Självbiografiskt minne och nätverksfunktion i standardläge vid schizofreni: en FMRI-studie

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche herba kan förbättra minnet

Marta Martin-Subero1,2,3,*, Paola Fuentes-Claramonte1,2,*, Pilar Salgado-Pineda1,2, Josep Salavert1,3,4, Antoni Arevalo1,5, Clara Bosque1,6, Carmen Sarri1,6,

Amalia Guerrero-Pedraza1,6, Aniol Santo-Angles1, Antoni Capdevila7,8, Salvador Sarró1,2, Raymond Salvador1,2, Peter J. McKenna1,2

och Edith Pomarol-Clotet1,2

1FIDMAG Germanes Hospitalàries Research Foundation, Barcelona, ​​Spanien; 2CIBERSAM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental), Madrid, Spanien; 3 Institutionen för psykiatri och rättsmedicin, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanien; 4Psykiatriavdelningen, Hospital Sant Rafael, Barcelona, ​​Spanien; 5Psykiatriavdelningen, sjukhuset Sagrat Cor Martorell Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanien; 6Benito Menni Center Assistencial en Salut Mental, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, ​​Spanien; 7Radiology Unit, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP), Barcelona, ​​Spanien och 8CIBER-BBN (Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina), Zaragoza, Spanien

Abstrakt

Bakgrund. Hjärnans funktionella korrelat av ett självbiografiskt återkallande är väl etablerade men har studerats lite vid schizofreni. Dessutom självbiografiskminneär en av ett litet antal kognitiva uppgifter som aktiverar snarare än avaktiverar standardlägesnätverket, som har visat sig vara dysfunktionellt vid denna störning.

Metoder. Tjugosju schizofrena patienter och 30 friska kontroller genomgick funktionell magnetisk resonanstomografi medan de tittade på signalord som framkallade självbiografiska minnen. Kontrollförhållandena innefattade både icke-minne-framkallande signaler och en baslinje på låg nivå (korsfixering). Resultat. Jämfört med både icke-minneDen självbiografiska återkallelsen, som framkallar ledtrådar och baslinje på låg nivå, associerades med aktivering i standardlägesnätverksregioner i kontrollerna, inklusive

den mediala frontala cortex, den bakre cingulate cortex och hippocampus, såväl som andra områden. Kluster av deaktivering sågs utanför standardlägesnätverket. Det fanns inga aktiveringsskillnader mellan de schizofrena patienterna och kontrollerna, men patienterna visade kluster av misslyckande av deaktivering i icke-standardlägesnätverksregioner.

Slutsatser. Enligt denna studie visar patienter med schizofreni intakt aktivering av standardlägesnätverket och andra regioner associerade med återkallande av självbiografiska minnen. Upptäckten av misslyckande av deaktivering utanför nätverket tyder på att schizofreni kan vara associerad med en allmän svårighet att deaktivera snarare än dysfunktion av standardlägesnätverket i sig.

Självbiografiskt återkallande hänvisar till den medvetna ombilden av händelser från ens förflutna, där minnen vanligtvis åtföljs av några av sina ursprungliga sensoriska och känslomässiga egenskaper (Rubin, 1996; Svoboda et al., 2006). Självbiografiskminneutgör en del av den bredare konstruktionen av episodminne, men annorlunda än standardavsnittminneuppgifter, som använder experimentergenererade stimuli såsom listor med ord, testas det genom att be försökspersoner att minnas minnesvärda händelser i sina egna liv. Dessa kan framkallas som svar på ledtrådsord som "flod" eller "valp" (Crovitz-uppgiften; Crovitz och Schiffman, 1974), eller genom uppmaningar om händelser som att börja ett nytt jobb eller gå på ett bröllop (den självbiografiskaMinneTest, AMI; Kopelman et al., 1989). Självbiografiskminnehar kopplats begreppsmässigt till förmågan att föreställa sig framtida händelser, och tillsammans bildar de begreppet 'mental tidsresa' (Schacter et al., 2007). Självbiografiskt minne har också hävdats spela en nyckelroll i konstruktionen av ens självkänsla (Conway och Pleydell-Pearce, 2000).

cistanche recensioner om immunitet

Som väntat, med tanke på bevisen för episodminnefunktionsnedsättning i störningen (t.ex. Palmer et al., 2009), självbiografiskminnehar visat sig vara nedsatt vid schizofreni. En metaanalys av 20 studier (Berna et al., 2016) fann signifikant sämre prestanda jämfört med friska kontroller i alla aspekter av självbiografiskt återkallande undersökt; effektstorlekar var stora för minnesrikedomen och specificiteten och måttlig för medvetet minne, dvs graden av personlig medvetenhet om att delta i de återupplevda händelserna. Hittills har det bara gjorts en studie av hjärnans funktionella korrelat av självbiografiskt återkallande vid schizofreni: Cuervo-Lombard et al. (2012) jämförde 13 schizofrena patienter och 14 friska kontroller med en uppgift där de såg ledord och tryckte på en knapp när de återkallade en personlig händelse associerad med dem. Kontrolluppgiften bestod av en knapptryckning som svar på instruktioner om att använda antingen lång- eller pekfingret för att göra detta. Helhjärna funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) med korrigering för flera jämförelser avslöjade inga större kluster av signifikant skillnad mellan grupperna i cortex, men det fanns små kluster av reducerad aktivering hos patienterna i det laterala ventrala tegmentala området, högra lillhjärnan och båda kaudatkärnorna. Okorrigerade jämförelser inom en mask som omfattar områdena aktiverade av patienterna och/eller kontrollerna avslöjade dock ytterligare områden med minskad aktivering hos patienterna i den mediala frontala cortex, precuneus, den vänstra laterala prefrontala cortexen, den vänstra mediala temporalloben, och occipital cortex.

Det självbiografiska återkallandet är också av intresse ur funktionell bildsynpunkt eftersom det har visat sig aktivera det så kallade standardlägesnätverket (Buckner et al., 2008; Raichle, 2015). Detta nätverk består av en uppsättning hjärnregioner som normalt är aktiva i vila men som avaktiveras under utförandet av ett brett utbud av uppmärksamhetskrävande uppgifter. Den inkluderar framträdande två mittlinjeområden, den mediala prefrontala cortex och den bakre cingulate cortex/precuneus, såväl som delar av parietal- och temporallobsbarken och hippocampus (Gusnard och Raichle, 2001; Raichle et al., 2001; Buckner et al., 2001; Buckner et al. al., 2008). Det lilla antalet uppgifter som har visat sig aktivera snarare än avaktivera nätverksregionerna i standardläget inkluderar att föreställa sig framtiden (Schacter et al., 2007), göra bedömningar om sig själv och andra (van der Meer et al., 2010; Murray et al., 2012), gör moraliska bedömningar (Boccia et al., 2017), engagerar sig i teorin om tankeresonemang (Schurz et al., 2014) och självbiografiskaminne. Med avseende på detta sista paradigm har Svoboda et al. (2006) metaanalyserade 24 positronemissionstomografier (PET) och fMRI-studier med hjälp av självbiografiskaminneuppgifter och hittade samlade bevis för aktivering i den mediala frontala cortex och retrosplenial/posterior cingulate cortex, dvs de två mittlinjerna kortikala "noderna" i standardlägesnätverket, såväl som andra regioner inklusive den dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC), den ventrolaterala prefrontal cortex, andra laterala prefrontala regioner, mediala och laterala temporala cortex, temporoparietal junction och cerebellum.

Nätverksdysfunktion i standardläge under utförandet av olika kognitiva uppgifter har rapporterats vid schizofreni sedan 2007. Två initiala studier (Garrity et al., 2007; Harrison et al., 2007) fann ökad deaktivering eller ett blandat mönster av ökad aktivering och misslyckande av deaktivering, respektive. Sedan dess har emellertid det nästan oföränderliga fyndet varit misslyckandet med deaktivering, vilket vanligtvis ses i den mediala frontala cortex (Pomarol-Clotet et al., 2008; Whitfield-Gabrieli et al., 2009; Mannell et al. , 2010; Salgado-Pineda et al., 2011; Schneider et al., 2011; Dreher et al., 2012; Haatveit et al., 2016), även om den bakre cingulate gyrus/precuneus också ibland har visat sig vara påverkad ( Salgado-Pineda et al., 2011; Schneider et al., 2011). Det verkar bara finnas två undantag: att använda ett visuellt arbeteminneuppgift med olika svårighetsgrader, Hahn et al. (2017) fann att 21 schizofrena patienter och 16 kontroller inte visade några skillnader i deaktivering över 13 intressanta regioner placerade i standardlägesnätverket, och på de två svåraste nivåerna var deaktiveringen signifikant större hos patienterna. I en annan studie som använde en uppgift som kräver uppmärksamhet åt visuella stimuli som antingen förutspådde eller inte förutspådde platsen för ett efterföljande mål, fann samma grupp (Hahn et al., 2016) återigen inga skillnader i standardlägesavaktivering av nätverk i 20 schizofrena patienter jämfört med 20 friska kontroller (när cue var prediktiv) eller större deaktivering (när cue var icke-prediktiv).

Med tanke på bevisen för misslyckandet med deaktivering av standardläge (och kanske ökad deaktivering under vissa omständigheter) i schizofreni, hur nätverket beter sig under en uppgift som självbiografiskminne, som normalt aktiverar den, är helt klart av intresse. I den aktuella studien undersökte vi både aktiveringar och deaktiveringar associerade med självbiografiskt återkallande vid schizofreni, med ett större urval av patienter och kontroller än i Cuervo-Lombard et al.s (2012) studie och använde helhjärnsanalys med korrigering för flera jämförelser.

Cistanche kan förbättra minnet

Metoder

Ämnen

Patienturvalet bestod av 27 högerhänta patienter som uppfyller DSM-IV-kriterierna för schizofreni, rekryterade från tre psykiatriska sjukhus i Barcelona (Benito Menni CASM, Hospital Sagrat Cor de Martorell och Sant Rafael Hospital). Diagnosen fastställdes med hjälp av Structured Clinical Interview for DSM Disorders (SCID) (First et al., 2002). Patienter exkluderades om de (a) var yngre än 18 eller äldre än 65, (b) hade en historia av hjärntrauma eller neurologisk sjukdom, eller (c) hade visat alkohol/missbruk/beroende inom 12 månader före deltagandet. När det gäller det sista kriteriet, tillfrågades alla deltagare om alkohol- och droganvändning under föregående år, och vi uteslöt även de som rapporterade vanligt bruk av cannabis. Socialt bruk av alkohol var tillåtet, liksom icke-vanlig användning av cannabis. Alla patienter fick antipsykotisk behandling (23 på atypiska neuroleptika, en på typiska neuroleptika och tre på båda).

Kontrollurvalet bestod av 30 högerhänta friska individer rekryterade från icke-klinisk personal som arbetar på sjukhusen, deras släktingar och bekanta, plus oberoende källor i samhället. De uppfyllde samma uteslutningskriterier som patienterna och de intervjuades också med hjälp av SCID för att utesluta nuvarande och tidigare psykiatriska störningar. De förhördes och uteslöts även om de rapporterade en historia av behandling med psykotropa läkemedel utöver icke-vanlig användning av nattsedation.

De två grupperna valdes ut för att matchas för ålder, kön och uppskattad IQ (premorbid IQ hos patienterna). Detta senare mättes med hjälp av Word Accentuation Test (Test de Acentuación de Palabras, TAP; Del Ser et al., 1997; Gomar et al., 2011). Alla patienter skannades när tillståndet var relativt stabilt.

Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke. Alla studieprocedurer godkändes av den lokala forskningsetiska kommittén.

Självbiografisk minnesuppgift

Uppgiften som användes var baserad på den som utvecklats av Oertel-Knochel et al. (2012), som använde personliga ledtrådar som tidigare befunnits framkalla självbiografiska minnen hos försökspersonerna. Medan de använde en kontroll som innebar att slutföra en mening med ett semantiskt passande ord, ändrade vi detta till ett som involverade visning av ledtrådar som tidigare visat sig inte framkalla självbiografiska minnen.

Före fMRI-sessionen administrerades varje deltagare cue-orden från Crovitz-testet (Crovitz och Schiffman, 1974) och de självbiografiska promptfraserna från AMI (Kopelman et al., 1989), för att generera mellan fyra och sex självbiografiska minnen för var och en av de tidsperioder som omfattar barndom, ungdom, vuxen ålder och föregående år. De stimuli som valdes för fMRI-paradigmet bestod av grupper om tre ord anpassade för varje deltagare. Det första ordet i gruppen syftade på en av ovanstående fyra tidsperioder, och de andra två orden valdes utifrån att de tidigare framkallat självbiografiska minnen (t.ex. barndom-mormor-kaka; vuxen-bil-rån). Alla minnen krävdes att ha fått det maximala betyget 3 i AMI, vilket indikerar att de var tydligt specificerade i tid och plats och beskrivande rika. För kontrollförhållandena valde vi slumpmässigt ut grupper om tre ord från de ord som inte framkallade självbiografiska minnen.

Tio block av icke-minne-framkallande stimuli varvades med tio block avminne-framkallande stimuli; alla block varade i 20 s. Varje block innehöll två cue meningar av lämplig typ. Försökspersonerna instruerades att minnas minnet som tidigare framkallats av frasen på tre ord, eller i fallet med icke-minne-framkallande fras, för att läsa frasen utan ytterligare krav. Ett baslinjetillstånd på låg nivå användes också, korsfixering. Detta presenterades mellan blocken i 16 s.

I slutet av skanningssessionen tillfrågades alla deltagare vad de hade tänkt på under varje tillstånd. Specifikt frågade vi om de kunde komma ihåg de minnen som de rapporterade i den tidigare intervjun under det minnesframkallande tillståndet och om de var klarvakna och fokuserade under sessionen. Deltagare som svarade negativt på någon av dessa frågor exkluderades.

Bildförvärv

Bilder togs med en 3T Philips Achieva-skanner (Philips Medical Systems, Best, Nederländerna). Funktionella data erhölls med hjälp av en T2*-vägd eko-planar avbildningssekvens (EPI) med följande insamlingsparametrar: TR=2000 ms, TE=30 ms, flipvinkel=78 grader, upplösning i planet=3 × 3 mm, FOV=240 mm, skivtjocklek=3 mm, mellanrum mellan skivorna=1 mm. Det självbiografiskaminneuppgiften bestod av 360 volymer. Skivor (32 per volym) förvärvades med en interfolierad ordning parallellt med AC-PC-planet. Före de funktionella sekvenserna förvärvades en högupplöst anatomisk 3D-volym med en Turbo Field Echo-sekvens för anatomisk referens och inspektion (TR=8.15 ms; TE=3.73 ms; flip angle {{ 9}} grader; voxelstorlek=0.9375 × 0,9375 mm; skivtjocklek=1 mm; skivans nummer=160; FOV=240 mm).

Any subjects with excessive head movement during the fMRI sequence, defined as an estimated maximum absolute movement >3.0 mm or an average absolute movement >0.3 mm, exkluderades.

Bildförbehandling och analys

Förbearbetning och analys utfördes med FEAT-modulen som ingår i programvaran FSL (FMRIB Software Library) (Smith et al., 2004). De första 20 sekunderna, motsvarande signalstabilisering, kasserades. Förbearbetning inkluderade rörelsekorrigering (med MCFLIRT-algoritmen) och samregistrering och normalisering till ett gemensamt stereotaktisk utrymme (MNI-mall). Före gruppanalyser filtrerades normaliserade bilder rumsligt med ett Gaussiskt filter (FWHM=5 mm).

Statistisk analys utfördes med hjälp av en generell linjär modell (GLM). Två regressorer av intresse definierades vid analysen på enämnesnivå (minne-framkallande block och icke-minne-framkallande block) och GLM anpassades för att generera aktiveringskartor för varje tillstånd jämfört med baslinjen och jämförelsen mellan förhållandena. Gruppjämförelser mellan patienter och kontroller utfördes inom FEAT-modulen, med blandade effekter GLM (Beckmann et al., 2006). Statistiska tester utfördes på klusternivå med ett korrigerat p-värde på 0,05 med Gaussiska slumpmässiga fältmetoder. En tröskel på z=3.1 användes för att definiera den initiala uppsättningen av kluster.

cistanche redditifungeraavminne förbättrat

Kontraster som används i analysen

För att undersöka självbiografiskaminne-associerade aktiveringar, den huvudsakliga kontrasten som användes var den mellan signaler som framkallade och inte framkallade självbiografiska minnen, något som borde eliminera "brus" på grund av aspekter av prestanda som är gemensamma för båda uppgifterna.

För avaktivering fokuserade vi på kontrasten mellanminne-framkallande signaler och baslinjen på låg nivå. Detta var för att undvika ett metodologiskt problem som identifierats av Gusnard och Raichle (2001), att undersökning av relativa förändringar mellan två aktiva uppgifter inte nödvändigtvis kommer att avslöja den sanna bilden av aktiveringar och deaktiveringar. Specifikt, eftersom fMRI-analys är subtraktiv, kommer uppgiftsassocierad minskningsinaktivering att erhållas inte bara när det finns större deaktivering från baslinjenivåer i uppgiften av intresse (i detta fallminne-framkallande ledtrådar) än i kontrolluppgiften (i detta fall icke-minnesframkallande ledtrådar), men också om det finns större aktivering från baslinjenivåer i kontrolluppgiften än i uppgiften av intresse. Av detta följer att deaktiveringar endast kan identifieras med säkerhet med avseende på en baslinje på låg nivå.

Resultat

Demografisk data

Ålder, kön och TAP-uppskattade IQ-data för patienterna och kontrollerna visas i tabell 1. Som kan ses matchades de två grupperna på alla tre variablerna. Ingen av patienterna och två av kontrollerna rapporterade sporadisk användning av cannabis.

fMRI fynd:minne-framkallande v. icke-minneframmana signaler

I denna kontrast visade de friska kontrollerna ett stort kluster av större aktivering tillminne-framkallar ledtrådar än de icke-minne-framkallar signaler i den mediala frontala cortex som sträcker sig till den orbitofrontala cortex och temporala polerna bilateralt, såväl som till thalamus, basalganglierna, hippocampus och parahippocampus cortex. Detta kluster sträckte sig också baktill för att inkludera en del av den bakre cingulate cortex/precuneus och calcarine cortex. Andra aktiveringskluster inkluderade den vänstra temporoparietala korsningen (som omfattar den bakre delen av den mellersta temporala cortex, vinkelgyrus och mellersta occipitala cortex), vänstra mellersta temporala cortex och höger vinkel gyrus (se fig. 1, övre panelen) och tilläggstabell online S1).

De friska kontrollerna visade också tre kluster av ökad aktivering till icke-minne-framkallande än attminne-framkallar signaler. Dessa var i den occipitala cortex bilateralt, den laterala parietal cortex bilateralt, mer i den högra hemisfären, den övre temporala cortex bilateralt och den högra frontala polar cortex.

De schizofrena patienterna (Fig. 1, mittfältet) visade ett i stort sett liknande aktiveringsmönster, även om detta verkade visuellt mindre omfattande i den mediala frontala cortex och subkortikala regionerna. Till skillnad från kontrollerna visade de inga regioner där det var relativt sett större aktivering som svar på signaler som inte framkallade minne.

Signifikanta gruppskillnader (Fig. 1, nedre panelen) observerades i fyra relativt små kluster: höger lingual gyrus [294 voxels, toppaktivering vid BA 19, MNI (26, -54, -4), z-poäng {{6} }.52,p=0.003], den högra cuneus [279 voxels, toppaktivering vid BA 18, MNI (6, −90, 26), z-poäng=3.86 , p=0.004], den vänstra mellersta temporala cortex [263 voxels, toppaktivering vid BA 21, MNI (−68, − 10, −2), z-poäng=4.48, p { {26}}.006] och den högra vinkelgyrusen [199 voxels, toppaktivering vid BA 40, MNI (54, −52, 38), z-poäng=4.03, p=0.02 ]. Som framgår av fig. 1 var dessa kluster med signifikant skillnad alla i regioner där de friska kontrollerna visade större aktivering för icke-minne-framkalla ledtrådar än attminne-framkallar signaler. Låddiagram över medelaktiveringar inom dessa fyra kluster visas i onlinetillägget

Fig. S1. Detta bekräftade att de alla representerade regioner med relativt större aktivering hos patienterna.

För att undersöka den möjliga påverkan av antipsykotisk behandling på ovanstående fynd, upprepades analysen inom gruppen för schizofrena patienter med tillsats av medicindos (i klorpromazinekvivalenter) som en kovariat. Fynden i denna grupp förblev nära likartade (se kompletterande material online, Fig. S2A).

fMRI fynd:minne-framkallande signaler v. baslinje på låg nivå

Jämfört med korsfixering visade de friska kontrollerna ett liknande men mer omfattande aktiveringsmönster än i

självbiografiskminne-framkallande v. icke-framkallande signalkontrast. Ett stort kluster omfattade den bakre cingulära cortexen och precuneus, den vänstra angular gyrusen, den mellersta temporala cortexen bilateralt, delar av den laterala prefrontala cortexen och främre insulan bilateralt och den mediala prefrontala cortexen, och sträckte sig även till occipital cortex, hippocampus och parahippocampus, thalamus, basala ganglierna och lillhjärnan. Ett andra kluster täckte den bakre delen av den högra mitten av temporal cortex och den högra vinkelgyrusen. Det tredje aktiveringsklustret var lokaliserat i precuneus. Fynden visas i fig. 2, övre panelen; ytterligare information ges i tilläggstabell S2 online.

Som också kan ses i Fig. 2, visade de friska kontrollerna också kluster av deaktivering jämfört med korsfixering. Det fanns bilaterala kluster i den övre temporala gyrusen som sträckte sig till den postcentrala gyrusen; klustret till höger sträckte sig också till den övre parietala cortex och delar av den bakre cingulate cortex och precuneus. Ytterligare två bilaterala kluster sågs i den nedre temporala cortex som sträckte sig till den laterala occipitala cortex. Ett femte kluster fanns i vänstra övre parietal cortex.

Patienterna visade ett i stort sett liknande aktiveringsmönster som de friska kontrollerna, med stora kluster i den mediala prefrontala cortex och den bakre cingulate cortex/precuneus, hippocampus och parahippocampus, såväl som i den laterala prefrontala cortex bilateralt, den vänstra temporala och parietala cortex och delar av occipital cortex bilateralt. De visade dock inga kluster av deaktivering (se fig. 2, mittpanelen och kompletterande onlinetabell S2). Som i kontrasten mellanminne-framkallande och icke-framkallande ledtrådar, att upprepa analysen inom gruppen för schizofrena patienter och lägga till medicindos (i klorpromazinekvivalenter) som en kovariat gjorde liten skillnad för resultaten (se tilläggsmaterial, fig. S2B).

Det fanns inga regioner där patienterna visade mindre aktivering jämfört med korsfixering än kontrollerna (Fig. 2, nedre panelen). Patienterna visade dock större aktivering än kontrollerna i sju kluster: den största fanns i den högra parietal cortex [1336 voxels, toppaktivering vid BA 4{{10}}, MNI (38, -44) , 50), z-poäng=4.86, p < 0,001];="" ett="" ungefär="" symmetriskt="" men="" mindre="" kluster="" fanns="" i="" vänster="" parietal="" cortex="" [563="" voxels,="" toppaktivering="" vid="" ba="" 40,="" mni="" (−42,="" -46,="" 52),="" z-poäng="4.39," p="">< 0,001];="" andra="" kluster="" fanns="" i="" den="" postcentrala="" gyrusen="" [324="" voxlar,="" toppaktivering="" vid="" ba="" 48,="" mni="" (−64,="" -="" 18,="" 22),="" z-poäng="4.08," p="">< 0,001];="" den="" vänstra="" mitten="" av="" temporal="" cortex="" [255="" voxels,="" toppaktivering="" vid="" ba="" 22,="" mni="" (−62,="" −="" 12,="" −2),="" z-poäng="5.01," p="0.00329];" den="" vänstra="" nedre="" temporala="" cortex="" [191="" voxels,="" toppaktivering="" vid="" ba="" 37,="" mni="" (−48,="" −56,="" −8),="" z-poäng="4.58," p="0.0145];" den="" vänstra="" övre="" occipitala="" cortexen="" [163="" voxels,="" toppaktivering="" vid="" ba="" 19,="" mni="" (−20,="" -74,="" 40),="" z-poäng="4.22," p="0.029];" och="" insula="" [148="" voxels,="" toppaktivering="" vid="" ba="" 48,="" mni="" (−36,="" -20,="" 12),="" z-poäng="4.56," p="">

Boxplots av medelaktiveringarna inom dessa sju kluster bekräftade att de i sex fall representerade ett misslyckande av deaktivering hos schizofrena patienter (se tilläggsbild S3). Det sjunde klustret (i den övre occipitala cortex) var i en region där kontrollerna inte visade någon signifikant aktivering eller deaktivering.

cistanche upplevelseiminne

Diskussion

Denna studie undersökte hjärnans funktionella korrelat av självbiografiskt återkallande vid schizofreni, och jämförde det med två kontrolluppgifter, visning av icke-minneframmanande ledtrådar och korsfixering. Under båda förhållanden visade de friska kontrollerna aktivering inom territoriet för standardlägesnätverket, särskilt i dess två kortikala regioner i mittlinjen. Patienterna skilde sig inte signifikant från de friska kontrollerna i graden av aktivering i dessa regioner. De visade dock bevis på förändringar, som huvudsakligen tog formen av misslyckande med avaktivering, i regioner utanför standardlägesnätverket.

De friska kontrollerna i vår studie visade ett mönster av självbiografiskaminneassocierade aktiveringar som var rimligt överensstämmande med det som hittades av Svoboda et al. (2006) i sin metaanalys av 24 studier. Den viktigaste skillnaden var att, medan Svoboda et al. (2006) fann bevis på lateral frontal aktivering under uppgiftsutförande, i vår studie sågs detta endast under minnessignalen framkallande tillstånd v. lågnivåbaslinje (korsfixering), och inte i minnessignalen framkallande v. icke-framkallande kontrast . En möjlig förklaring till denna skillnad kan vara att deltagarna aktivt engagerade sig i sökstrategier (dvs. verkställande) under båda de aktiva förhållandena, innan de antingen lokaliserade eller misslyckades med att lokalisera en relevant självbiografiskminne. Visst stöd för denna förklaring kommer från en studie av friska försökspersoner av Cabeza et al. (2004) som, liksom i vår studie, kontrasterade ledtrådar utformade för att både framkalla och inte framkalla självbiografiska minnen (i det här fallet fotografier av ett universitetscampus tagna av personen själv eller av andra). Båda tillstånden visade sig aktivera den dorsolaterala och

ventrolateral prefrontal cortex jämfört med korsfixering, utan att hitta några skillnader mellan de två aktiva tillstånden.

Våra resultat hos schizofrena patienter skiljer sig markant från de i den enda andra studien hittills, den från Cuervo-Lombard et al. (2012). Dessa författare fann minskad aktivering hos patienterna i den mediala frontala cortex och precuneus, och även i den vänstra laterala prefrontala cortex, den vänstra mediala temporalloben och andra områden, medan vi inte hittade några tecken på minskad aktivering i någon region. Det finns dock en uppenbar potentiell förklaring till denna avvikelse: som nämnts i inledningen erhölls Cuervo-Lombard et al.s (2012) fynd av minskad kortikal aktivering hos schizofrena patienter endast när en maskerad analys med en okorrigerad tröskel var anställd; helhjärnskorrigerad analys avslöjade skillnader mellan patienterna och kontrollerna endast i små kluster belägna i icke-kortikala regioner.

Ändå visade de schizofrena patienterna i vår studie tecken på hjärnfunktionsavvikelse på helhjärnskorrigerad nivå. Kluster av signifikant skillnad sågs i bådaminne-framkallande v. icke-minneframmanande ledtrådar och iminne-framkallande signaler v. lågnivåkontraster, som tog formen av relativt större aktivering i båda fallen. Som påpekats av Gusnard och Raichle (2001, se Metoder) kan tolkningen av relativa förändringar mellan två aktiva uppgifter vara svår, men fynden i kontrasten mellan självbiografiskaminne-framkallande ledtrådar och lågnivåbaslinje var tydliga: de representerade ett misslyckande med deaktivering hos patienterna i sex av de sju klustren med signifikant skillnad som uppstod (mönstret i det sjunde klustret, i den övre occipitala cortexen, var ett av aktivering i ett område där kontrollerna varken visade aktivering eller avaktivering). Alla dessa sju kluster låg utanför de regioner som vanligtvis anses utgöra en del av standardlägesnätverket, vilket identifierats genom avaktiveringar i studier som använder uppmärksamhetskrävande uppgifter (Buckner et al., 2008) eller baserat på vilotillståndsanslutning (Yeo et al. ., 2011).

Den uppenbara tolkningen av detta fynd är att schizofrena patienter visar ett misslyckande med deaktivering utanför standardlägesnätverket under utförandet av en uppgift som normalt aktiverar den. Det är dock uppenbart att en sådan tolkning beror på i vilken utsträckning självbiografiskt återkallande kan anses vara normalt associerat med ett mönster av icke-standardläges-deaktivering av nätverk. Tyvärr är denna fråga svår att besvara, eftersom de flesta studier av självbiografiskt återkallande hos friska försökspersoner inte har rapporterat deaktiveringar. Fyra tidiga studier av självbiografiskt återkallande med PET noterade både uppgiftsrelaterade aktiveringar (dvs. återkallelse > vila) och deaktiveringar (dvs. vila > återkallelse) (Andreasen et al., 1995; Fink et al., 1996; Gemar et al., 1996; Andreasen et al., 1999), men urvalsstorlekarna var för det mesta små (7–19 försökspersoner) i dessa studier och områdena för deaktivering varierade stort. Endast två fMRI-studier verkar ha rapporterat deaktiveringar. Ino et al. (2011) undersökte 21 friska försökspersoner och fann större aktivering under ett "inte tänkande"-tillstånd än under självbiografiskt återkallande i de temporala polerna, orbitofrontal cortex, posterior insula och delar av den bilaterala mitten/superior temporal, inferior parietal och occipital cortex. Deaktivering observerades också i mitten av cingulate cortex och precuneus, som sträckte sig in i parietal cortex superior. Bado et al. (2014) undersökte 18 friska försökspersoner och fann större aktivering under ett "slappna av och håll dig vaken"-tillstånd än under återkallande av både känslomässiga och neutrala självbiografiska minnen i den subgenuala främre cingulate cortex, ventral striatum och hypotalamus/septala området, och dessutom i den nedre parietalloben bilateralt under återkallande av känslomässiga minnen. Sammantaget stöder dessa fynd tanken att självbiografiskt återkallande är förknippat med deaktiveringar, och det finns antydningar om överlappning med fynden från vår egen grupp av friska kontroller.

De enda andra relevanta uppgifterna kommer från en studie av DuPre et al. (2016) där 31 friska vuxna tittade på känslomässiga bilder och engagerade sig i den självbiografiska återkallelsen, prospektiva eller teorin om sinnesresonemang baserat på deras innehåll. Data från denna studie är allmänt tillgängliga på NeuroVault (https://neurovault.org/collections/ 1866/). Genom att kontrastera självgenererade tankar (dvs. kombinera alla tre uppgiftsförhållandena) till en baslinje som består av att titta på en förvrängd bild följt av en knapptryckning, sågs kluster av deaktivering i de parietala och temporala regionerna som inte var olik dem vi observerade i vår studie , såväl som i occipital cortex.

Om den upprepas, skulle den aktuella studiens upptäckt av intakt standardlägesaktivering men misslyckandet med deaktivering utanför standardlägesnätverket vid schizofreni tyckas ha två huvudsakliga implikationer för sjukdomens patofysiologi. Den första är att, snarare än att det finns dysfunktion i standardlägesnätverket specifikt vid schizofreni, kan det vara så att det finns ett mer generellt problem med deaktivering, som visar sig i olika regioner (dvs. inom eller utanför standardlägesnätverket). beroende på vilken uppgift som används. Just ett sådant förslag har nyligen lagts fram av Allen et al. (2019), som hävdar att istället för att schizofreni förknippas med "statiska" dysfunktioner i den prefrontala cortex och standardlägesnätverket, involverar den underliggande hjärndysfunktionen i verkligheten den dynamiska balansen mellan de "uppgiftspositiva" nätverken (varav en är det frontoparietala, exekutiva eller kognitiva kontrollnätverket) och det "uppgiftsnegativa" eller standardlägesnätverket som de normalt är anti-relaterade med (Fox et al., 2005). Allen et al. (2019) fortsätter med att relatera sådan dysfunktion till en förändring i balansen mellan de huvudsakliga excitatoriska och hämmande transmittorerna i hjärnan, glutamat och GABA, även om bevisen för dysfunktion i det senare av dessa transmittorsystem vid schizofreni för närvarande är ringa.

För det andra, den aktuella studiens resultat har att göra med frågan om hur långt standardläge nätverksdysfunktion kan ligga till grund för den kognitiva försämringen som ses vid schizofreni. Anticevic et al. (2012) granskade bevisen på sambandet mellan standardlägesnätverksaktivitet och kognitiv funktion hos friska försökspersoner, och noterade att lägre standardlägesnätverksaktivitet har visat sig vara associerad med bättre prestanda över ett antal kognitiva uppgifter och att högre aktivitetsnivåer är samband med bristande uppmärksamhet. Baserat på detta föreslog de att relevansen av deaktivering av standardlägesnätverk för kognition vid schizofreni motiverade ytterligare undersökning. Hittills har dock denna utredning varit ytterst begränsad. I vad som verkar vara den enda studien som direkt tar upp denna fråga, Ortiz-Gil et al.

(2011) undersökte 18 kognitivt nedsatta och 19 (relativt) kognitivt konserverade schizofrena patienter under utförandet av n-ryggarbetetminneuppgift. De fann att medan de kognitivt nedsatta patienterna visade hypoaktivering jämfört med de kognitivt konserverade patienterna i DLPFC och andra regioner, sågs inga skillnader i deaktivering mellan de två grupperna, även om patientgruppen var en helhet visade det förväntade misslyckandet av deaktivering i den mediala frontala cortex. Den aktuella studiens upptäckt av intakt aktivering under självbiografiskt återkallande vid schizofreni tillför ytterligare en om än för närvarande inte helt klar dimension till denna debatt.

Sammanfattningsvis finner den aktuella studien inga bevis för förändrad standardlägesnätverksfunktion i schizofreni under utförandet av en uppgift som normalt aktiverar den, självbiografiskt återkallande. Detta fynd måste ses i samband med (a) motstridiga resultat i den enda andra studien som använde en sådan uppgift vid schizofreni; och (b) den nuvarande bristen på säkerhet att självbiografiskt återkallande är associerat med deaktivering utanför standardlägesnätverket hos friska försökspersoner. Ytterligare studier använder inte bara självbiografiskaminnemen kanske också andra uppgifter som aktiverar standardlägesnätverket och, avgörande, att använda en baslinje på låg nivå för att undersöka avaktiveringar, skulle därför vara önskvärda. Vissa begränsningar måste erkännas. Provstorlekarna vi använde var relativt små, och det är möjligt att aktiveringsskillnader mellan schizofrena patienter och kontroller kan ha uppstått om dessa var större. De schizofrena patienterna tog antipsykotisk medicin, och denna potentiella förvirrande faktor är inte lätt att ta itu med i en studie som gör jämförelser med friska försökspersoner. Vi mätte inte självbiografisktminneprestation hos patienterna och det finns därför en obesvarad fråga om huruvida och i vilken utsträckning uppgiftsrelaterade aktiveringar (och deaktiveringar) påverkades av dålig uppgiftsutförande.

Extramaterial. Tilläggsmaterialet till denna artikel finns på https://doi.org/10.1017/S0033291719003052.

Finansiellt stöd. Detta arbete stöddes av CIBERSAM och den katalanska regeringen (2017 SGR 1271 och 2017 SGR 1265). Också genom ett anslag från Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades: Juan de la Cierva-formación-kontrakt (FJCI-2015-25278 till PF-C) och ett forskningsprojektbidrag (FFI2016-77647-C{{8} }P till PS-P). Och av Instituto de Salud Carlos III, samfinansierat av Europeiska unionen (ERDF/ESF, "Investing in your future"): Miguel Servet Research-kontrakt (MSII16/00018 till EP-C), Rio Hortega-kontrakt (CM15/00024 till MM-S), och forskningsprojektanslag (PI18/00877 till RS, PI18/00880 till PM).