-reaktivt protein och prokalcitonin hos patienter med covid-19. J Clin Virol.2020;127:104370. 30. Ulhaq ZS, Soraya GV. Interleukin-6 som en potentiell biomarkör för covid-19-progression. Med Mal Infect.2020;50:382-3.