Astrocytmitokondrier i vita substansskada del 4

Astrocytmitokondriers roll i gliacellsinteraktioner och vit-materiafunktion

Den roll som dysfunktionella mitokondrier har i gliacellsfunktion, och dess implikationer för neuronal homeostas och vit-substans funktion, har till stor del understuderats. En bakomliggande orsak är missuppfattningen att eftersom den vita substansen och gliacellerna är mer motståndskraftiga mot skador jämfört med neuroner, dör de inte eller får en skada.

Dysfunktion i relationen till minne Dysfunktion, vare sig den är fysisk eller psykisk, kan skada minnet. Eftersom minnet är en viktig del av den mänskliga hjärnans funktion, och dysfunktion är ett tecken på att hjärnan inte fungerar som den ska.

Till exempel inkluderar fysisk dysfunktion brist på sömn, undernäring, brist på motion etc., vilket alla är faktorer som påverkar en persons fysiska och psykiska hälsa. Dessa faktorer kan göra att en persons kropp är i ett tillstånd av börda och oförmögen att återhämta sig naturligt. Efter att kroppen belastats påverkas också hjärnan. Som ett resultat kan dessa dysfunktioner leda till oförmåga att koncentrera sig, omdöme och flexibilitet, vilket kan påverka minnet.

Psykologiska störningar inkluderar ångest, depression, stress etc. Dessa känslor kan leda till negativa känslor och negativa tankar. När människor är i dessa känslor påverkar hjärnan neuronanslutningar och dopaminproduktion, vilket leder till minnesförlust.

För att säkerställa god hälsa och bättre minne måste vi upprätthålla en hälsosam livsstil som inkluderar hälsosam kost, tillräcklig sömn, måttlig motion och minskad stress. Detta hjälper hjärnan att fungera bättre, förbättrar minnet och kognitiva funktioner och förbättrar livskvalitet och lycka.

Kort sagt, god fysisk och psykisk hälsa är nyckeln till att behålla ett bra minne. Genom att anpassa oss till en positiv och hälsosam livsstil och mentalitet kan vi bättre förebygga och övervinna de negativa effekterna av dysfunktion och hålla våra hjärnor friska och effektiva i drift. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche deserticola är ett traditionellt kinesiskt läkemedelsmaterial som har många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche deserticola kommer från de många aktiva ingredienser den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa på en mängd olika sätt.

Klicka på vet sätt att förbättra ditt minne

Faktum är att oligodendrocyter, astrocyter och mikroglia inte degenereras vid försämring av mitokondriell funktion, eftersom de i första hand är beroende av glykolys för att producera energi och har en högre antioxidantkapacitet än neuroner. Oligodendrocyter, axoner och myelin upprätthåller dock långvarig skada på grund av förändringar i Ca2+-signalering, inflammation och oxidativ stress, vilket resulterar i försämrad funktion av den vita substansen.

Dessutom framhäver nya bevis rollen av mitokondriell metabolism och signalering i gliacellsfunktion och närliggande neuronalt stöd. Tabell 1 ger en översikt över nyckelfynd för rollen av astrocytmitokondrier i fysiologiskt, patofysiologiskt tillstånd eller åldrande.

Astrocyter och oligodendrocyter härstammar från den embryonala ektodermen, medan mikroglia härstammar från mesodermen och kommer in i ryggradsdjurens hjärna under embryogenesen. Framstegsräknetekniker har visat att även om det totala förhållandet mellan neuroner och glialceller varierar mellan olika regioner i hjärnan, finns ett förhållande på ~1:1 glia till neuroner i hela den mänskliga hjärnan [170].

Oligodendrocyter är ansvariga för axonmyelinisering och ger axoner en "isolerande päls" som förbättrar nervimpulsledning som avbryts med jämna mellanrum av internodala segment av myelin separerade av luckor (noder av Ranvier) [171].

Oligodendrocyter finns i både grå substans och vit substans, men de är en stor del av alla celler i vit substans. Mikrogliaceller är bosatta makrofager fördelade över det centrala nervsystemet (CNS) [172].

Som medfödda immunceller aktiveras mikroglia av infektion, vävnadsskada eller xenobiotika. Vid aktivering drar mikroglia tillbaka sina cytoplasmatiska förlängningar och migrerar till platsen för skadan, där de prolifererar och blir antigenpresenterande celler. I astrocyter ökar IFN-stimulering uttrycket av MHCII, medan endocytos hämmas för att förlänga ytretention av antigener [173].

Microglia fagocytosdegenererande celler fungerar som källor till immunreglerande och neuromodulerande faktorer såsom cytokiner, kemokiner och neurotrofa faktorer. Microglia kan aktiveras av cellytereceptorer för endotoxiner, cytokiner, kemokiner, felveckade proteiner, serumfaktorer och ATP. Medan mild aktivering är ett viktigt adaptivt immunsvar, tros kontinuerlig aktivering eller överaktivering av mikroglia bidra till neurodegeneration [174–176].

Trots rapporter om apoptosinastrocyter och mikroglia under olika experimentella förhållanden, finns det lite information om förlust eller degenerering av dessa gliaceller avseende mänskliga sjukdomar. Omvänt är oligodendrocyter kända för att degenerera vid demyeliniserande störningar såsom multipel skleros och påverkas direkt eller indirekt av de flesta kända störningar i CNS inklusive ischemi, trauma och neurodegeneration.

Glutamat/Ca2+ excitotoxicitet, inflammation (cytokiner) och oxidativ stress är vanliga utlösare för oligodendrocytskada i dessa patologiska situationer. Den höga lipid- och järnhalten i oligodendrocyter gör dem också mottagliga för oxidativ skada inducerad av cytokiner [177].

Viktigt är att mitokondriell andning/metabolism främst verkar vara involverad i oligodendrocytdifferentiering, medan glykolys verkar vara tillräcklig för att upprätthålla postmyeliniserade (differentierade) oligodendrocyter [178]. Följaktligen verkar demyeliniseringsstörningar kopplade till tomitokondriell dysfunktion främst vara kopplade till ökad oxidativ skada och förändringar i metabolismen av fri fettsyra (FFA), men inte energimisslyckande [179–181].

Dysfunktion av gliamitokondrier kan vara skadlig för den vita substansens funktion och kan utlösa och delta i olika neurodegenerativa sjukdomar. Det mitokondriella Ca2+-signalmönstret och förmågan att initiera och bidra till inflammation och oxidativ stress omfattar tillsammans stora skademekanismer som bidrar till olika sjukdomspatologier. Mycket lite är dock känt om effekten av mitokondriell Ca2+-homeostas på glialsignalering.

Liksom i andra celltyper reglerar funktionella mitokondrierinastrocyter och oligodendrocyter Ca2+-vågor som genereras av aktiveringen av inositol1,4,5-trifosfat- (IP3)-receptorer (IP3R) och frisättningen av Ca{{6} } från endoplasmicreticulum (ER) [182–184]. Mitokondriell Ca2+ har också visat sig reglera vesikulärt glutamatfrisättning från astrocyter, vilket modulerar synaptisk kommunikation och excitabilitet[185].

Ca2+-ackumulering i mitokondrier modulerar också oxidativ fosforylering och energiproduktion. Ca2+-frisättning från ER stimulerar mitokondrieberoende energiproduktion i astrocyter [186]. En nyligen genomförd rapport visade att Ca2+-frisättning via NCXis kopplad till butiksstyrd Ca2+-inträde (utlöst av Ca2+-utarmning från ER-lager) och reglerar astrocytproliferation och excitotoxiskt glutamatfrisättning [72, 187, 188].

Därför reglerar mitokondrier inte bara Ca2+ ackumulering och dynamik, utan också dess frisättning. Ultrastrukturell analys har visat att mitokondrier av vit-substans astrocyter är mer långsträckta än de i grå astrocyter [189], men hur detta bidrar till cell-till-cell-interaktion och funktion återstår att utforska.

Observera att förutom sin lokala påverkan kan astrocytnätverk förvärra och sprida mitokondriell Ca2+-signal bort från skadans centrum, rekrytera fler celler och bidra till utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar i vit substans.

Det har fastställts att mitokondriell dysfunktion utlöser inflammatoriska reaktioner främst på grund av förändringar i mikroglial mitokondriell metabolism efter aktivering. Följaktligen rapporterades klassisk aktivering av mikroglia (M1-liknande fenotyp) nyligen vara parallell med en metabolisk omställning från mitokondriell OXPHOS till glykolys som ökar kolflödet till Pentose Phosphate Pathway (PPP) [190–192].

Intressant nog aktiverar hämning av komplex I-aktivitet mikrogliaceller [193–195], medan försämring av mitokondriell fission minskar produktionen av pro-inflammatoriska signaler [196]. Induktion av den M2-liknande fenotypen resulterar i inga observerbara förändringar i mitokondriell syre konsumtion eller laktatproduktion [191]. Mitokondriella toxiner som 3-nitropropionsyra och rotenon försämrar dock övergången till den M2-liknande fenotypen inducerad av IL-4 [197].

Dessa resultat tyder på att mitokondriell dysfunktion i mikroglia kan förvärra den pro-inflammatoriska M1-fenotypen och resultera i frisättning av neurotoxiska pro-inflammatoriska cytokiner och förbättrad ROS/RNS-bildning [198]. Pro-inflammatoriska cytokiner som frigörs från mikroglia "aktiverar" också astrocyter, som också kan producera TNF för att potentiera mikrogliaaktivering. Inflammation är en nyckelfaktor till de flesta neurologiska störningar.

Som ett resultat producerar samkulturer av mikroglia och astrocyter fler neurotoxiska faktorer än enbart aktiverad celltyp [199]. Huruvida astrocyter kan aktiveras i frånvaro av mikroglia är fortfarande oklart eftersom de flesta studier som använder primärkulturer av astrocyter också innehåller minst 5% av mikroglia som signifikant bidrar till aktivering av astrocyter [200, 201].

Den ökade motståndskraften mot oxidativ skada i astrocyter observeras även om astrocytmitokondrier har bristfällig mitokondriell andning och ökad ROS-bildning jämfört med neuroner [202]. Intressant nog visade en jämförande studie att astrocyter är mer motståndskraftiga mot oxidativ skada än mikroglia eller oligodendrocyter [203].

Astrocyter innehåller högre nivåer av endogena antioxidanter och antioxidantsystem som inkluderar NADPH och G6PD (glukos-6-fosfatdehydrogenas). Vikten av astrocyter för neuronal redoxhomeostas fastställdes av en nyligen genomförd studie som visar att villkorlig utarmning av astrocyter främjar neuronal skada genom oxidativ stress [204].

Denna studie väcker frågan om vilken roll mitokondrier har i redoxhomeostasinastrocyter och neuroner. Förlusten av GSH genom dess export till neuroner eller på grund av avgiftning av elektrofiler förväntas få astrocyter att fylla på GSH-prekursorer. Intressant nog uppreglerar GSH-utarmning mitokondriell aktivitet i astrocyter [205], men de exakta mekanismerna som reglerar detta fenomen är fortfarande oklara.

Den här korta översikten av mitokondriernas roll i gliacellernas funktion som inkluderar metabolism, redoxhomeostas, Ca2+-signalering, inflammation och celldöd, indikerar tydligt vikten av mitokondriell hälsa i gliaceller och dess relevans för neuronal funktion. Ändå belyser denna recension också vår begränsade förståelse av mitokondrierfunktion i gliaceller och behovet av ytterligare undersökningar inom detta snabbt växande område.

Många frågor återstår att besvara angående mitokondriernas inneurologiska störningar, vilket tyder på att det är dags att tänka på mitokondriell hälsa och dysfunktion i ett mer inkluderande sammanhang utanför neuronala celler. Det har blivit tydligt att mitokondriell mtPTP spelar en nyckelroll i en mängd olika mänskliga sjukdomar vars vanliga patologi kan vara baserad på mitokondriell dysfunktion utlöst av Ca2+ och förstärkt av oxidativ stress [206].

Reaktiva syrearter orsakar axonal degeneration och en minskning av axonal transport, vilket leder till axonala dystrofier och neurodegeneration, inklusive Alzheimers sjukdom [207], amyotrofisk lateralskleros [208], Parkinsons sjukdom [209] och Huntingtons sjukdom [210].

Med tanke på vikten av axonal transport för att bevara axonal integritet är förvånansvärt lite känt om hur oxidativ stress påverkar axonal transport, och om detta bidrar till de skadliga effekterna av förhöjda nivåer av ROS. Nya framsteg när det gäller att undersöka småmolekylära hämmare för mtPTP representerar föreningar med högt terapeutiskt värde. eftersom mtPTP-aktivering och -öppning bildar ett gemensamt mål för många sjukdomar [206].

Följaktligen går sökandet efter riktade småmolekylära terapier för några av de mest utbredda och terapeutiskt utmanande mänskliga sjukdomarna, såsom multipel skleros, amyotrofisk lateralskleros, Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom och stroke.

Till exempel är ischemi-reperfusionsskada en nyckelstörning där mtPTP-öppning spelar en framträdande roll vid ischemisk skada på någon vävnad, som är mest uttalad vid ischemisk skada på hjärtat och hjärnan. Excitotoxicitet, som är en viktig väg för ischemi-reperfusionsskada, kännetecknas av överdrivet intrång av Ca2+ i neuroner som primärt kan triggas av glutamat- och NMDA-receptoraktivering som inducerar mtPTP-öppning.

Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av psykisk funktionsnedsättning hos äldre och sammanslagning av olika mekanismer som leder till att Ca2+ dyshomeostas aktiverar mtPTP, vilket initierar apoptos av neuroner och närliggande celler.

Dopaminerga neuroner är utpräglat beroende av spänningsberoende L-typ Ca2+-kanaler för oberoende pacemakeraktivitet och tonisk dopaminfrisättning [211]. Följaktligen är dessa celler särskilt känsliga för störningar i Ca2+-buffertkapaciteten hos mitokondrier, vilket leder till att mtPTP öppnar sig hos Parkinsonspatienter. Huntingtons sjukdom, en progressiv genetisk störning som resulterar i motoriska, kognitiva och psykiatriska störningar orsakade av mutationer i genen som kodar för huntingtin (Htt) som i slutändan leder till döden i vuxen ålder, är ett annat exempel som verkar involvera mtPTP-beroende mitokondriella defekter i dess patogenes.

Vid amyotrofisk lateralskleros visar påverkade motorneuroner mitokondriell svullnad och fragmentering, och mitokondriell Ca2+ inducerar onormala membrandepolariseringar som leder till att mtPTP öppnas.

Multipel skleros är den vanligaste invalidiserande sjukdomen hos unga och medelålders vuxna, och axonal degeneration är en kritisk del av patogenesen av MS och en viktig faktor för permanent funktionsnedsättning. Axoplasmatisk Ca2+ överbelastning driven av joniska obalanser och ROS antas att leda till tomitokondriell dysfunktion och resultera i patologisk öppning av PTP, vilket i slutändan kan vara avgörande för axonal degeneration i MS [211].

Därför finns det en lång lista över mänskliga patologier där sådana mtPTP-hämmare kan spela en avgörande roll. Observera att bidragande mitokondriell dysfunktion konventionellt har tillskrivits neuroner och axoner.

Vikten av glia-axon-interaktioner i termer av metabolism, signalering och funktion är nu erkänd, men frågor om vilken roll astrocytmitokondrier har i patogenesen av dessa sjukdomar förblir för närvarande obesvarade. Framtida forskning som tar upp dessa frågor kommer att avslöja en bättre förståelse av neurodegenerativa sjukdomar och identifiera nya terapeutiska mål.

Erkännanden

Detta arbete stöddes av anslag från National Institute of Aging (NIA, AG033720) och National Institute of Neurological Diseases (NINDS, NS094881) till SB. Vi tackar Dr. Chris Nelson för hjälpen med att redigera detta dokument.

Referenser

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Physiology of Astroglia. Physiol Rev 98:239–389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003) Neuron-till-astrocyt-signalering är central för den dynamiska kontrollen av hjärnans mikrocirkulation. NatNeurosci 6:43–50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Glial reglering av den cerebrala mikrovaskulaturen. Nat Neurosci10:1369–1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Astrocyt-medierad kontroll av cerebralt blodflöde. Nat Neurosci 9:260–267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler M, Kaila K (1992) Modulation of pH by neuronal activity. Trends Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Forebrain engraftment by human glialprogenitor celler förbättrar synaptisk plasticitet och inlärning hos vuxna möss. Cell Stem Cell 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) The astrocyte odyssey. Prog Neurobiol 86:342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Hjärnenergimetabolism: fokus på astrocyt-neuronmetaboliskt samarbete. Cell Metab 14:724–738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Hypoglykemi och vit substans: patofysiologi ofaxonskada och glykogens roll. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 diskussion 293–294 [PubMed:12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com