Enligt statistik från International Agency for Research on Cancer (IARC) är prostatacancer den vanligaste maligna tumören bland män i 118 länder världen över, särskilt kännetecknad av en hög incidensfrekvens i utvecklade länder [1]. Med det accelererande åldrandet i Kina, populariseringen av screeningtekniker och västerniseringen av livsstilar har förekomsten av prostatacancer i Kina ökat avsevärt de senaste åren [2]. På grund av bristen på typiska kliniska symtom i tidigt stadium av prostatacancer, har många patienter utvecklats till metastaserad prostatacancer vid den initiala diagnosen. För patienter med metastaserad prostatacancer är endokrin terapi representerad av androgendeprivationsterapi (ADT) den nuvarande standardbehandlingsregimen [3]. Även om ADT effektivt kan kontrollera sjukdomen i det tidiga skedet av metastaserande prostatacancer, vilket manifesteras av minskningen av prostataspecifikt antigen (PSA), tumörkrympning och symtomlindring, är det vanligtvis inte botande. På grund av faktorer som amplifiering, överuttryck, mutation av androgenreceptorgenen (AR) och alternativ aktivering av AR-signalvägen [4], kommer de flesta patienter med metastaserad prostatacancer att utvecklas till kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) inom 1-2 år efter att ha fått endokrin behandling [5]. Patienter med CRPC åtföljs ofta av negativa prognoser såsom minskad livskvalitet, kontinuerlig sjukdomsprogression och förkortad överlevnadstid. Därför är utvecklingen av nya terapeutiska läkemedel ett akut behov i den nuvarande prostatacancerforskningen.

 

NY TCM-ÖRT CISTANCHE BRA FÖR SKYDD AV PROSTATAHÄLSA

 

 

 

 

 

Resveratrol är en naturlig polyfenolförening med stilbenstruktur. Det är inte bara allmänt närvarande i bärväxter som vindruvor, hallon och blåbär utan också distribuerat i traditionella kinesiska mediciner (TCM) som Polygonum cuspidatum, Polygonum multiflorum och Smilax glabra. Naturligt resveratrol finns i två isomerer: cis och trans. Bland dem har trans-resveratrol blivit fokus för aktuell forskning och tillämpning på grund av dess högre stabilitet, starkare biologiska aktivitet och mer rikliga naturliga källor. Resveratrol uppvisar betydande antioxidant- och neuroprotektiva aktiviteter. Det kan också förmedla multidimensionella anti-tumörmekanismer såsom anti-proliferation, pro-apoptos och hämning av tumörinvasion och metastaser genom att reglera tumörens mikromiljö och signalvägar inklusive Protein Kinas B/Signal Transducer och Activator of Transcription 3 (Akt/STAT3). Under de senaste åren har det dykt upp som en forskningshotspot inom tumörinriktad terapi och kemoprevention [6-7]. Inom området prostatacancerforskning, Wang Jianliang et al. [8] sammanfattade de multidimensionella mekanismerna för resveratrol i prostatacancer, inklusive att hämma cellproliferation och migration, inducera cellapoptos och reglera flera signalvägar, vilket avslöjar dess multi-target egenskaper och kemopreventiva potential. Patogenesen av prostatacancer involverar onormal aktivering av flera vägar, medan befintliga behandlingsmetoder är svåra att övervinna utmaningar som tumörheterogenitet och läkemedelsresistens. Under de senaste åren har naturliga aktiva ingredienser väckt stor uppmärksamhet på grund av deras förmåga att samtidigt störa flera nyckelmål. Bland dem kan resveratrol hämma uppkomsten och utvecklingen av prostatacancer genom att hämma cellproliferation, inducera cellapoptos och autofagi, undertrycka cellmigration och invasion, störa epigenetisk omprogrammering och rikta in sig på mitokondriell funktion. Den här artikeln sammanfattar forskningsframstegen om resveratrols antiprostatacancermekanismer, och ger en referens för experimentella och kliniska studier om resveratrol i antiprostatacancerterapi.

 

1 Inhibering av cellproliferation

Cellproliferation är en central biologisk process för organismtillväxt och vävnadsreparation, koordinerat reglerad av cellcykelkontroll, tillväxtfaktorsignaltransduktion och DNA-reparationsmekanismer. Under fysiologiska förhållanden upprätthåller kroppen proliferationshomeostas genom exakt reglering av G1/S- och G2/M-kontrollpunkterna. Tumörbildning härrör från obalansen i detta regulatoriska nätverk, manifesterad som okontrollerad cellcykel, apoptosflykt och obegränsad spridning. Studier har bekräftat att resveratrol avsevärt kan hämma den proliferativa aktiviteten hos prostatacancerceller genom att störa cellcykelprocessen.

 

1.1 Reglering av ANO1 jonkanal

ANO1, en kalciumaktiverad kloridkanal, är ett transmembranprotein som regleras av kalciumjoner. Det är involverat i mekanismer som att reglera cellcykeln, upprätthålla en sur mikromiljö och främja cellmigration och invasion. Aktuella studier har funnit att det onormala uttrycket av ANO1 kan vara nära relaterat till tumörcellsproliferation [9]. Forskare använde sköldkörtelceller från Fisher-råttor som uttrycker mänskliga ANO1- och humana prostatacancer-PC-3-celler för att systematiskt avslöja genom elektrofysiologiska, molekylärbiologiska och cellfunktionsexperiment: när den behandlas med cis-resveratrol i en koncentration av 30 μmol/L under 24-72 timmar, kan den avsevärt hämma uttrycket av mRNA-klorid, strömmen och proteinet, nedreglera och nedreglera ANO1-klorid. ANO1 i PC-3 celler, och därigenom hämma cellproliferation; däremot visar trans-resveratrol endast en svag hämmande effekt även när den behandlas i en hög koncentration på 300 μmol/L under samma tid. Denna effektiva reglering av ANO1-kanalfunktionen av cis-strukturen står i skarp kontrast till den traditionella uppfattningen att trans-resveratrol är mer biologiskt aktivt [10].

 

NY TCM-ÖRT CISTANCHE BRA FÖR SKYDD AV PROSTATAHÄLSA

Supportive Service Of Wecistanche-För mer information om samarbete
E-post:wallence.suen@wecistanche.com

 

1.2 Reglering av oxidativ stress och antioxidantsystem

Oxidativ stress uppstår från en obalans mellan produktionen av oxidativa produkter såsom reaktiva syrearter (ROS) och reaktiva kvävearter, och elimineringssystemet [11]. Den dubbla reglerande effekten av oxidativ stress återspeglas i mekanismerna för tumörförekomst och progression, vilket påverkar det proliferativa beteendet, överlevnadsstatusen och metastaserande potential hos tumörceller. I experiment med PC-3-celler som modell, efter behandling med 50-200 μmol/L resveratrol i 72 timmar, minskade cellviabiliteten på ett dosberoende sätt och den intracellulära ROS-nivån i resveratrolgruppen minskade signifikant. Samtidigt förbättrades aktiviteterna av viktiga antioxidantenzymer som superoxiddismutas (SOD), glutationreduktas (GR) och glutationperoxidas (GPX) avsevärt. Ytterligare mekanismstudier visade att resveratrol kan uppreglera uttrycket av nukleär faktor E2-relaterad faktor 2 (Nrf2) och dess nedströms målgen hem oxygenas 1 (HO-1), och därigenom systematiskt förbättra den övergripande antioxidantförsvarskapaciteten hos celler. Detta fynd ger teoretiskt stöd för tillämpningen av naturliga polyfenoliska föreningar såsom resveratrol i kemoprevention och kombinerade terapeutiska strategier riktade mot antioxidantvägar [12].

 

1.3 Intervention in the Hypoxia-Inducible Factor-1 (HIF-1 )/ -catenin-Androgen Receptor Signaling Axis

Den onormala aktiveringen av HIF-1/-catenin-vägen är nära relaterad till den maligna utvecklingen av tumörer. Inriktning på HIF-1 eller -catenin har blivit en potentiell strategi för anti-proliferativ cancerterapi [13]. Hos patienter med CRPC aktiveras AR fortfarande kontinuerligt av låga nivåer av androgener, vilket leder till hypoxi i prostatavävnad, inducerar högt uttryck av HIF-1 och förstärker AR-signalering genom -catenin. Mitani et al. [14] konstruerade en xenograftmodell av humana prostatacancer LNCaP-celler med hjälp av kastrerade nakna hanmöss och administrerade 20 mg/kg resveratrol via intraperitoneal injektion under 5 veckor i följd. Resultaten visade att resveratrol signifikant hämmade uttrycket av HIF-1 i tumörvävnad, effektivt blockerade den nukleära translokationen av -catenin, och därigenom dämpade AR-signalvägen och i slutändan hämmade tillväxten av LNCaP-tumörer i nakna möss. Denna studie avslöjade en ny mekanism genom vilken resveratrol reglerar AR-aktivitet genom att rikta in sig på den hypoxiska mikromiljön, vilket ger experimentellt stöd för dietintervention i CRPC. I synnerhet Wang et al. [15] undersökte också resveratrols hämmande effekt på musprostatacancerceller och dess molekylära mekanism. Efter att ha behandlat TRAMP-celler med 50 μmol/L resveratrol under 24 timmar visade resultaten att resveratrol utlöste en ökning av intracellulära ROS-nivåer (med cirka 300 %) genom att uppreglera uttrycket av HIF-1 och därigenom aktivera p53-tumörsuppressorproteinvägen. Resultaten indikerade att resveratrol avsevärt kan hämma den proliferativa aktiviteten hos prostatacancerceller, inducera cellapoptos och minska cellmigrationsförmågan med cirka 50 %. De två studierna visade olika prestanda i regleringen av HIF-1, vilket tyder på att resveratrols antiprostatacancereffekt kan involvera flera molekylära mekanismer, och den specifika mekanismen behöver fortfarande utforskas ytterligare.

1.4 Reglering av cyklooxygenas (COX)-2-funktion genom SUMOyleringsmodifiering

COX-2 kan främja tumörcellsproliferation genom flera vägar medierade av prostaglandin E2 (PGE2). Kliniska studier har visat att COX-2-hämmare avsevärt kan minska tumörcellsproliferationsaktiviteten, vilket indikerar deras antiproliferativa terapeutiska potential [16]. Cheng et al. [17] använde humana prostatacancer LNCaP-celler som modell och behandlade cellerna med 10 μmol/L resveratrol i 24 timmar. Resultaten fann att resveratrol främjar nukleär translokation av fosforylerad ERK1/2 (pERK1/2) genom att aktivera den extracellulära signalreglerade kinasen (ERK) 1/2 signalvägen, vilket bildar ett komplex med nukleär COX-2. Den stabila ackumuleringen av nukleär COX-2 beror på SUMO-1-medierad posttranslationell modifiering (SUMOylation). Detta komplex binder vidare till fosforylerad p53, aktiverar pro-apoptotiska gener och hämmar uttrycket av proliferativa gener, vilket slutligen hämmar proliferationen av humana prostatacancer LNCaP-celler genom en SUMOylerad COX-2-beroende mekanism. Denna studie föreslog kärnrollen för SUMOyleringsmodifiering av COX-2 i den p53-beroende antitumörvägen, vilket ger en grund för behandlingsstrategier för prostatacancer inriktade på de icke-klassiska funktionerna hos COX-2.

Ovanstående forskningsresultat avslöjar inte bara de multi-pathway synergistiska anti-proliferativa molekylära mekanismerna för resveratrol, inklusive jonkanalreglering, epigenetisk modifiering, redoxhomeostasrekonstruktion och hypoxisk signalintervention, utan ger också experimentella bevis för tillämpningen av resveratrol som kosttillskott eller kombinerad terapeutisk strategi i förebyggande och behandling av prostatacancer.

 

2 Induktion av cellapoptos och autofagi

I processen med tumörförekomst och utveckling finns det en komplex interaktion mellan cellapoptos och autofagi. En nyckelegenskap för malign transformation av tumörceller är apoptosflykt, som utgör en viktig grund för malign transformation. Autophagy upprätthåller genomisk stabilitet genom att ta bort skadade organeller i det tidiga stadiet av tumörer, samtidigt som det främjar tumöranpassning till den hypoxiska eller näringsbristiga mikromiljön genom metabolisk omprogrammering i det sena stadiet av tumörer [18].

 

2.1 Reglering av PYK2-medierad balans mellan apoptos och autofagi

Pyruvatkinas 2 (PYK2), en medlem av familjen focal adhesion kinas (FAK), är involverad i att reglera balansen mellan cellautofagi och apoptos genom att integrera extracellulära signaler och intracellulära metaboliska/överlevnadsvägar. Studier har visat att det höga uttrycket av PYK2 är associerat med prognosen och progressionen av tidig livmoderhalscancer [19]. Den PYK2 kinas-inaktiva mutanten (PKM) är en funktionell mutant form av PYK2. PKM förlorar kinasaktivitet genom platsriktad mutation (såsom K457A i den ATP-bindande domänen) men behåller fortfarande proteinstrukturen av PYK2, som konkurrenskraftigt kan binda till de interagerande proteinerna av vildtyp PYK2 (såsom FAK, Src), och därigenom blockera dess nedströms signaltransduktion. Conte et al. [20] genomförde experiment med icke-transformerade humana prostataepitelceller (EPN), tumörkänsliga EPN-PKM-celler som uttrycker PKM och prostatacancer-PC-3-celler genom att behandla dem med 25-100 μmol/L resveratrol i 24-72 timmar. De fann att PKM leder till ökade baslinje intracellulära reaktiva syrearter och autofaginivåer, och reglerar responsintensiteten hos resveratrol: PKM försämrar resveratrols antioxidantkapacitet men förstärker dess antiproliferativa och pro-autofagiska effekter. PYK2-genavstängningsexperiment verifierade ytterligare att dess funktionella brist kan reproducera PKM-fenotypen, vilket indikerar att PYK2 är en nyckelförmedlare av mekanismen för resveratrol vid behandling av prostatacancer. Denna studie avslöjade den synergistiska effekten av resveratrol och PYK2 i oxidativ stress och autofagivägar, och betonade effekten av den genetiska bakgrunden hos tumörceller på läkemedelssvar och lägger en teoretisk grund för att optimera den kliniska tillämpningen och kombinerade terapeutiska strategier för resveratrol.

2.2 Intervention i den stromala interaktionsmolekylen 1/butiksopererad kalciuminträde (STIM1/SOCE) signalväg för att inducera autofagisk död

STIM1/SOCE-vägen är kärnmekanismen för celler för att reglera kalciumjon (Ca2+) homeostas. När Ca2+-koncentrationen i det endoplasmatiska retikulumet minskar, känner kalciumsensorn STIM1 på det endoplasmatiska retikulummembranet av kalciumutarmning genom dess EF-handdomän, aggregeras och migrerar till kontaktpunkterna för endoplasmatiska retikulum-plasmamembranet, vilket aktiverar relaterade extra kalciumkanaler på plasmacellmembranet i {9}plasmacellmembranet och repleniskt endoplasmatiskt retikulum kalciumförråd. Denna väg reglerar cellmigration, proliferation, gentranskription och balansen mellan apoptos och autofagi, och är nära relaterad till tumörprogression, immunflykt och kemoresistens. Selvaraj et al. [21] använde androgenoberoende human prostatacancer PC-3 och DU145-cellinjer som forskningsobjekt och ingrep med 10-100 μmol/L resveratrol. Studien fann att resveratrol nedreglerar uttrycket av den endoplasmatiska retikulumkalciumsensorn STIM1 på ett tidsberoende sätt, stör dess bindning till TRPC1-Orai1 kalciumkanalkomplexet, vilket leder till utarmning av endoplasmatiska retikulumkalciumförråd och SOCE-hämning. Kalciumhomeostas-obalans utlöser endoplasmatisk retikulumstress, aktiverar AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) och hämmar Akt/däggdjursmålet för rapamycin (mTOR), vilket lindrar den hämmande effekten av mTOR på autofagi. Resultaten visade att resveratrol inducerar autofagisk död hos androgenoberoende prostatacancerceller (PC-3, DU145) genom att rikta in sig på STIM1/SOCE-vägen. Särskilt Zhao et al. [22] fann att nedreglering av STIM1-uttryck kan hämma hepatocellulär karcinomcellapoptos och främja metastasering, vilket indikerar att STIM1/SOCE-vägen har en dubbel roll i tumörcellapoptos.

Aktuella studier har visat att tumörcellers apoptos och autofagi regleras av flera signalvägar. Inhemska forskare har också avslöjat genom in vitro-cellexperiment att resveratrol kan främja spridningen av prostatacancerceller PC-3 genom att reglera den apoptotiska signalvägen Caspase-3/Bax/Bcl-2 [23]. Framtida studier kan ytterligare utforska mer omfattande apoptos- och autofagimekanismer genom djupare experiment, såsom organell- och subcellulära lokaliseringsstudier, metabolomik och isotopspårning.

Förutom resveratrol har Cistanche Tubulosa (en traditionell kinesisk ört känd som "öknens ginseng") också visat betydande potential för att förbättra prostatahälsan. Studier har visat att Cistanche Tubulosa kan minska inflammation och oxidativ stress, förbättra urinfunktionen, reglera hormonbalansen genom att öka testosteronproduktionen och förbättra spermiehälsan, vilket alla är fördelaktigt för att ta itu med prostatarelaterade problem inklusive prostatit och stödja manlig reproduktiv hälsa [24]. För dem som är intresserade av att utveckla växtbaserade behandlingar för prostatatillstånd eller patienter som söker naturliga lösningar, framhäver multi-target-effekterna av både resveratrol och Cistanche Tubulosa värdet av växtbaserade ingredienser i prostatahälsohantering.

 

Referenser

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancerstatistik 2022: GLOBOCAN uppskattningar av incidens och dödlighet över hela världen för 36 cancerformer i 185 länder [J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74 (3): 229-263.[2] Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancerstatistik i Kina och USA, 2022: Profiler, trender och determinanter [J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135 (5): 584-590.[3] Achard V, Putora PM, Omlin A, et al. Metastaserande prostatacancer: behandlingsalternativ [J]. Oncology, 2022, 100 (1): 48-59.[4] Toropainen S, Niskanen EA, Malinen M, et al. Global analys av transkription i kastrationsresistenta prostatacancerceller avslöjar aktiva förstärkare och direkta androgenreceptormål [J]. Sci Rep, 2016, 6: 33510.[5] Wan L, Liu Y, Liu R, et al. GAD1 bidrar till progression och läkemedelsresistens vid kastrationsresistent prostatacancer [J]. Cancer Cell Int, 2023, 23 (1): 255.[6] Casey SC, Amedei A, Aquilano K, et al. Cancerprevention och terapi genom modulering av tumörmikromiljön [J]. Semin Cancer Biol, 2015, 35 Suppl (Suppl): S199-S223.[7] Wei XN, Yang YQ, Cai YH, et al. Pleiotropa antitumöreffekter av resveratrol: Mekanismer och forskningsframsteg [J]. Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2025, 16 (4): 964-972. (På kinesiska)[8] Wang JL, Li JH, Li LL, et al. Översikt över forskning om naturlig produkt resveratrol som verkar på prostatacancer [J]. Gansu Science and Technology, 2018, 34 (23): 122-125. (På kinesiska)[9] Kang H, Lee C J. Transmembranproteiner med okänd funktion (TMEM) som jonkanaler: Elektrofysiologiska egenskaper, struktur och patofysiologiska roller [J]. Exp Mol Med, 2024, 56 (4): 850-860.[10] Jeon D, Jo M, Lee Y, et al. Hämning av ANO1 av cis- och trans-resveratrol och deras anticanceraktivitet i humana prostatacancerceller PC-3 [J]. Int J Mol Sci, 2023, 24 (2): 1186.[11] Jelic MD, Mandic AD, Maricic SM, et al. Oxidativ stress och dess roll i cancer [J]. J Cancer Res Ther, 2021, 17 (1): 22-28.[12] Moghadam D, Zarei R, Rostami A, et al. Den tillväxthämmande effekten av resveratrol och gallussyra på prostatacancercellinjer genom förändring av oxidativ stressbalans: samspelet mellan Nrf2-, HO-1- och BACH1-gener [J]. Anticancer Agents Med Chem, 2024, 24 (16): 1220-1232.[13] Tang K, Toyozumi T, Murakami K, et al. HIF-1 stimulerar utvecklingen av esofagus skivepitelcancer genom att aktivera Wnt/-catenin-signalvägen [J]. Br J Cancer, 2022, 127 (3): 474-487.[14] Mitani T, Harada N, Tanimori S, et al. Resveratrol hämmar hypoxiinducerbar faktor-1 -förmedlad androgenreceptorsignalering och hämmar tumörprogression vid kastrationsresistent prostatacancer [J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2014, 60 (4): 276-282.[15] Wang D, Gao Z, Zhang X. Resveratrol inducerar apoptos i murina prostatacancerceller via hypoxiinducerbar faktor 1-alfa (HIF-1)/reaktiva syrearter (ROS)/P53-signalering [J]. Med Sci Monit, 2018, 24: 8970-8976.[16] Hashemi Goradel N, Najafi M, Salehi E, et al. Cyklooxygenas-2 i cancer: En recension [J]. J Cell Physiol, 2019, 234 (5): 5683-5699.[17] Cheng TM, Chin YT, Ho Y, et al. Resveratrol inducerar sumoylerad COX-2-beroende antiproliferation i humana prostatacancer LNCaP-celler [J]. Food Chem Toxicol, 2018, 112: 67-75.[18] D'Arcy M S. Celldöd: En genomgång av de viktigaste formerna av apoptos, nekros och autofagi [J]. Cell Biol Int, 2019, 43 (6): 582-592.[19] Zhang C, Zhu X, Li Y, et al. Högt uttryck av PYK2 är associerat med dålig prognos och cancerprogression i tidigt stadium av livmoderhalscancer [J]. Medicine (Baltimore), 2022, 101 (41): e31178.[20] Conte A, Kisslinger A, Procaccini C, et al. Konvergenta effekter av resveratrol och PYK2 på prostataceller [J]. Int J Mol Sci, 2016, 17 (9): 1542.[21] Selvaraj S, Sun Y, Sukumaran P, et al. Resveratrol aktiverar autofagisk celldöd i prostatacancerceller via nedreglering av STIM1 och mTOR-vägen [J]. Mol Carcinog, 2016, 55 (5): 818-831.[22] Zhao H, Yan G, Zheng L, et al. STIM1 är en metabolisk kontrollpunkt som reglerar invasionen och metastaseringen av hepatocellulärt karcinom [J]. Theranostics, 2020, 10 (14): 6483-6499.[23] Li JX, Chen MN, Guo W. Studie om mekanismen för resveratrol som främjar apoptos av mänskliga prostatacancer PC3-celler [J]. Chinese Journal of New Clinical Medicine, 2022, 15 (2): 124-128. (På kinesiska)[24] Wecistanche. Säg adjö till prostataproblem med Cistanche Tubulosa (肉苁蓉): En naturlig, vetenskapsstödd örtlösning [EB/OL]. https://www.xjcistanche.com/news/say-goodbye-to-prostate-problems-with-cistanch-83534746.html, 2024-12-27.