Förutom att det är ett ekonomiskt och socialt problem är åldrandet främst en medicinsk fråga

Vänligen kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comför mer information

Abstrakt:Hudens åldrande är associerat med ackumulering av åldrande celler och är relaterat till många patologiska förändringar, inklusive minskat skydd mot patogener, ökad känslighet för irritation, försenad sårläkning och ökad känslighet för cancer. Åldrande celler utsöndrar en specifik uppsättning pro-inflammatoriska mediatorer, kallad en åldringsassocierad sekretorisk fenotyp (SASP), som kan orsaka djupgående förändringar i vävnadsstruktur och funktion. Således representerar läkemedel som selektivt eliminerar senescenta celler (senolytika) eller neutraliserar SASP (senostatika) en attraktiv terapeutisk strategi för åldersrelaterad hudförsämring. Det finns växande bevis för att växthärledda föreningar (flavonoider) kan bromsa eller till och med förhindra åldrande-associerad försämring av hudens utseende och funktion genom att rikta in sig på cellulära vägar som är avgörande för att reglera cellulär åldrande och SASP. Denna recension sammanfattar termostatisk och senolytisk potential hos flavonoider i samband med att förhindra hudens åldrande.

Nyckelord:åldrande celler; senescensassocierad sekretorisk fenotyp (SASP); flavonoider; analys; senostatik

Klicka här för att veta mer

1. Introduktion

Förutom att det är ett ekonomiskt och socialt problem är åldrandet främst en medicinsk fråga. Det finns alltså ett ökande behov av att förstå mekanismerna bakom denna mycket komplexa process [1], vilket oundvikligen leder till försämrad kroppshomeostas och funktion, en ökad risk för komplexa sjukdomar och slutligen död.

Cellulär senescens bidrar till åldersrelaterad vävnads- och organdysfunktion och -sjukdomar genom mekanismer som stör stamcellsnischer, inducerar avvikande celldifferentiering, stör den extracellulära matrisen, stimulerar vävnadsinflammation och inducerar åldrande i närliggande celler [2-4] .oteflavonoidÅldrande celler utsöndrar en specifik uppsättning pro-inflammatoriska cytokiner, kemokiner, tillväxtfaktorer, lipider och proteaser, ett fenomen som kallas den åldrande associerade sekretoriska fenotypen (SASP)[5]. Man tror att ackumuleringen av åldrande celler i vävnader bidrar till att försämra deras homeostas och ökar risken för många åldersrelaterade sjukdomar [6]. SASP kan i sin tur leda till kronisk inflammation (t.ex. lokal eller generaliserad) och förändringar i vävnadsstruktur och funktion [7].puritaner c-vitaminDärför kan eliminering av åldrande celler eller neutraliserande SASP-komponenter ge gynnsamma effekter inte bara för den drabbade vävnaden utan också för hela organismen. Läkemedel som selektivt eliminerar åldrande celler (senolytika) eller neutraliserar SASP (senostatika) representerar en attraktiv terapeutisk strategi för att fördröja åldrande och åldersrelaterade sjukdomar [8].

Hudens åldrande är associerat med ett ökande antal åldrande celler och är relaterat till många patologiska förändringar, inklusive minskat skydd mot patogener, ökad känslighet för irritation, försenad sårläkning och ökad känslighet för cancer [9]. Därför kan terapier som minskar antalet åldrande celler eller blockerar SASP vara en effektiv behandling för åldrande-associerad hudförsämring [10]. Den senolytiska och hemostatiska aktiviteten av flera läkemedel (t.ex. metformin och rapamycin) har redan visats i preliminära kliniska prövningar[11,12]. Men in vitro och in vivo data visar att olika flavonoider har liknande egenskaper; därför kan de betraktas som ett terapeutiskt alternativ för att förebygga och behandla hudens åldrande.

2. Hudens åldrande och åldrande

Huden består av ett yttre epidermalt lager (epidermis), som utgör en barriär mot omgivningen, och ett inre dermalt lager (dermis) sammankopplat med basalmembranet. Epidermis består av ett flerskiktigt epitel innehållande huvudsakligen keratinocyter som prolifererar från stamceller i basalskiktet fäst vid basalmembranet. Därefter lossnar de, slutar föröka sig och genomgår ett terminalt differentieringsprogram som slutar i en specialiserad form av programmerad celldöd, känd som cornification. Epidermis innehåller även melanocyter som skyddar mot ultraviolett (UV) strålning på grund av deras pigmentinnehåll. Langerhansceller är en tredje celltyp i epidermis som tillhör de antigenpresenterande dendritiska cellerna. Epidermal homeostas förlitar sig på korrekt funktion och interaktioner mellan alla dessa cellulära komponenter [13]. Dermis består av papillärskiktet strax under epidermis basalmembran och det nedre retikulära skiktet. Det papillära lagret innehåller fibroblaster, ett litet antal fettceller (adipocyter), blodkärl och fagocyter, medan det retikulära lagret innehåller färre fibroblaster men tjockare kollagenfibrer i den dermala matrisen. Dermis består också av nervändar, kärl, pericyter och celler i immunsystemet, inklusive mastceller och makrofager [14].

Cistanche kan anti-aging

Hudens åldrande kan definieras som inneboende eller yttre. Hudens inneboende åldrande är kronologiskt och beror på endogena faktorer, såsom genetik och metabolisk och hormonell status. Hudens yttre åldrande orsakas av miljöfaktorer. Både inneboende och yttre åldrande av huden orsakas av en störning av genuttryck, en minskning av återvinningen av defekta mitokondrier och ackumulering av cellulära biprodukter som leder till minskad cellulär bioenergi[15,16].

Under kronologisk åldrande ackumuleras åldrande celler i dermis och epidermis. Denna ackumulering kan induceras och accelereras av olika cellulära störningar, inklusive DNA-skador och mitokondriell dysfunktion [17]. Flera externa faktorer, såsom DNA-skadande medel (t.ex. röntgenstrålar, UV och cigarettrök), kan inducera åldrande i epidermis och dermis. UV-strålning spelar en central roll i hudens åldrande och utveckling av hudcancer. UV-strålning är sammansatt av tre huvudkomponenter baserade på fotonvåglängd: UVA har de längsta våglängderna (315-400 nm), UVB är mellanområdet (290-320 nm) och UVC är de kortaste våglängderna ({{ 5}} nm). Alla UV-typer kan fungera som miljömutagener som leder till direkt och indirekt (via ökad produktion av oxidativa fria radikaler) DNA-skador, och var och en kan resultera i mutagenes i hudceller. UVA-strålning är den vanligaste komponenten i solstrålningens UV-strålning. Det penetrerar djupare än UVB (som har en stor verkan på epidermis) in i huden och inducerar djupgående förändringar av den dermala bindväven [18,19]. In vitro-studier visar också att UVC har en försämrad effekt på genomets stabilitet, vilket bidrar till åldrandet av fibroblaster och keratinocyter [20,21].sistancheMen med tanke på att det mesta av denna strålning absorberas av ett ozonskikt är dess kliniska relevans mindre uttalad. För att ge hela bilden är det också viktigt att nämna effekterna av infraröd strålning (IR) på hudens åldrande. Nyligen genomförda studier indikerar att IR och värme kan inducera för tidigt åldrande av huden genom stimulering av matrixmetalloproteinaser (MP) uttryck och modulering av elastin- och fibrillinsyntes. Dessutom stimulerar värme i mänsklig hud bildandet av nya kärl, rekryteringen av inflammatoriska celler och orsakar oxidativ DNA-skada [22].

De åldrande cellerna i huden kan identifieras genom förhöjt uttryck av cellcykelhämmarna p21 och pl6 och proteiner involverade i DNA-reparation, ökad lysosomal enzym-galaktosidasaktivitet och förlust av nukleär högmobilitetsgrupp box1 (HMGB1), reducerad lamin B1 uttryck och kromatinremodellering[16,18].

Åldrande manifesteras också av en förändring i cellens sekretoriska profil, såsom ökad utsöndring av interleukin (IL)-1o, IL-1, IL-6, IL-8, MMP-1 och -3 som bryter ned den dermala matrisen och olika tillväxt- och transkriptionsfaktorer[23]. Hudbestrålning spelar också en central roll i moduleringen av SASP. Medan de flesta UVC blockeras av ozonskiktet, bidrar UVA och UVB till hudens åldrande och inflammation genom att aktivera SASP-gener som IL-1, IL-6 och MMPs[24]. I sin tur, både UVA och UVB kan nedreglera tumörtillväxtfaktor (TGF)-, vilket resulterar i minskad kollagen typ I-syntes, vilket leder till hudförtunning och rynkor [25].

Dessa kännetecken för åldrande gäller för flera celltyper i huden; celler som bor längre i vävnaden påverkas dock mer allvarligt av förlust av cellulära underhålls- och reparationsmekanismer än de som är mycket proliferativa och ersätts ofta [26] Fenomenet åldrande påverkar alla delar av huden.

2.1.Keratinocyter

När de är differentierade lämnar keratinocyterna det basala lagret av epidermis. Vid den tidpunkten kan de inte föröka sig och uppvisa vissa förändringar i cellulär metabolism och kromatinomläggningar som är typiska för åldrande celler. Men den nuvarande konsensusen från International Cell Senescence Association (ICSA) säger att terminal differentiering av celler inte kvalificerar dem som senescerande celler eftersom differentieringsprocessen inte är ett resultat av stress eller skada [27]. Dessa celler saknar några typiska egenskaper hos senescenta celler, såsom makromolekylär skada, proteinoxidation, telomerförkortning och SASP.

Processen för senescens av keratinocyter är komplex och fortfarande under utredning. In vitro-studier tyder på att keratinocyter utvecklar en åldrande fenotyp medan de saknar terminala differentieringsmarkörer [28]. Den cellulära tillgängligheten av nikotinamidadenindinukleotid (NAD) verkar vara en kritisk faktor för att reglera denna process. Höga nivåer av NAM (nikotinamid), huvudprekursorn för NAD, hämmar differentiering av de övre epidermala lagren och upprätthåller proliferation i basallagret. Att förhindra omvandlingen av NAM till NAD leder till för tidig differentiering av mänskliga primära keratinocyter och senescens [29].

En annan egenskap hos senescenta keratinocyter är en ackumulering av redoxstressinducerade enkelsträngade DNA-avbrott som förblir oreparerade på grund av en minskning av poly-ADP-ribosyltran-radering (PARP1) aktivitet och främjar cellcykelstopp [30]. Åldrande keratinocyter kännetecknas också av lägre insulintillväxtfaktor 1-eceptornivåer (IGF-1R), vilket resulterar i försämrade DNA-skadasvar[31]. Kollagen 17A1 (Col17a1) verkar spela en viktig roll vid åldrande av epidermala stamceller in vivo. Dess utarmning stimulerar den terminala differentieringen av åldrade keratinocyter, vilket resulterar i korneocytbildning [32].vad är cistancheDessutom stör förlust av Col17al i de epidermala basala keratinocyterna den epidermala-dermala förbindelsen [29].

Dessa keratinocytförändringar kan påskyndas av både UVA- och UVB-strålning; därför verkar UV-exponering vara den främsta stimulansen för senescens av keratinocyter [33] Eftersom keratinocytproliferation är den primära mekanismen som bidrar till förnyelsen av epidermis, ackumulering av icke-prolifererande åldrande epidermala celler och långvarig exponering för senescerande cellrelaterad SASP orsakar störningar i regenerering av epidermis hos äldre individer och bidra till utvecklingen av neoplasi och försämrad sårläkning [34].

2.2.Fibroblaster

Fibroblaster är de mest förekommande cellerna i dermis, och deras dysfunktion sig; bidrar väsentligt till hudens åldrande. Huvuddragen i fibroblaståldring inkluderar ackumulering av dubbelsträngat DNA-brott, oxidativ DNA-skada, kromosomala och epigenetiska avvikelser, förkortning eller oxidation av telomerer och försämring av DNA-reparationsmekanismer. Ett annat kännetecken för fibroblaståldring är förlusten av cellulär proteomhomeostas som visar sig som avvikande syntes; modifieringar efter översättning; nedbrytning av proteiner; och förändringar i syntesen och utsöndringen av lipider, nukleinsyror och andra metaboliter. Vid åldrande av mänsklig hud ansamlas åldrande fibroblaster huvudsakligen i dermis. Jämfört med icke-åldrande celler kännetecknas åldrande fibroblaster av en reducerad extracellulär matris och ökad MMP-produktion. Intressant nog kan åldrande hudfibroblaster överföra extracellulära vesiklar (EV) som innehåller bioaktiva mikroRNA och SASP-komponenter till celler i rumslig närhet (t.ex. keratinocyter) för att sprida sina åldrande egenskaper [35]. Till skillnad från keratinocyter är UVA-strålning på grund av dess djupare penetration den främsta stimulansen som inducerar fibroblaståldring in vivo [18,19], medan alla typer av UV-strålning och röntgenstrålar har visat sig stimulera fibroblasteråldring in vitro [36,37 ]

2.3. Melanocyter

Även om melanocyter utgör 5-10 procent av cellerna i det basala lagret av epidermis, påverkar de hudens åldrande avsevärt. Melanocyter innehåller specialiserade lysosomhärstamningsorganeller som kallas melanosomer dedikerade till syntes och lagring av melanin, ett fotoskyddande pigment som skyddar huden från UVB, UVA och synligt blått ljus. Melanininnehållande melanosomer kan överföras från melanocyter till de omgivande keratinocyterna som tillsammans utgör en melano-epidermal enhet. Melanin fungerar som ett redox UV-absorberande medel och förhindrar på detta sätt direkt DNA från epidermala celler från fotoskador. Melanin bidrar dock till DNA-skydd även indirekt genom att avlägsna reaktiva syrearter (ROS) som bildas under den UV-inducerande oxidativa stressen i huden [38]. Åldrande är förknippat med flera förändringar i hudens pigmentsystem som kan påskyndas genom exponering för UV-strålning, vilket leder till strukturella förändringar i melanocyter och deras hyperaktivitet. Ektopisk uppreglering av melanocyter bidrar till bildandet av senila lentiginer/lentigo och andra åldersrelaterade hyperpigmenteringsstörningar och kan resultera i utvecklingen av melanom – den mest dödliga av alla typer av hudcancer – där förekomsten ökar med åldern [39] .Anti-aging cistancheDessutom visades det att mediet från åldrande melanocyter orsakade en minskning av fibroblastproliferation när de sattes till fibroblastcellkultur, vilket tyder på att SASP-komponenter som utsöndras av dessa melanocyter medierar negativa parakrina effekter [40] Dessutom har keratinocyter i närvaro av senescenta melanocyter ökat uttrycket av åldringsmarkörer och minskad spridning. Intressant nog orsakade borttagning av åldrade melanocyter med det senolytiska läkemedlet ABT737 hämning av åldrande och förtjockning av epidermis. Liknande resultat erhölls med MitoQ-antioxidanten, riktad mot mitokondrier, vilket indikerar den kritiska rollen av oxidativ stress i hudens åldrande. Åldrande melanocyter bidrar också till åldersrelaterad epidermal atrofi, vilket inducerar telomerskada och åldrande i omgivande keratinocyter och fibroblaster [4]. 2.4.Langerhansceller

Åldrande introducerar flera förändringar i hudens immunsystem, inklusive ett minskat antal Langerhans-celler, minskad antigenspecifik immunitet och ökade regulatoriska populationer (t.ex. regulatoriska T-celler). Dessa förändringar resulterar i nedsatt immunitet hos äldre, vilket leder till ökad mottaglighet för cancer och infektioner. Dessutom har Langerhans-celler från äldre donatorer en minskad förmåga att migrera till lymfkörtlarna[42] och uttrycka mindre humant b-defensin-3, en antimikrobiell peptid[43].

3. Påverkan av åldrande celler och SASP på hudens funktion

Den långvariga närvaron av åldrande celler i vävnader och deras sekretom bidrar till åldringsrelaterad vävnadsnedgång och cancerogenes. Emellertid utgör åldrande och SASP en skyddande mekanism som förhindrar omvandlingen av skadade celler till tumörceller och spelar en väsentlig fysiologisk roll vid sårläkning.

3.1. Cellulär senescens och sårläkning

Åldrande celler spelar en komplex roll under normal sårläkning och vid kroniska sår. Forskning utförd av Demaria et al. visade att åldrande celler ackumuleras under sårläkning och utsöndrar blodplättshärledd tillväxtfaktor AA (PDGF-AA) för att inducera myofibroblastdifferentiering och mognad som behövs för sårtillslutning [44]. Eliminering av senescenta celler minskar antalet myofibroblaster, fördröjer sårläkning och ökar fibros [45]. Åldrande celler i äldre hud förhindrar däremot sårförslutning, vilket resulterar i kroniska sår. Dessutom, i hud som utsätts för strålning, främjar ansamlingen av åldrande celler bildandet av strålningssår, och deras eliminering (t.ex. med dasatinib och quercetinbehandling) påskyndar läkningsprocessen[46].

Detta fenomen kan delvis förklaras av förekomsten av två typer av åldrande celler." Kortlivade" celler fungerar som positiva regulatorer av sårläkning eftersom de främjar bildandet av granulationsvävnad och vävnadsremodellering och förhindrar hyperproliferation av potentiellt premaligna eller maligna celler. Omvänt försenar "långlivade" eller kroniska vävnadsåldrande celler signifikant läkningsprocessen genom att skapa en vävnadsmiljö med kronisk inflammation som främjar kollagennedbrytning [26,48]. 3.2. Hudens senescens och cancerogenes

Åldrande celler förhindrar okontrollerad cellproliferation, hämmar tumörbildning. SASP-produktion är avgörande för att rekrytera immunceller med antitumöraktivitet. Men åldrande celler och SASP kan också bidra till cancerutveckling [49]. Kronisk exponering för SASP kan skapa en tumörgynnande vävnadsmikromiljö som främjar maligna fenotyper in vitro och in vivo [34]. Till exempel, medan flera komponenter i SASP som produceras av fibroblaster är väsentliga för hudombyggnad och reparation, kan vissa (t.ex. IL-6, IL-8 och vissa mikroRNA) bidra till cancercellmigrering, tillväxt , invasion, angiogenes och så småningom metastaser[50-52]. Intressant nog har icke-åldrande cancerassocierade fibroblaster ett sekretoriskt mönster som liknar SASP, vilket tyder på att inriktning på SASP kan öka effektiviteten av cancerterapi [53].

4. Terapeutiska strategier inriktade på hudens åldrande

På grund av de skadliga effekterna av åldrande celler och SASP-komponenter på många frågor, undersöks för närvarande strategier som syftar till selektiv induktion av senescent celldöd eller hämma SASP utan att påverka den selektiva induktionen av död av omgivande celler [54]. Borttagning av åldrande celler från åldrande vävnader anses vara en lovande anti-aging-terapi. Men under vissa omständigheter kan sådana hudceller också spela en positiv roll[55]. Därför verkar SASP-modifiering och bibehållande av de fördelaktiga egenskaperna hos cellåldring vara ett mer rationellt terapeutiskt tillvägagångssätt än avlägsnande av åldrande celler.

Komplexa signalvägar styr SASP-produktion. Nukleär faktor k-lättkedjeförstärkare av aktiverade B-celler (NF-kB) är en avgörande transkriptionsfaktor för SASP-induktion. DNA-skaderesponsen (DDR), p38 mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK), CCAAT/enhancer-bindande protein b (C/EBPb), mekanistiskt mål för rapamycin (mTOR), fosfoinositid-3-kinas (PI3K) ), Janus kinas/signalomvandlare och transkriptionsaktivator (JAK/STAT), proteinkinas LD1 och flera andra faktorer är också involverade i att reglera SASP-produktion av åldrande celler[56].

Olika läkemedel blockerar specifikt de signaler som är associerade med senescent cellutsöndring. Till exempel kan glukokortikosteroider minska SASP-sekretion och inflammation inducerad av åldrande celler och SASP på grund av deras förmåga att minska transkriptionsaktiviteten av NF-kB [2]. Emellertid begränsar flera negativa biverkningar av glukokortikoidbehandling (t.ex. hudförtunning och försämrad sårläkning) deras användning som hudsenolytika [57]. Andra godkända SASP-regulatorer är det antidiabetiska läkemedlet metformin (1,1-dimetylbiguanid) och antibiotikumet och det immunsuppressiva medlet rapamycin, som både interfererar med NF-KB- och mTOR-vägarna och bromsar åldringsprocessen[23]. Det finns växande bevis för att flavonoider kan förhindra att huden åldras genom att rikta in sig på cellulära vägar som är avgörande för att reglera cellulär åldrande och SASP-produktion.

5. Flavonoider som en senostatisk och senolytisk strategi

Flavonoider är naturliga ämnen med varierande fenolstrukturer som innehåller 15 kolatomer. De består av två bensenringar förbundna med en kort kedja med tre kol. Ett av kolen i denna kedja är kopplat kol i en av bensenringarna, antingen genom en syrebrygga eller direkt ger en tredje mittring [58], Figur 1. Hittills har över 8000 olika flavonoider identifierats [59].

Flavonoider delas in i olika undertyper: flavoner, flavonoler, isoflavoner, flavanoner, anthoxanthins, antocyaniner och chalcones. De finns i frukt, grönsaker, bord, spannmål, blommor, te och vin, och är välkända för sina gynnsamma effekter på hälsan. Flavonoider är en oumbärlig komponent i olika farmaceutiska, medicinska och kosmetiska tillämpningar på grund av deras antioxidativa, antiinflammatoriska, anti-mutagena och anti-cancerogena egenskaper i kombination med deras förmåga att modulera kritiska enzymfunktioner. Alla dessa egenskaper gör flavonoider till utmärkta kandidater för anti-aging terapier.

Den förbättrade bindningen av NF-kB till nukleärt DNA är ett av kännetecknen för åldrande och observeras i flera vävnader. NF-kB är en kritisk transkriptionsfaktor involverad i produktionen av SASP och patogenesen av många åldersrelaterade störningar, inklusive inflammatoriska och metabola sjukdomar[60]. Flera flavonoider kan störa aktiveringen av NF-kB och relaterade vägar, inklusive kinas 1-signaleringsvägen associerad med IL-1-receptorn (IRAK1)/IkBo och IkBL, som blockerar SASP in vitro [61]. Strukturella analyser med användning av syntetiska flavoner visade att hydroxylsubstitutioner vid C-2,3,4,5' och 7 är väsentliga för att hämma SASP-produktion [62]. Vidare har flavonoider en skyddande effekt i djurmodeller av åldersrelaterade störningar genom att förhindra ökad produktion av IL-1 och tumörnekrosfaktor (TNF)- [63].

I denna recension fokuserade vi på utvalda representanter för flavoner, flavonoler, isoflavoner och flavanoner, vars antiinflammatoriska potential i samband med hudcellsåldern har visats in vitro eller in vivo (Figur 1). Det bör dock nämnas att flera andra föreningar från gruppen av flavonoider (t.ex. curcumin) testas för sina senolytiska och hemostatiska egenskaper i samband med hudsjukdomar [64].

5.1. Flavoner

Flavoner förekommer i en mängd olika frukter, grönsaker och spannmål i form av glykosider. Som med andra flavonoidglykosider i livsmedel måste flavoner hydrolyseras till aglykoner för att absorberas. De metaboliseras sedan till glukuroniderade eller sulfaterade former innan de når den systemiska cirkulationen. De viktigaste flavonerna i kosten är apigenin och luteolin; Men några andra föreningar (t.ex. baicalin och wogonin) är också värda att nämna[65].

5.1.1. Apigenin

Apigenin, en flavon som finns i utvalda frukter, grönsaker och örter, kan inducera apoptos och hämma proliferation och angiogenes i flera cancercellinjer [66]. Apigenins anti-canceraktiviteter är resultatet av dess förmåga att interagera med PI3K/proteinkinas B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-kB, MAPK och Wnt/-catenin-vägarna [67. Interferens med mTOR-signalering är en dominerande mekanism genom vilken apigenin hämmar utveckling och progression av hudcancer [68]. Dessutom har apigenin antioxiderande och antiinflammatoriska egenskaper och kan återställa hudens korrekta funktion (t.ex. DNA-reparation och livsduglighet hos mänskliga keratinocyter och dermala fibroblaster) efter skador orsakade av exponering för UVA- och UVB-strålning [69-71] . De molekylära mekanismerna som ligger bakom dessa fenomen involverar förmågan hos apigenin att hämma uttrycket av cyklooxygenas-2 (COX-2) och NF-kB-vägen, som kontrollerar inflammationen orsakad av UVA- och UVB-strålning [66] . Interaktionen mellan apigenin och NF-KB-vägen verkar också vara en nyckelmekanism för att minska utsöndringen av flera SASP-faktorer (t.ex. IL-6 och IL-8) i humana fibroblaster som induceras att genomgå senescens av bleomycin [62]. Dessutom minskade topisk administrering av apigenin till möss exponerade för UVB-strålning kutan inflammation genom att inducera trombospondin 1 (TSP-1) uttryck och undertrycka IL-6 och IL-12 nivåer och inflammatoriska infiltrat [72] .

Åldrande är associerat med ökade nivåer av interferon-y-inducerbart protein 10 (IP10) som kan framkalla onormala immunsvar hos äldre [73]. Intressant nog hämmar apigenin produktionen av IP10, en komponent av SASP som utsöndras av åldrande fibroblaster. IP10 och andra kemokiner (CXCL9 och CXCL11) främjar ett svar på cellskador Apigenin skyddar huden mot UVA- och UVB-strålningsinducerad förstörelse av kollagenmatrisen, vilket orsakar förlust av elasticitet och torr hud genom att minska aktiviteten av MMP{{10 }}. Det inducerar också kollagentyp och III de novo-syntes i dermala fibroblaster in vitro och ökar dermal tjocklek och kollagenavlagring i dermis in vivo hos möss [74,75]. Dessa anti-aging effekter av apigenin bekräftades i kliniska prövningar; Dess topikala applicering förbättrar markörer för hudens åldrande, såsom fasthet, elasticitet och fina rynkor, och upprätthåller återfuktning [70,76].

5.1.2.Baicalin

Baicalin är en flavon isolerad från rötterna av Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin i Kina) som spelar en roll i hudskyddet mot UVB-inducerad fotoskada [7]Denna funktion är relaterad till dess antiinflammatoriska och antioxidativa egenskaper genom att modulera NF-KB , COX-1 och inducerbar kväveoxidsyntas (iNOS) aktivitet [78]. Genom att hämma den UV-inducerade genereringen av ROSin-fibroblaster förhindrar baicalin aktiveringen av transkriptionsfaktorer (t.ex. aktivatorprotein 1, AP-1) ​​som ansvarar för transkriptionen av MMP-kodande gener och efterföljande kollagennedbrytning. De analytiska egenskaperna hos baicalin är inte begränsade till dess effekter på SASP. Denna flavon kan också minska andelen -galaktosidas-positiva celler och uttryck av p16, p21 och p53 i UVB-behandlade fibroblastkulturer [79]. Dessutom minskar behandling av hudfibroblaster med baicalin antalet dubbelsträngade DNA-brott inducerade av UVB[79]. Anti-mutagena egenskaper hos baicalin visades också i keratinocyter, där denna flavon förhindrade bildandet av oxidativa addukter inducerade av UVC [21]. Det bör dock betonas att baicalin inte påverkar celler som inte har exponerats för UV-strålning.

5.1.3.Luteolin

Flavon luteolin är en glykosid som finns i blommor, örter, grönsaker och kryddor. Efter konsumtion metaboliseras det till den aktiva aglykonen, som har antioxidativa egenskaper på grund av den unika luteolinkemiska strukturen. C2-C3-dubbelbindningen donerar ett väte/elektron och stabiliserar radikalspecies och oxogruppen vid C4 som binder övergångsmetalljoner (t.ex. järn och koppar) för att förhindra oxidativ skada. Genom att minska ROS-produktionen modulerar luteolin flera cellulära vägar, inklusive MAPK och NF-KB, och flera nedströmsgener (t.ex. COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , som ger en antiinflammatorisk effekt [80]. Dessa egenskaper är av särskild betydelse i samband med hudfotoåldring. Luteolin minskar UV-inducerad ROS-produktion och efterföljande frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner (t.ex. IL-6 och IL-20) från keratinocyter och MMP1 från fibroblaster [81,82]. Genom att minska ROS-produktionen förhindrar luteolin ökad nedbrytning av hyaluronsyra, som tillsammans med kollagen är den huvudsakliga icke-fibrösa komponenten i dermis och epidermis extracellulära matris[83]. Dessutom kan luteolin ensamt eller i kombination med apigenin direkt hämma UVB-inducerad MMP-1-produktion i fibroblaster genom att hämma Calt-inflödet som förhindrar fosforylering av Ca2 plus /kalmodulinberoende MAPK och bindning av AP{{23} } transkriptionsfaktor till promotorn för MMP-1-genen [84,85].

5.1.4. Wogonin

Wogonin är en flavon extraherad från Scutellaria baicalensis med bevisad effekt som SASP-regulator vid cancer [86]. Genom att inaktivera MAPK/AP-1 och NF-kB/IKBo signalvägar, nedreglerar wogonin COX-2 och iNOS uttryck i hudfibroblaster och MMP-1 och IL-6 i UVB -inducerade keratinocyter [87,8]. Dessutom återställer behandling med wogonin effektivt prokollagen typ I-nivåer och ökar uttrycket av cytoskyddande antioxidanter (t.ex. hemoxygenas-1 [HO-1] och NAD(P)H-dehydrogenas[kinon] 1 [NQ- O1]) i keratinocyter genom att aktivera tumörtillväxtfaktorn (TGF-)/Smad-vägen [88]. Wogonin minskar också nivåerna av prostaglandin E2(PGE2), TNF-a, intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM1) och IL-1 i en djurmodell av hudinflammation när de appliceras lokalt [87,89,90 ]. 5.2. Flavonoler

Flavonoler är de mest förekommande flavonoiderna i livsmedel, inklusive frukt, grönsaker, rött vin och te, och representeras av quercetin, kaempferol och fisetin. Liksom andra flavonoider ackumuleras flavonoler i växtvävnad i glykosylerade former kopplade till mono-, di- och trisackarider. På grund av deras antioxidativa, antiinflammatoriska, anticancerogena och vasodilaterande egenskaper har flavonoler många fördelar för människors hälsa, inklusive deras effekter på åldrande [91]. 5.2.1.Quercetin

Quercetin finns i rött vin, frukt och grönsaker. Det kan interagera med proteinkinas C（PKC） δ och Janus kinas 2（JAK2） för att blockera UV-inducerat uttryck av COX-2 och MMP-1 och kollagennedbrytning i human hud och hudfibroblaster [92] .JAK2 ki-nase är en uppströmsregulator av STAT3. STAT3-vägen är involverad i att stimulera inflammatoriska svar. I sin tur är PKCS en regulator av MAPK- och Akt-signalvägarna och modulerar uttrycket av kollagengener i hudceller [93]. Liknande resultat kom från studien med quercetin ytfunktionaliserade FegOa nanopartiklar (MNPQ) MNPQ-stimulerad 5' AMP-aktiverad proteinkinas (AMPK) aktivitet i hudfibroblaster åtföljs av en minskning av antalet stressinducerade åldrande celler och undertryckande av senescensassocierad utsöndring av de inflammatoriska mediatorerna IL-8 och interferon- [94]I keratinocyter minskar quercetin UV-inducerad aktivering av NF-kB, vilket resulterar i undertryckt uttryck av IL-1, IL{ {24}}, IL-8 och TNF-a. Det påverkade inte UV-medierad aktivering av ERK, JNK eller p38. Dessutom undertrycks inte induktionen av AP-1-målgener (t.ex. MMP-1 och MMP-3) av quercetin [95]. Förutom att vara hemostatisk har quercetin också senolytiska egenskaper. Kombinationen av lapatinib och quercetin eliminerar effektivt åldrande fibroblaster in vitro och minskar senescensen av primära musembryonala fibroblaster (MEF) in vivo i kronologiskt åldrade eller strålningsexponerade möss och även progeroidmössmodeller [8].

5.2.2. Kaempferol

Flavonolen kaempferol finns i många ätbara eller traditionella medicinväxter och har antioxidant- och antiinflammatoriska egenskaper genom att hämma iNOS-, COX--2- och NF-KB-vägarna[96]. Administrering av kaempferol till åldrade (24-veckor gamla) råttor minskar ackumuleringen av avancerade glykeringsslutprodukter (AGE) i olika organ och minskar uttrycket av AGE-receptor (RAGE) och AGE-inducerade reaktiva arter (RS)

Eftersom RS är potenta aktivatorer av NF-KB, har både kaempferolbehandlade fibroblaster och djur lägre uttryck av MMP-9, adhesionsmolekyler (t.ex. ICAM-1) och flera pro-inflammatoriska gener. Följaktligen, i bleomycin-inducerade åldrande fibroblaster och åldrade råttor, hämmar kaempferol induktionen av en undergrupp av SASP-mRNA och aktiveringen av NF-KB-vägen [62].

5.2.3.Fisetin

Fisetin är en flavonol med en kemisk struktur som liknar quercetin. Det finns i många frukter och grönsaker (t.ex. äpplen, persimon, vindruvor, lök och gurkor) i relativt låga koncentrationer och i höga koncentrationer i jordgubbar. Fisetin har visat potenta senolytiska och hemostatiska egenskaper in vitro och in vivo. Administrering av fisetin till progeroid och gamla möss av vildtyp minskar senescensmarkörer (dvs pl6 och p21), modifierar SASP-kompositionen i flera vävnader och återställer vävnadshomeostas genom att hämma PI3K/AKT/mTOR- och NF-KB-vägarna och antioxidativ aktivitet [9].

I samband med hudens åldrande kan fisetin hämma TNF- -inducerad inflammation och väteperoxid-inducerad oxidativ skada i mänskliga keratinocyter [9]. Det kan också minska UVB-inducerad skada genom att hämma ROS-generering och MAPK/AP-1/MP-signalvägen och minska kollagennedbrytning och det inflammatoriska svaret i humana hudfibroblaster [99]. När fisetin appliceras topiskt på hårlösa möss, hämmar fisetin iNOS, MMP-1, MMP-2 och COX-2 och ökar huduttrycket av filaggrin och aquaporiner, vilket skyddar djuren från fotoinflammation och hudtorkning [10]. Kliniska prövningar pågår för närvarande för att utvärdera fördelarna med fisetinbehandling på flera aspekter av åldrande[101].

5.3. Isoflavoner

Isoflavoner är icke-aktiva hydrofila glykosider (t.ex. daidzin och genistein i sojabönor) eller metylerade lipofila derivat (t.ex. formononetin och biokanin A i rödklöver) i växterna från Leguminosae-familjen som hydrolyseras av -glukosidaser i mag-tarmkanalen . Dessa bioaktiva aglykoner (t.ex. daidzein och genistein bildade av daidzin respektive genistin) absorberas över tarmepitelet och metaboliseras till -glukuronider och sulfatestrar i tarmslemhinnans celler. Dessa metaboliter utsöndras därefter i plasma och galla [102].

De pleiotropa effekterna av isoflavoner beror på deras förmåga att interagera med flera nukleära receptorer, inklusive östrogenreceptorer (ER) o och ; peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR) o, $ och y; retinoidsyrareceptor (RAR); och arylkolvätereceptor (AhR). Men isoflavonerna verkar också genom nukleära receptoroberoende mekanismer, inklusive hämning av proteintyrosinkinaser (t.ex. ERK1/2, avgörande för att reglera cellproliferation och differentiering), minskning av ROS-nivåer, induktion av antioxidantenzymer och hämning av COX{ {4}} och NF-kB-aktivitet och syntes av tromboxan A2(TXA2). Alla dessa funktioner bidrar till de antiinflammatoriska egenskaperna hos isoflavonerna [60]. Daidzein och Genistein

Daidzein ensamt eller i kombination med genistein hämmar UV-inducerat MMP-1- och MMP-2-uttryck och kollagennedbrytning i humana hudfibroblaster in vitro och i hårlösa möss in vivo [103]. UV-strålning kan störa hudens kollagenmatris genom att hämma TGF-vägen [94]. Daidzein ökar TGF-uttrycket och aktiverar dess receptorer (signalomvandlare och transkriptionsaktivator 2/3—Smad2/3) i hudfibroblaster. Viktigt är att daidzein inte påverkar hudcellernas livskraft [104]. Dessutom, genom sin interaktion med RAR i humana keratinocyter, kan daidzein hämma uttrycket av MMP-9, ett metalloproteinas involverat i utvecklingen av kroniska sår hos diabetespatienter [105,106].

Genistein förhindrar UV-beroende COX-2-uttryck i humana keratinocyter in vitro och frisättning av pro-inflammatoriska mediatorer [107]. Dessutom skyddar aktuellt genistein eller dess metabolit equol mot UVB-inducerad oxidativ DNA-skada (DNA-pyrimidindimerbildning) och ROS-produktion i huden på hårlösa möss [108]. Liksom daidzein ökar genistein tjockleken på hudkollagenfibrer genom att inducera TGF-uttryck och öka vävnadshämmare av metalloproteinas (TIMP) proteinnivåer [109]. Både genistein och daidzein har betydande antiinflammatoriska effekter och främjar genomisk och mitokondriell DNA-reparation i humana hudfibroblaster som utsätts för UVB-strålning (REF). De arbetar också synergistiskt för att producera en fotoskyddande effekt [110,11]. Dessutom stimulerar daidzein och genistein produktionen av hyaluronsyra i transformerad human keratinocytkultur och hårlös mushud [112].

Det finns studier som tyder på att administrering av isoflavoner kan vända symptomen på hudens åldrande hos människor. Till exempel förbättrade 12-veckors systemisk behandling med 40 mg sojaisoflavonaglykoner fina rynkor och hudens elasticitet hos medelålders japanska kvinnor [113]. Men 24-veckors topisk genisteinadministrering hade ingen överlägsenhet jämfört med östradiol och var mindre effektivt än detta hormon för att förbättra epidermal tjocklek, antalet dermala papiller, fibroblaster och kärl hos postmenopausala kvinnor [114].

5.4. Flavanoner

Flavanoner finns främst i citrusfrukter; den vanligaste flavanonen är naringenin som finns i grapefrukt, citroner, mandariner och apelsiner. Naringenin har många farmakologiska egenskaper, inklusive antiaterogen, anticancer, antioxidant och antiinflammatorisk. I samband med hudens åldrande kan naringenin skydda mänskliga keratinocyter mot UVB-inducerad karcinogenes och åldrande in vitro och UVB-genererad oxidativ stress och inflammation in vivo [115,116]. Aktuellt naringenin skyddar hårlösa möss från UVB-inducerade hudskador genom att hämma produktionen av SASP-komponenter (TNF-a, IL-1, IL-6 och IL-10) och lipidhydroperoxider, medan upprätthålla uttrycket av antioxidantgener, inklusive glutationperoxidas 1, glutationreduktas och den nukleära faktorn erytroid 2-relaterade faktor 2(Nrf2) transkriptionsfaktorn [117]. Dessa effekter beror delvis på förmågan hos naringenin att minska nivåerna av NF-kB, MMP-1 och MMP-3 [118].

Mekanismerna för de hemostatiska och senolytiska verkningarna av de olika flavonoidsubtyperna i samband med hudens åldrande sammanfattas i tabell 1.

6. Sammanfattning och slutsatser

Att rikta in sig på åldrande celler har blivit en alternativ terapi för att behandla olika åldersrelaterade tillstånd och sjukdomar. Denna inriktning kan uppnås på två nivåer: specifik eliminering av senescenta celler och hämning av deras sekretoriska fenotyp. Eftersom åldrande celler spelar en betydande roll i hudfysiologi och patofysiologi, kan deras eliminering ha oförutsägbara negativa effekter. Därför kan modulering av SASP vara en säkrare strategi för att motverka åldrande av hudceller. In vitro och in vivo studier tyder på att administrering av flavonoider både lokalt och systemiskt har många fördelar i detta avseende. Men på grund av studieprotokollens heterogenitet kan dessa prekliniska fynd inte översättas direkt till klinisk praxis. Därför saknar vi fortfarande övertygande kliniska studier för att bekräfta effektiviteten och säkerheten hos flavonoider vid behandling av åldersrelaterade hudförändringar och lesioner. Ytterligare forskning behövs för att optimera lämplig behandling och bedöma de potentiella negativa effekterna av flavonoidapplikationer. Kliniska prövningar måste stödjas av solida prekliniska resultat som erhållits i lämpliga cellulära och djurmodeller. Det är också nödvändigt att utveckla ett behandlingsschema och lämpliga cellmarkörer för att bedöma effektiviteten av behandlingen. Dessutom bör forskningsprotokoll förenas så att de resultat som erhålls med olika forskningsmodeller är jämförbara och översättbara till klinisk praxis.

Med hänsyn till den potentiella gynnsamma effekten av flavonoider på hudens åldrande, bör en kost rik på grönsaker, frukt och spannmål, som är en naturlig källa till dessa föreningar, rekommenderas i allmän anti-aging behandling. Viktigt är att naturliga produkter utgör en blandning av olika flavonoider som kan verka heltäckande och synergistiskt och därför är mer effektiva än föreningar som utvärderas i experimentella miljöer. Dessutom, eftersom flavonoider i naturliga produkter finns i milda/måttliga koncentrationer, kan de administreras säkert utan risk för överdosering. Dessutom visade prekliniska prövningar ett brett säkert terapeutiskt utbud av flavonoider. Därför kan näringsämnen och kosttillskott som innehåller både naturliga flavonoider samt semisyntetiska och syntetiska föreningar med en mängd olika substituenter och bevisad aktivitet anses vara en rationell metod för att förhindra hudens åldrande.

Denna artikel är extraherad från Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms