Biomarkörer för akut njurskada och patofysiologiska mekanismer för progression från akut njurskada till akut njursjukdom till kronisk njursjukdom

Biomarkörer för akut njurskada

Omfattande forskning pågår för närvarande för att utforska nya biomarkörer för tidig upptäckt och prognos av AKI. Som beskrivs av Acute Illness Quality Initiative AKI Biomarker Consensus Conference, delas dessa biomarkörer in i tre breda kategorier: stressmarkörer, skademarkörer och funktionella markörer [18]. Stressmarkörer fungerar som tidiga indikatorer på cellulär stress och används för att förutsäga AKI. Däremot indikerar skademarkörer strukturella skador, som kan eller inte kan leda till en försämring av njurfunktionen. Slutligen är funktionella markörer associerade med förändringar i glomerulär filtrationshastighet (GFR), vilket ger ett mått på förändringar i njurfunktionen. Subklinisk AKI definieras som närvaron av minst en positiv ny biomarkör i frånvaro av förhöjda serumkreatininnivåer, vilket indikerar tidig njurstress och skada före funktionsförlust. Mervärdet med dessa nya biomarkörer är att de möjliggör tidig diagnos och upptäckt av njurskada, även i frånvaro av uppenbar funktionsnedsättning [19-21].

treat chronic kidney disease

klicka till cistanche för njursjukdom

Stressmarkörer

Urinary Dickkopf-3 (DKK3) är ett glykoprotein som härrör från renala tubulära epitelceller (TEC) som används för riskbedömning och förutsägelse av AKI. Preoperativa urinära DKK3-nivåer har identifierats som en oberoende prediktor för postoperativ AKI [22]. Urinnivåer av TIMP-2 och IGFBP-7 kan användas som markörer för att indikera G1-cellcykelstopp. Dessa markörer kan öka snabbt efter cellulär stress, vanligtvis inom 4 till 12 timmar, även innan skada inträffar [23,24]. Hos patienter som går till AKI-stadiet 2-3 stiger urinkoncentrationerna av [TIMP-2]•[IGFBP7] på exponeringsdagen, vilket visar ett tydligt mönster av ökning och efterföljande minskning kring de flesta exponeringar [25]. Därför kan biomarkörer som TIMP-2 och IGFBP-7 hjälpa till att upptäcka subkliniska former av AKI som inte känns igen med traditionella testmetoder.

Skademarkörer

Alaninaminopeptidas, alkaliskt fosfatas och gamma-glutamyltranspeptidas är enzymer belägna på borstgränsvilli av proximala tubulära celler [24]. När dessa celler är skadade frisätts dessa enzymer i urinen och kan detekteras och användas för att indikera tubulär skada hos patienter [26].

Renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) aktiveras i AKI, vilket resulterar i förhöjda nivåer av angiotensin II (Ang II) i njuren. Denna Ang II utlöser proinflammatoriska och profibrotiska vägar, vilket bidrar till utvecklingen av AKI [27]. Angiotensinogen är en prekursorpeptid till angiotensinpeptid som är stabil i urin, vilket gör den till en praktisk markör för att bedöma RAAS-aktivitet och ge mer specifika insikter än direkt mätning av Ang II i urin. Urinär angiotensinogen kan fungera som en markör för intrarenal RAAS-aktivitet och förutsäga utvecklingen av CKD. Hos patienter med svår AKI förutspådde angiotensinogen effektivt det kombinerade resultatet av försämrad AKI [area under ROC-kurvan (AUC)=0.77] och behovet av njurersättningsterapi (RRT) eller mortalitet (AUC {{5} }.73) [28].

Meprin A, som består av - och -subenheter, är ett membranassocierat neutralt metalloendopeptidas i zinkendopeptidas astaxantinfamiljen som primärt är lokaliserat till borstkantsmembranet i den proximala tubuli och tarm [29]. Omfattande studier har belyst dess roll i patogenesen av AKI orsakad av ischemi-reperfusion (IR) skada och cisplatin nefrotoxicitet. Noterbart, efter renal vaskulär IR, observerades en signifikant förändring i fördelningen av alfa-fetoprotein a från dess regelbundna linjära mönster längs borstens gränsmembran till det underliggande basalmembranet. Man tror att omfördelningen av alfa-fetoprotein a under insulinresistens leder till cellskador och utlöser ett inflammatoriskt svar. Dessutom tyder närvaron av medroxiprogesteron i urinen under AKI på att det avsöndras under detta patologiska tillstånd [30-32].

relieve kidney pain

Calprotectin är ett cytoplasmatiskt kalciumbindande komplex som härrör från neutrofiler och monocyter. Vid inställningen av endogen AKI är urinkalprotektinnivåerna signifikant ökade [33,34]. CC-motiv kemokinligand 14 (CCL14) är en proinflammatorisk kemokin som frisätts i urinen när njurrörsceller stressas eller skadas. Enligt resultaten från RUBY-studien kan förhöjda CCL14-nivåer användas som en prediktiv markör för ihållande AKI hos kritiskt sjuka patienter, särskilt de med svår AKI [35]. NGAL finns i tre olika former: en monomer glykoproteinform som härrör från neutrofiler och TEC, ett homodimert protein som härrör från neutrofiler och ett heterodimert protein som produceras av njurtubulära celler. Dessa former av NGAL kan detekteras i serum och urin under utvecklingen av AKI, särskilt efter ischemisk eller toxisk inducerad njurskada [26,33,36], där NGAL har den bästa prediktiva noggrannheten för utvecklingen av AKI [37].

Urinary KIM-1 är ett transmembrant glykoprotein som produceras av proximala tubulära celler och släpps ut i urinen efter tubulär skada. Det har identifierats som en pålitlig markör för AKI hos vuxna [15,36]. Faktum är att ytterligare biomarkörer frigörs vid tubulär skada, inklusive L-FABP, ett protein som finns i cytoplasman i de proximala njurarna. Interleukin (IL)-18, ett proinflammatoriskt cytokin, är också en av biomarkörerna förknippade med tubulär skada. Övervakning av nivåerna av dessa biomarkörer kan hjälpa till vid bedömning och diagnos av AKI [36,38]. Dessa molekyler består av konstitutiva proteiner som frigörs av den skadade njuren, ämnen som uppregleras av skadan och icke-njurvävnadsprodukter som filtreras, återabsorberas eller utsöndras av njuren [18].

Funktionella markörer

Nivåer av cystatin C, en cysteinproteashämmare som produceras av kärnförsedda mänskliga celler, ökar inom 12 till 24 timmar efter njurskada [39]. Cystatin C tros ha bättre noggrannhet än serumkreatinin för att identifiera individer med reducerad GFR [40]. För det första speglar serumkreatinin inte snabbt förändringar i GFR, särskilt i fall av instabil GFR [41]. Dessutom elimineras inte serumkreatinin från kroppen enbart genom glomerulär filtration; det involverar också partiell utsöndring av njurtubuli. Denna allmänt erkända process kan resultera i en betydande överskattning av GFR. Därför är cystatin C särskilt användbart för att upptäcka milda minskningar av GFR [42]. Proenkefalin A är ett endogent polypeptidhormon som finns i olika vävnader, såsom binjuremärgen, nervsystemet, immunsystemet och njurvävnaden [43]. Proenkefalin A har rapporterats vara en användbar biomarkör för tidig upptäckt av AKI och förutsägelse av kortare varaktighet och framgångsrik frisättning av RRT [44,45]. Både cystatin C och proenkefalin A anses vara skadebiomarkörer såväl som funktionella biomarkörer. När de används i kombination underlättar de en mer omfattande bedömning och korrekt diagnos av AKI [24].

Begränsningar och möjligheter för framtida forskning om nya AKI-biomarkörer

Till skillnad från hjärttroponiner, som specifikt frisätts av skadade kardiomyocyter [46], kan biomarkörer för njurskada och serumkreatinin interagera med inflammatoriska svar. Sådan korsreaktivitet kan komplicera deras förmåga att korrekt rekapitulera njurskada, särskilt vid tillstånd som sepsis [47]. Toppkoncentrationer av olika biomarkörer varierar beroende på tiden sedan den första skadan, vilket utgör en betydande utmaning för att korrekt tolka dessa fynd i den kliniska miljön. Framtida forskning bör betona att utforska mekanismerna för skada för att fördjupa vår förståelse av de olika AKI-fenotyperna baserat på deras patofysiologiska egenskaper. Att utforska den biologiska övergången från initial njurstress till uppkomsten av subklinisk eller klinisk AKI kan öppna upp nya mål för terapeutisk intervention. Dessa framsteg kan inkludera riktade terapier eller strategiska tillvägagångssätt, alla med det yttersta målet att förbättra patienternas resultat.

Patofysiologi av AKI

Det härrör från en mängd olika förolämpningar, såsom renal hypoperfusion, sepsis, större operationer, immunsjukdomar som påverkar njurparenkymet, användningen av radiokontrastmedel eller nefrotoxiska läkemedel och postrenala orsaker [69]. Patofysiologin för AKI varierar beroende på situationen, och etiologin för AKI kan klassificeras som prerenal, intrarenal eller postrenal [70]. Den här artikeln sammanfattar kort denna patofysiologi.

Prerenala orsaker

① I fallet med renal hypoperfusion orsakad av hypovolemi, utlöses autoregulatoriska och neurohumorala mekanismer för att upprätthålla GFR. Ihållande njurhyperfusion leder dock till ihållande syrebrist och utarmning av adenosintrifosfat (ATP), vilket leder till skada på epitelceller [71]. Detta aktiverar sedan ett inflammatoriskt svar, vilket inducerar endotelskada och slutligen njurskada [72,73].

② Vid sepsis kan inflammatoriska cytokiner inducera leukocytaktivering, rekrytera neutrofiler och utlösa endotelskada och koagulering. Dessutom kan dessa inflammatoriska mediatorer binda till specifika receptorer som uttrycks av renala endotelceller och tubulära epitelceller, vilket leder till direkt skada [74]. Skadade celler frisätter skada-associerade molekylära mönster (DAMPs), som ytterligare bidrar till vasodilatation, ökad vaskulär permeabilitet och en protrombotisk miljö [75]. Dessutom kan störda DAMPs och patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) aktivera Toll-like receptor 2 (TLR2) och Toll-like receptor 4 (TLR4) på de proximala tubuli, och därefter initiera interstitiell inflammation. Vaskulär dysfunktion, endotelskada, immun dysreglering och onormala cellulära svar på skada bidrar tillsammans till utvecklingen av AKI vid sepsis [76].

③ AKI orsakad av större operation kan tillskrivas vätskeutarmning, inklusive blodförlust och extravasation av vätska in i det tredje utrymmet [77]. Dessutom kan anestetika orsaka perifer vasodilatation och myokarddepression, vilket påverkar njurperfusionen. I fallet med AKI i samband med hjärtkirurgi kan extrakorporeal cirkulation orsaka IR-skada, vilket leder till cellskador och död genom att öka mitokondriell permeabilitet [77,78]. Renal IR-skada är den främsta orsaken till AKI, vilket leder till perioperativ tubulär epitelcellapoptos, nekros och inflammation [79].

Intrarenala orsaker

① Nefrotoxiska läkemedel överförs och koncentreras i nefronet, vilket kan orsaka skada på tubulära njurepitelceller (TEC) genom direkta cytotoxiska effekter. Dessutom kan dessa toxiner orsaka mesangial cellkontraktion genom att försämra intrarenal hemodynamik [72,80]. Vissa nefrotoxiska läkemedel kan inducera akut tubulär skada. Till exempel kan polykatjoniska aminoglykosider, som har en signifikant effekt på anjoniska fosfolipidmembran, interagera med megalin-kubosomreceptorer belägna på den apikala ytan. Denna interaktion främjar endocytosen av aminoglykosider, vilket resulterar i deras efterföljande internalisering i celler och slutlig transport till lysosomer [81]. Lysosomal skada med osteoblastbildning och mitokondriell skada leder till tubulär cellapoptos och/eller nekros. Dessutom kan vissa läkemedel, såsom -laktamantibiotika, protonpumpshämmare och immunterapi, inducera akut interstitiell nefrit [82]. Dessa läkemedel eller deras metaboliter kan utlösa immunsvar genom olika mekanismer. De kan fästa vid det tubulära basalmembranet som haptener eller prehaptener, vilket utlöser ett immunsvar mot detta antigen. Dendritiska celler och tubulära celler presenterar antigenet för naiva CD41 T-hjälparceller, vilket leder till bildandet av olika undergrupper av T-hjälparceller. Dessa celler frisätter cytokiner, såsom interleukiner och interferoner, som attraherar makrofager, eosinofiler, CD8 T-celler och mastceller/basofiler till tubulointerstitium, vilket i slutändan leder till akut interstitiell nefrit [83].

② Hos individer som är genetiskt mottagliga för autoimmun aktivering kan njurkonsekvenser involvera glomerulär inflammation och skada, såsom snabbt progressiv glomerulonefrit [84].

Postrenala orsaker

Extrarenal eller intrarenal obstruktion kan öka det intratubulära trycket, försämra njurblodflödet och initiera en inflammatorisk process som i slutändan leder till AKI [85].

Sammanfattning

Klassificeringen av njursjukdomar i AKI, AKD och CKD belyser risken för progression och orsakssambandet mellan AKI/AKD och CKD. Den adresserar behovet av bättre biomarkörer för tidig AKI-detektion utöver traditionellt serumkreatinin, och de komplexa molekylära vägarna som är involverade i övergången från AKI till CKD. Biomarkörer för tidig upptäckt av AKI är indelade i stress-, skada- och funktionsmarkörer. AKI uppstår efter flera förolämpningar, vilket leder till komplexa patofysiologiska händelser såsom cellulär hypoxi, inflammation och nefrotoxicitet, och efterföljande njurskada.

Hur behandlar Cistanche njursjukdom?

Cistanche är en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla olika hälsotillstånd, inklusive njursjukdom. Den härrör från de torkade stjälkarna från Cistanche deserticola, en växt som är hemma i Kinas och Mongoliets öknar. De huvudsakliga aktiva komponenterna i cistanche är fenyletanoidglykosider, echinakosid och akteosid, som har visat sig ha positiva effekter på njurhälsa.

Njursjukdom, även känd som njursjukdom, hänvisar till ett tillstånd där njurarna inte fungerar korrekt. Detta kan resultera i en ansamling av slaggprodukter och gifter i kroppen, vilket leder till olika symtom och komplikationer. Cistanche kan hjälpa till att behandla njursjukdom genom flera mekanismer.

För det första har cistanche visat sig ha urindrivande egenskaper, vilket betyder att det kan öka urinproduktionen och hjälpa till att eliminera avfallsprodukter från kroppen. Detta kan hjälpa till att lindra belastningen på njurarna och förhindra ansamling av gifter. Genom att främja diures kan cistanche också hjälpa till att minska högt blodtryck, en vanlig komplikation av njursjukdom.

Dessutom har cistanche visat sig ha antioxidanteffekter. Oxidativ stress, orsakad av en obalans mellan produktionen av fria radikaler och kroppens antioxidantförsvar, spelar en nyckelroll i utvecklingen av njursjukdom. Det hjälper till att neutralisera fria radikaler och minska oxidativ stress, och skyddar därigenom njurarna från skador. De fenyletanoidglykosider som finns i cistanche har varit särskilt effektiva för att avlägsna fria radikaler och hämma lipidperoxidation.

Dessutom har cistanche visat sig ha antiinflammatoriska effekter. Inflammation är en annan nyckelfaktor i utvecklingen och progressionen av njursjukdom. Cistanches antiinflammatoriska egenskaper hjälper till att minska produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner och hämmar aktiveringen av obligatoriska vägar för inflammation, vilket lindrar inflammation i njurarna.

kidney care

Dessutom har cistanche visat sig ha immunmodulerande effekter. Vid njursjukdom kan immunförsvaret vara oreglerat, vilket leder till överdriven inflammation och vävnadsskada. Cistanche hjälper till att reglera immunsvaret genom att modulera produktionen och aktiviteten av immunceller, såsom T-celler och makrofager. Denna immunreglering hjälper till att minska inflammation och förhindra ytterligare skador på njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig förbättra njurfunktionen genom att främja regenereringen av njurrör med celler. Renala tubulära epitelceller spelar en avgörande roll vid filtrering och återabsorption av avfallsprodukter och elektrolyter. Vid njursjukdom kan dessa celler skadas, vilket leder till skadad njurfunktion. Cistanches förmåga att främja regenereringen av dessa celler hjälper till att återställa korrekt njurfunktion och förbättra den allmänna njurens hälsa.

Förutom dessa direkta effekter på njurarna har cistanche visat sig ha gynnsamma effekter på andra organ och system i kroppen. Denna holistiska inställning till hälsa är särskilt viktig vid njursjukdom, eftersom tillståndet ofta påverkar flera organ och system. che har visat sig ha skyddande effekter på levern, hjärtat och blodkärlen, som vanligtvis påverkas av njursjukdom. Genom att främja hälsan hos dessa organ hjälper cistanche till att förbättra den övergripande njurfunktionen och förhindra ytterligare komplikationer.

Sammanfattningsvis är cistanche en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla njursjukdomar. Dess aktiva komponenter har diuretiska, antioxidant, antiinflammatoriska, immunmodulerande och regenerativa effekter, vilket hjälper till att förbättra njurfunktionen och skydda njurarna från ytterligare skador. , har cistanche gynnsamma effekter på andra organ och system, vilket gör det till ett holistiskt tillvägagångssätt för att behandla njursjukdom.