Hjärnstrukturer och nätverk ansvariga för stimuleringsinducerade minnesflashbacks under forniceal djup hjärnstimulering för Alzheimers sjukdom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

Aaron Loh1 Wissam Deeb4 Bryan Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 David F. Tang-Wai7 David A. Wolk8 Anna D. Burke9

Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 avdelning för neurokirurgi, Toronto Western Hospital, University Health Network University of Toronto, Toronto, Kanada

2 Joint Department of Medical Imaging, University of Toronto, Toronto, Kanada

3 Movement Disorders & Neuromodulation Unit, Department for Neurology, Charité – University Medicine Berlin, Berlin, Tyskland

4 Norman Fixel Institute for Neurological Diseases, avdelningar för neurologi och neurokirurgi, University of Florida Health, USA

5 Florida State University, USA

6 Institutionen för psykiatri och beteendevetenskap, Johns Hopkins University School of Medicine, USA

7 Department of Neurology, Toronto Western Hospital, University Health Network University of Toronto, Kanada

8 University of Pennsylvania, USA

9 Neurologiska avdelningen, Barrow Neurological Institute, Phoenix, USA

10 Institutionen för psykiatri och mänskligt beteende och neurologi, Alpert Medical School vid Brown University, USA

11 Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health, USA

12 Douglas Mental Health University Research Institute, Kanada

Abstrakt

Inledning: Fornix djup hjärnstimulering (fx-DBS) är under utredning förbehandling av Alzheimers sjukdom(AD). Vi undersökte de anatomiska korrelaten av flashback-fenomen som rapporterades tidigare under akut diencefalisk stimulering. Metoder: 39 patienter med mild AD som deltog i en tidigare fx-DBS-studie (NCTO1608061) studerades. Efter att ha lokaliserat patienters implanterade elektroder och modellerat volymen av vävnad aktiverad (VTA) av DBS under systematisk stimuleringstestning, utförde vi (1) voxelvis VTA-kartläggning för att identifiera flashback-associerade zoner; (2) maskininlärningsbaserad förutsägelse av flashback förekomst givet VTA-överlappning med specifika strukturer;(3)normativ funktionell anslutningsteknik för att definiera flashback-associerade hjärnomfattande nätverk. Resultat: En distinkt diencefalisk region var associerad med större sannolikhet för flashback. Fornix, bäddkärna i striaterminaler och anterior commissure involvering förutspådde minneshändelser med 72 procents noggrannhet. Flashback-inducerande stimulering uppvisade större funktionell anslutning till ett nätverk avminnesframkallandeoch självbiografiska minnesrelaterade platser. Diskussion: Dessa resultat klargör de neuroanatomiska substraten för stimuleringsframkallade flashbacks.

NYCKELORD:Alzheimers sjukdom, hjärnanslutning, djup hjärnstimulering, fornix, magnetisk resonanstomografi,minne

1. INTRODUKTION

Djup hjärnstimulering riktad mot fornix-regionen (fx-DBS) är för närvarande under utredning förbehandling av Alzheimers sjukdom(AD).1–4 En färsk artikel som rapporterade om akuta flashback-liknande fenomen – det ofrivilliga återkallandet av självbiografiska minnen som beskrevs av tidigare författare som "reminiscenser"5,6 – som upplevdes av en undergrupp av AD-patienter under initial postoperativ t.ex. DBS-programmering; dessa var förknippade med specifika stimuleringsinställningar och verkade inte vara relaterade till inneboende helhjärna eller hippocampus volym.7 Banbrytande experiment från 1800- och 1900-talet som involverade intraoperativ direkt elektrisk stimulering av den exponerade cortex8–12 gav enorm insikt i orsakssambanden mellan kortikala områden och reminiscenser, och dessa insikter står sig fortfarande.5,6 Men sambandet mellan dessa minnesfenomen och djupa hjärnstrukturer har inte undersökts systematiskt och det är fortfarande okänt vilka specifika strukturer som ger upphov till de tillbakablickar som rapporterats i den tidigare nämnda fx-DBS-populationen. Även om fornix är det utsedda målet för terapeutisk neuromodulering och är välkänt för att vara en kritisk komponent i hjärnans minneskretsar,13–15 omfattar den stimulerade regionen ett antal andra vita substanser och kärnor som också kan tänkas spela en roll. Dessa inkluderar den främre kommissuren, 14,16 septalkärnor,17 och bäddkärnan i striaterminalerna,18 som var och en har varit inblandad iminnesfunktionoch – liksom fornix – är intimt kopplad till medial temporallobsstrukturer som hippocampus och entorhinal/perirhinal cortex.19–21

För att ta itu med denna fråga och ytterligare belysa arkitekturen för mänsklig minnesupplevelse, undersökte vi det neuroanatomiska substratet för stimuleringsinducerade tillbakablickar hos patienter med mild AD som genomgick bilateral fx-DBS. Vi antog att fornix i sig skulle vara en viktig bidragande orsak till detta fenomen. Men med tanke på att fornix förmodligen är engagerad i de flesta fall av fx-DBS och ändå inte alla patienter upplever flashbacks, förväntade vi oss att närliggande strukturer också kan vara nödvändiga substrat. För att underlätta denna undersökning utförde vi (1) volym av vävnadsaktiverad modellering och voxel-vis linjär modellering av stimulering vilket resulterade i minneshändelser jämfört med stimulering utan händelser; (2) maskininlärningsbaserad förutsägelse av flashback-förekomst givet involvering av specifika hjärnstrukturer; (3) normativ vilotillståndsfunktionell magnetisk resonansavbildning (rsfMRI) anslutningsteknik som involverar de tidigare nämnda stimuleringsvolymerna; och (4) validering av de normativa anslutningsresultaten genom jämförelse med både hjärnområden som tidigare visat sig framkalla flashbacks när de stimuleras elektriskt och även med regioner och nätverk som är starkt inblandade i det självbiografiska minnet ochminneshämtning.

2. MATERIAL OCH METODER

Analysen involverade beteendeobservationer och pre- och postoperativa strukturella MRT-data från 39 patienter med mild AD (tabell 1) som behandlades med bilateral fx-DBS som en del av en tidigare beskriven, 42-patient, multicenter klinisk prövning (ClinicalTrials.gov nummer: NCT01608061).3 ***Varje patient som var inskriven i denna studie, som godkändes av oberoende forskningsetiska nämnder på varje deltagande webbplats, gav skriftligt informerat samtycke. Som specificerats tidigare diagnostiserades patienterna med standardiserade kriterier och expertundersökning, där kriterierna för mild sannolik AD var poängen 0,5 eller 1 på Clinical Dementia Rating-skalan och poängen 12-24 påAlzheimers sjukdomBedömningsskala-11.22 Ytterligare inkluderings- och uteslutningskriterier för registrering beskrivs i Tabell S1. Alla patienter implanterades med bilaterala kvadripolära (fyra kontakter vardera) DBS-elektroder (modell 3387, Medtronic, Minneapolis, MN) och kopplades till en implanterbar pulsgenerator23 (tabell S2). Av de 42 patienter som ingick i den kliniska prövningen exkluderades 3 på grund av otillräcklig bildkvalitet, vilket uteslöt exakt elektrodlokalisering.

Under den initiala postoperativa programmeringen av enheten testades varje elektrodkontakt (fyra per avledning) med högfrekvent (130 Hz, 90 µs) stimulering som började vid en låg spänning (~1 volt) och ökade i {{ 4}}volt steg upp till den maximalt tolererade spänningen (max=10 volt). För varje kontakt (åtta per patient), om någon inställning inducerade en flashback, samplades den lägsta flashback-inducerande spänningsinställningen, tillsammans med spänningsinställningen/spänningarna omedelbart nedanför och – om de fanns – över det, inducerade inte flashbacks. För alla kontakter utan inducerade minneshändelser användes den största testade spänningsinställningen. Denna konservativa urvalsmetod utformades för att undvika falskt positiva resultat. Klassificering av minneshändelser bestämdes med hjälp av TEMPau-skalan (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique).24 Även om kvaliteten på reminiscenser som framkallas av elektrisk stimulering varierar,5 var denna artikels primära syfte att belysa de neurala korrelaten av flashback-fenomen i allmänhet snarare än de underliggande subtila variationerna i minneskvalitet; som sådan övervägdes endast närvaro (TEMPau-poäng 1-4; "minne-ja") eller frånvaro av minneshändelser (TEMPau-poäng 0; "minne-nej") för analys.

2.1 Volym av vävnadsaktiverad modellering

Först använde vi patientspecifik anatomisk MRI, stimuleringsinställningar och volym av vävnadsaktiverad (VTA) modelleringsteknik för att uppskatta omfattningen av vävnad direkt modulerad av DBS under varje observation. Efter olikformighetskorrigering av alla MR-bilder utfördes VTA-modellering med hjälp av en välbeskriven pipeline. Detta involverade lokalisering av elektrodkontakter på postoperativa MRT-förvärv av två erfarna användare (AH och GJBE), icke-linjär normalisering till MNI152 standardutrymme (med användning av "låg varians" ANTS med en extra subkortikal affin transformation vid behov) via samregistrerade preoperativa bilder , och uppskattning av formen/omfattningen av det elektriska fältet med användning av finita elementmetodmodellering med 0.2 V/mm gradienttröskel.25,26 En VTA uppskattades för var och en av de samplade "minne-ja" och " memory-no"-observationer med hjälp av motsvarande stimuleringsinställning (kontakt och spänning) och peri-elektrodkonduktivitetsuppskattningar härledda från standardrumsvävnadsföreskrifter. Vänstersidiga VTA:er vändes i det sagittala planet för att underlätta analys på gruppnivå. Figur 1 ger en visuell sammanfattning av de viktigaste neuroimaging behandlingsstegen som används i detta dokument.

2.2 Helhjärna voxel-vis analys av flashback-inducerande VTA

Därefter stratifierades "minne-ja" och "minne-nej" VTA med kontakt- och stimuleringsspänning för att undersöka de möjliga effekterna av dessa faktorer oberoende av VTA-lokalisering. Enkla linjära modeller uppskattades för att bedöma sambandet mellan kontakt och spänning, och mellan spänning och minneshändelser. Därefter genomfördes voxelvis logistisk regression i hela hjärnan som jämförde "minne-ja" och "minne-nej" VTA:er för att identifiera hjärnområden associerade med flashbacks samtidigt som man kontrollerade för stimuleringsspänning.

2.3 Stöd-vektor maskinklassificering

Support-vector machine (SVM)-inlärning användes sedan för att ytterligare förhöra hjärnstrukturerna som driver flashbacks och bestämma i vilken utsträckning deras inblandning kunde förutsäga minneshändelser. Närmare bestämt, förekomsten och omfattningen (i mm3) av överlappning mellan VTA och strukturer (enligt definition med en manuellt segmenterad diencefalisk atlas)27 inom minnesassocierade regioner beräknades och användes för att klassificera VTA som "minne-ja" eller " minne-nej". Modellering utfördes med balanserade datamängder av 343 observationer för både "minne-ja" och "minne-nej" grupper; ytterligare observationer för "minne-ja"-kohorten skapades genom slumpmässigt urval med ersättning. Den mest sparsamma modellen som bäst klassificerade dessa observationer identifierades och validerades med en 10-faldig (slumpmässig uppdelning i 10 balanserade ("minne-ja" vs "minne-nej") grupper, 3 med 35 medlemmar per grupp och 7 med 34) korsvalideringsmetod. Dessutom skapades en alternativ modell som klassificerar minneshändelser på basis av enbart spänning och elektrodkontakt för jämförande ändamål.

2.4 Connectomic kartläggning av flashback-inducerande VTA

För att undersöka bredare hjärnnätverk associerade med flashback-inducerande stimulering, härleddes anslutningskartor för hela hjärnan för varje VTA med hjälp av en högkvalitativ normativ 3 Tesla rsfMRI-datauppsättning som beskrivits tidigare.25,28–31 Normativa data användes för den primära analysen istället för patient-härledda rsfMRI-bilder eftersom de senare inte förvärvades hos majoriteten av patienterna och var av låg trohet (t.ex. 1,5 Tesla) när de fanns. Enligt denna konnektiva metod erhölls korrelationer med fröregionen (dvs. VTA) för varje voxel i hjärnan baserat på tidsförloppet för lågfrekventa blodsyrenivåberoende (BOLD) signalfluktuationer över 1000 friska försökspersoner (åldersintervall). : 18- 35 år; 57 procent kvinnor) (internt MATLAB-manus, The MathWorks, Inc., Version R2018a. Natick, MA). Helhjärna voxel-vis logistisk regression utfördes sedan för att identifiera hjärnområden vars anknytning var associerad med förekomsten av minneshändelser. Slutligen, för att validera dessa normativa resultat, utfördes en kompletterande anslutningsanalys med användning av ett sjukdomsspecifikt konnektor sammansatt från 12 AD DBS-patienter med tillgänglig preoperativ rsfMRI-avbildning.

2.5 Connectomisk överlappning med kanoniska minnesnätverk

För att utforska hur dessa fynd relaterade till den relevanta mänskliga litteraturen, analyserade vi den rumsliga överlappningen mellan vårt DBS-inducerade flashback-funktionella anslutningsnätverk och (1) hjärnstrukturer som identifierats genom metaanalys som framkallar minneshändelser när de stimuleras5; och (2) hjärnregioner vars FET-svar är associerat med minne enligt Neurosynth-metaanalyser av publicerade uppgiftsbaserade fMRI-studier.32 För de förstnämnda valde vi bilaterala probabilistiska regioner av intresse (ROI) med hjälp av en standardiserad atlas (Harvard) Oxford kortikal-subkortikal atlas) i MNI-utrymme (Figur 4A).33 För det senare använde vi metaanalytiska associationskartor av voxels kopplade till självbiografiskt minne och minneshämtning över 84 respektive 228 redan existerande fMRI-studier. För att bedöma om överlappning med dessa enheter var icke-slumpmässigt permuterade vi voxlarna i det DBS-inducerade flashback-anslutningsnätverket 1 000 gånger och bestämde omfattningen av varje permutations överlappning med de tidigare nämnda ROI:erna och metaanalytiska associationskartor. Som en ytterligare validering använde vi Neurosynth "decoder" för att identifiera beteendefunktionella nätverk – härledda från alla tillgängliga fMRI-metaanalyser – med den största rumsliga likheten med flashback-nätverket.32,34

2.6 Statistik

Alla statistiska analyser utfördes med användning av R och RMINC. pROC (version 1.16.2)-paketet användes för att beräkna mottagarens funktionskarakteristik (ROC) och paketet e1071 (version 1.7-3) användes för stödvektormaskinen ( eller SVM) analys. Helhjärnkorrektion för flera jämförelser utfördes med användning av falsk upptäcktsfrekvens (FDR; voxelvis tröskel för PFDR < 0,05).="" för="" att="" stärka="" eventuella="" voxelvisa="" vta-kartläggningsresultat="" och="" adressera="" närvaron="" av="" icke-oberoende="" observationer="" i="" våra="" data,="" genomförde="" vi="" också="" en="" icke-parametrisk="" permutationsanalys="" på="" klusternivå.="" enligt="" ett="" tidigare="" beskrivet="" tillvägagångssätt="" blandades="" den="" kliniska="" poängen="" för="" varje="" vta="" slumpmässigt="" över="" alla="" lead-kontaktkombinationer,="" vilket="" skapade="" 10,000="" nya="" permuterade="" datamängder.="" sammanfattning="" q-statistik="" erhölls="" för="" varje="" datamängd="" och="" de="" sammanfattande="" statistiska="" magnituderna="" för="" den="" faktiska="" voxel-visa="" kartan="" och="" de="" permuterade="" kartorna="" jämfördes="" för="" att="" urskilja="" giltigheten="" av="" de="" observerade="">

3. RESULTAT

Av de 39 patienter som inkluderades för analys upplevde 18 (46 procent) patienter flashback-fenomen minst en gång, medan 21 patienter (54 procent) aldrig upplevde flashbacks. Baslinjedemografiska egenskaper var likartade mellan dessa två grupper av patienter (tabell 1). Totalt provades 43 "minne-ja" och 343 "minne-nej"-observationer, och en separat VTA skapades för varje observation. Stratifiering av "minne-ja" och "minne-nej" VTA genom kontakt- och stimuleringsspänning avslöjade att stimulering som levererades från de mer dorsala tre kontakterna (kontakter "1-3") ibland gav akuta minneshändelser, medan stimulering vid den ventrala kontakten (kontakt "0") gjorde det aldrig (Figur 2A). Det fanns en signifikant effekt av kontakt på spänningen, med medelspänningen ökande stegvis när stimuleringen rörde sig dorsalt (P < 0.001,="" spänning="" vid="" kontakterna="" 0-3="" [="" ventral="" till="" dorsal,="" medel±standardavvikelse]:="" kontakt="" 0:="" 5,16±1,22="" volt,="" kontakt="" 1:="" 5,66±1,61="" volt;="" kontakt="" 2:="" 6,36±1,99="" volt;="" kontakt="" 3:="" 7,57±2,26="" volt).="" detta="" återspeglade="" sannolikt="" en="" större="" tendens="" för="" stimulering="" att="" framkalla="" obehagliga="" autonoma="" biverkningar="" vid="" ventrala="" kontakter="" (som="" begränsar="" den="" tolererade="" spänningen),="" som="" låg="" i="" närheten="" av="" hypotalamuskärnor.7="" spänningen="" var="" signifikant="" lägre="" för="" "minne-ja"="" jämfört="" med="" "minne-="" nej"="" vta="" både="" totalt="" (medelvärde±standardavvikelse,="" "minne-ja":="" 5,67±2.01="" volt;="" "minne-nej":="" 6,36±2,05="" volt,="" p="">< 0,01)="" och="" individuellt="" för="" kontakter="" 2="" (="" medel±standardavvikelse,="" "minne-ja":="" 5,63±1.86="" volt;="" "minne-nej":="" 6,54±2.00="" volt,="" p="">< 0,05)="" och="" 3="" (medel±standardavvikelse="" ,="" "minne-ja":="" 6,14±2,29="" volt;="" "minne-nej":="" 7,81±2,18="" volt,="" p="">< 0,01)="" (figur="">

3.1 Helhjärnans voxelvis VTA-analys

Genom att använda voxelvis logistisk regression för hela hjärnan för att undersöka sambandet mellan VTA-plats och minneshändelser, identifierade vi två signifikanta kluster (varje voxel klarade FDR-korrigering vid PFDR < 0.{{10}}="" 5):="" ett="" dorsalt="" kluster="" i="" främre="" diencephalon,="" som="" träffar="" fornixpelaren,="" septalregionen,="" bäddkärnan="" i="" striaterminalerna="" (bnst)="" och="" främre="" kommissur,="" associerat="" med="" en="" större="" sannolikhet="" för="" minneshändelser;="" och="" ett="" centralt="" kluster="" i="" hypotalamus="" associerat="" med="" en="" lägre="" sannolikhet="" för="" minneshändelser="" (figur="" 2c;="" tabell="" s3).="" för="" att="" bekräfta="" att="" dessa="" resultat="" inte="" drevs="" av="" patientspecifika="" egenskaper="" hos="" individer="" som="" rapporterade="" minnesflashbacks,="" utfördes="" en="" linjär="" modellanalys="" med="" blandad="" effekt="" med="" försökspersonen="" som="" en="" slumpvariabel="" (design="" med="" upprepade="" mått),="" där="" man="" endast="" tittade="" på="" patienter="" som="" hade="" minst="" en="" minnesvärd="" händelse.="" hos="" dessa="" patienter="" jämförde="" vi="" varje="" inställning="" som="" framkallade="" flashbacks="" med="" en="" matchad="" uppsättning="" vid="" samma="" kontakt,="" strax="" under="" spänningen,="" som="" inte="" framkallade="" flashbacks.="" denna="" kompletterande="" analys,="" som="" använde="" tröskelfri="" klusterförbättring38="" (tfce;="" voxel-tröskel="" för="" pbonferroni="">< 0.0001)="" för="" korrigering="" av="" flera="" jämförelser,="" bekräftade="" på="" nytt="" resultaten="" från="" hela="" provanalysen,="" och="" identifierade="" ett="" nästan="" identiskt="" kluster="" av="" voxlar="" till="" vara="" avsevärt="" förknippad="" med="" minnesflashbacks="" (figur="" s1).="" endast="" det="" dorsala="" klustret="" låg="" inom="" en="" region="" som="" genom="" icke-parametrisk="" permutationstestning="" visades="" vara="" icke-slumpmässig="" (ppermutation="">< 0,05,="" n="10" 000="">

3.2 Stöd-vektor maskinklassificering

SVM-modellering förstärkte rollen av fornix, BNST och främre kommissur för att framkalla minnesflashbacks vid elektrisk stimulering. En modell som använder stimuleringsspänning, volymöverlappning (kontinuerlig) med BNST och impingement (binär) på fornix och främre kommissur visade sig vara mest framgångsrik vid klassificering av VTAs (Figur 3). Denna modell uppnådde 72 procents noggrannhet (sant-negativ frekvens: 0.68, falsk-negativ frekvens: 0.24, falsk positiv frekvens: 0.32, sann-positiv frekvens : 0.76) och 77 procent yta under mottagarens funktionskarakteristik (ROC) kurva (AUC) jämfört med slumpmässig prestanda (5{{20}} procent). Tillägget av andra komponenter som septalregionen, andra diencefaliska strukturer, baseline Alzheimers sjukdomsbedömning Skala-kognitiv subskala poäng, eller demografiska egenskaper (t.ex. ålder eller kön) förbättrade inte prestanda. Den alternativa modellen, som bortsåg från anatomisk strukturinblandning och endast använde spänning och elektrodkontakt, presterade sämre (67 procents noggrannhet; sann-negativ frekvens: 0.46, falsk-negativ frekvens: 0.11 , falsk-positiv frekvens: 0.54, sann-positiv frekvens: 0.89; 67 procent AUC). Tiofaldig korsvalidering av den bästa modellen klassificerade VTA:er med 71 procents noggrannhet (true-negative rate: 0.64, false-negative rate: 0.22, false-positive rate: 0.36, true- positiv hastighet: 0,78) (Figur S2).

3.3 Connectomic kartläggning av flashback-fenomen

Helhjärna-voxelvis logistisk regression av de VTA-specifika anslutningskartorna identifierade ett antal hjärnområden vars anknytning var associerad med minnesvärda händelser. Flashback-inducerande stimulering kopplades till signifikant (varje voxel klarade FDR-korrigering vid PFDR < 0.05)="" större="" anslutning="" till="" de="" bilaterala="" laterala="" och="" mediala="" tinningloberna,="" prefrontala="" regionerna,="" cingulate="" cortex="" och="" insular="" cortex="" (figur="" 4a).="" dessa="" samma="" regioner="" var="" också="" signifikant="" relaterade="" till="" flashback-inducerande="" stimulering="" när="" ett="" sjukdomsspecifikt="" connectom="" användes,="" vilket="" bekräftar="" våra="" normativa="" resultat="" (figur="">

3.4 Connectomisk överlappning med kanoniska minnesnätverk

Omfattningen av överlappning mellan denna DBS-inducerade flashback-anslutningsprofil och tidigare rapporterade minnesframkallande ROI och minnesrelaterade metaanalytiska associationskartor beräknades sedan. Som verifierats genom permutationstestning (n=1000 permutationer), observerades avsevärd icke-slumpmässig överlappning mellan flashback-kopplingen och flera ROI (amygdala, hippocampus, middle temporal gyrus, parahippocampal gyrus och insular cortex) såväl som både "minnesåtervinning" och "självbiografiskt minne" associationskartor (Figur 4B-D). Med hjälp av Neurosynth-"avkodaren" identifierade vi de fem mest likartade beteendenätverken som "självbiografiska" (r=0.24), "episodiska" (r=0.20), "återhämtning" (r)=0.17), "självbiografiskt minne" (r=0.17) och "episodiskt minne" (r=0.17).

Regionen av anterodorsal diencephalon framträdde som viktig för att inducera minnesflashbacks; insikter från maskininlärning antydde dessutom att BNST,39,40 fornix,15,41,42 och framför allt anterior commissure,43–45, bidrog till dessa händelser. Det faktum att en modell som innehåller överlappning med dessa strukturer presterade bättre än en alternativ modell som enbart förlitade sig på stimuleringsspänning och kontakt – specifikt undvikande av falsk-positiv identifiering av flashbacks – understryker att förekomsten av minneshändelser inte kan förklaras helt av stimuleringsintensiteten eller relativa djup, istället för att förutsägas mer exakt genom att "slå" specifika neuroanatomiska substrat. Alla dessa tre strukturer har varit inblandade i stor utsträckning i minnesfunktion.14,15,19,39–45 Av intresse verkade volymen av VTA-överlappning göra en skillnad med avseende på flashback-induktion för gråsubstansstrukturen (BNST) men inte för de två vita substansstrukturerna. Detta kan återspegla den kontinuerliga karaktären hos vita materiaaxoner och föreställningen att inverkan på ett avgränsat tvärsnitt av en given bunt kommer att fortplantas tillsammans med dess omfattning.

Genom normativ rsfMRI-kartläggning fann vi att flashback-associerade VTAs företrädesvis var kopplade till ett bredare hjärnnätverk som primärt bestod av de mediala och laterala tinningloberna, prefrontala regionerna, insulära cortex och cingulate områden. Samma regioner är inblandade i det självbiografiska minnet av tidigare hjärnstimuleringsarbete5 och funktionella neuroavbildningsstudier32 samt i en nyligen genomförd normativ kartläggningsanalys av hjärnskador som orsakar minnesförlust.19 Det är faktiskt känt att BNST, fornix och anterior kommissur är intimt strukturellt förbundna med de mediala och laterala tinningloberna.13,16,18 Detta, tillsammans med de konvergerande bevis som beskrivs här, placerar dessa strukturer i hjärtat av detta förmodade återkallande nätverk och antyder att de kan vara idealiska för att framkalla självbiografiska minnesuppfattningar . Framtida prospektiva studier på människor bör följa upp denna forskningslinje, försöka klargöra mer specifika roller för varje struktur och arbeta för att disambiguera deras nödvändighet eller tillräcklighet med avseende på flashbacks.

Denna studie har vissa begränsningar. För det första kan insamlingen av beteendemässig flashback-data ha påverkats av andra AD-fenomen som vanföreställningar eller desorientering. Andra begränsningar hänför sig till de neuroavbildningsmetoder som används. Finita elementmetoden VTA-modellering användes för att uppskatta storleken och formen på de elektriska fält som genereras av DBS. Även om detta tillvägagångssätt använde standardvärden för rymdvävnadssegmentering och konduktivitet för att approximera omfattningen av det elektriska fältet, förblir det en förenkling av det sätt på vilket elektrisk stimulering samverkar med hjärnan. Icke desto mindre har denna metod använts i flera nya publikationer25,46 och har visat sig förutsäga klinisk förbättring av data utanför urvalet.36 Dessutom utfördes vår konnektivitetsanalys främst med hjälp av normativa data och kan därför ha utelämnat vissa egenheter av patient- eller patologispecifik funktionell anslutning. Denna nackdel uppvägs dock delvis av ett antal tydliga fördelar med normativ data. Till skillnad från avbildning som erhålls hos patienter, som ofta är av suboptimal kvalitet, erbjuder normativ data som samlats in genom initiativ som Brain Genomics Superstruct Project överlägsen rumslig upplösning och signal-brusförhållande.32,47,48 Dessutom kunde vi replikera vår huvudsakliga anslutningsresultat med användning av ett sjukdomsspecifikt konnektor som härrör från en undergrupp av våra AD-DBS-patienter som hade preoperativa rsfMRI-data, vilket tyder på att dessa fynd stämmer i denna specifika population. Detta stämmer överens med nyligen utfört arbete av Wang och kollegor49 som jämförde förmågan hos friska normativa, sjukdomsspecifika och patientspecifika kopplingar att förutsäga behandlingssvaret för Parkinsons sjukdom DBS, och fann att varje kopplingspunkt identifierade ett liknande helhjärnmönster som signifikant relaterade till optimalt resultat.

Sammanfattningsvis indikerar insikter från VTA-modellering, maskininlärning och normativ funktionell connectomics att BNST, fornix och anterior commissur är viktiga lokala substrat för flashbacks framkallade under fornix-regionen DBS och att flashback-inducerande stimulering interagerar med ett distribuerat hjärnnätverk som tidigare var inblandat. i självbiografiskminneshämtning. Dessa fynd kan utgöra grunden för framtida arbete med att undersöka terapier för att stabilisera ellerförbättra minnethos patienter med demens.

FÖRFATTARBIDRAG

Jürgen Germann, Gavin JB Elias och Alexandre Boutet tänkte ut experimentet. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn S. Smith, Constantine G. Lyketsos, Michael S. Okun och Andres M. Lozano samlade in data. Andreas Horn utförde MR-bildregistrering och elektrodlokalisering. Alexandre Boutet och Keshav Narang konstruerade VTA:erna. Aaron Loh konstruerade den patientspecifika kopplingen. Jürgen Germann och Gavin JB Elias utförde dataanalysen. Jürgen Germann, Gavin JB Elias och Clemens Neudor fer skrev manuskriptet. Alla författare redigerade manuskriptet. Andres M. Lozano övervakade projektet.

REFERENSER

1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M, et al. Minnesförbättring inducerad av hypotalamus/fornix djup hjärnstimulering. Ann Neurol. 2008;63:119-123.

2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP, et al. Ett fas I-försök med djup hjärnstimulering av minneskretsar vid Alzheimers sjukdom. Ann Neurol. 2010;68:521-534.

3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS, et al. Djup hjärnstimulering riktad mot Fornix för mild Alzheimers demens (ADvance Trial): en tvåårig uppföljning inklusive resultat av fördröjd aktivering. J Alzheimers Dis. 2018;64:597-606.

4. Lozano AM, Fosdick L, Chakravarty MM, et al. En fas II-studie av Fornix djup hjärnstimulering vid mild Alzheimers sjukdom. J Alzheimers Dis;2016:1-11.

5. Curot J, Busigny T, Valton L, et al. Minne granskat genom elektrisk hjärnstimulering: en genomgång av 80 års erfarenhetsfenomen. Neurosci Biobehav Rev. 2017;78:161-177.

6. Curot J, Roux FE, Sol JC, Valton L, Pariente J, Barbeau EJ. Vaken kraniotomi och minnesinduktion genom elektrisk stimulering: varför replikeras inte Penfields fynd i den moderna eran?. Neurokirurgi. 2020;87:E130-E137.

7. Deeb W, Salvato B, Almeida L, et al. Fornix-regionens djupa hjärnstimulering-inducerade minnesflashbacks i Alzheimers sjukdom. N Engl J Med. 2019;381:783-785.

8. Ferrier D. Hjärnans funktioner. London: Smith, Elder & Co.; 1876.

9. Ferrier D. The Croonian föreläser om cerebral lokalisering. Br Med J. 1890;1:1349-1355.

10. Foerster O. Hjärnbarken hos människan. Lansett. 1931;221:309-312.

11. Penfield W. Minnesmekanismer. Arch Neurol Psychiatry. 1952;67:178.

12. Penfield W, Rasmussen T. Cerebral cortex of man: en klinisk studie av lokalisering av funktion. JAMA. 1950;144:1412.

13. DeVito JL, Jr WhiteLE. Projektioner från fornix till hippocampusformationen hos ekorreapan. J Comp Neurol. 1966;127:389-398.

14. Botez-Marquard T, Botez MI. Synsminnesbrist efter skada på främre kommissuren och höger fornix. Arch Neurol. 1992;49:321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix som avbildningsmarkör för episodiska minnesbrister vid hälsosamt åldrande och vid olika neurologiska störningar. Front Aging Neurosci. 2014;6:343.

16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Microsurgical anatomy of the anterior commissure: korrelationer med diffusion tensor imaging fiber spårning och klinisk relevans. Neurokirurgi. 2011;69:ons241-ons246; diskussion om246–7.

17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Ett fall av minnesförlust efter excision av septum pellucidum. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990;53:922-924.

18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. Ett närmande mellan känsla och kognition: amygdala, känsla och självrelevans i episodiskt-självbiografiskt minne. Behav Brain Sci. 2012;35

19. Ferguson MA, Lim C, Cooke D, et al. En mänsklig minneskrets härledd från hjärnskador som orsakar minnesförlust. Nat Commun. 2019;10:3497.

20. Mishkin M. Ett minnessystem i apan. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982;298:83-95.

21. Squire LR, Wixted JT. Den kognitiva neurovetenskapen om mänskligt minne sedan HM Annu Rev Neurosci. 2011;34:259-288.

22. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al. Introduktion till rekommendationerna från National Institute on Aging-Alzheimers Associations arbetsgrupper om diagnostiska riktlinjer för Alzheimers sjukdom. Alzheimers demens. 2011;7:257-262.

23. Jack CR Jr, Bernstein MA, Fox NC, et al. Alzheimers sjukdom Neuroimaging Initiative (ADNI): MRI-metoder. J Magn Reson Imaging. 2008;27:685-691.

24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Episodiska självbiografiska minnen under tidens gång: kognitiva, neuropsykologiska och neuroavbildningsfynd. Neuropsykologi. 2009;47:2314-2329.

25. Horn A, Reich M, Vorwerk J, et al. Connectivity förutsäger djup hjärnstimulering vid Parkinsons sjukdom. Ann Neurol 2017;82:67- 78.

26 Horn A, Li N, Dembek TA, et al. Lead-DBS v2: Mot en omfattande pipeline för djup hjärnstimulering. Neurobild. 2019;184:293-316.

27. Neudorfer Clemens, Germann Jürgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Alexandre, Lozano Andres M. (2020) A high-resolution in vivo magnetic resonance imaging atlas of the human hypothalamic region. Vetenskapliga data, 7 (1),

28. Joutsa J, Shih LC, Horn A, et al. Identifiera terapeutiska mål från spontana fördelaktiga hjärnskador. Ann Neurol. 2018;84:153-157.

29. Elias GJB, Giacobbe P, Boutet A, et al. Undersöka panikkretsen med djup hjärnstimulering: konnektiv analys och genomgång av litteraturen. Hjärnstimulering. 2020;13:10-14.

30. Boutet A, Jain M, Elias GJB, et al. Nätverksbas för anfall inducerade av djup hjärnstimulering: litteraturöversikt och anslutningsanalys. World Neurosurg. 2019;132:314-320.

31. Mithani K, Boutet A, Germann J, et al. Lokalisering av lesionsnätverk av anfallsfrihet efter MR-styrd interstitiell termisk ablation med laser. Sci Rep. 2019;9:18598.

32. Yarkoni T, Poldrack RA, Nichols TE, Van Essen DC, Wager TD. Storskalig automatiserad syntes av mänsklig funktionell neuroimaging data.Nat Methods. 2011;8:665-670.

33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B, et al. Ett automatiserat märkningssystem för att dela upp den mänskliga hjärnbarken på MRI-skanningar i gyralbaserade regioner av intresse. Neurobild. 2006;31:968-980.

34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Avkodning av hjärnaktivitet med hjälp av en storskalig probabilistisk funktionell-anatomisk atlas av mänsklig kognition. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005649.

35. Eisenstein SA, Koller JM, Black KD, et al. Funktionell anatomi av subtalamisk kärnstimulering vid Parkinsons sjukdom. Ann Neurol. 2014;76:279-295.

36. Dembek TA, Roediger J, Horn A, et al. Probabilistiska sweet spots förutsäger det motoriska resultatet för djup hjärnstimulering vid Parkinsons sjukdom. Ann Neurol. 2019;86:527-538.

37. Dembek TA, Barbe MT, Åström M, et al. Probabilistisk kartläggning av djupa hjärnstimulerande effekter vid essentiell tremor. Neurobild Clin. 2017;13:164-173.

38. Smith SM, Nichols TE. Tröskelfri klusterförbättring: åtgärdar problem med utjämning, tröskelberoende och lokalisering i klusterinferens. Neurobild. 2009;44:83-98.

39. Goode TD, Maren S. Roll av bäddkärnan i striaterminalerna i aversiv inlärning och minne. Lär dig Mem. 2017;24:480-491.

40. Goode TD, Acca GM, Maren S. Hotet är överhängande dikterar rollen av bäddkärnan i striaterminalerna i kontextuell rädsla. Neurobiol Lär Mem. 2020;167:107116.

41. D'Esposito M, Verfaellie M, Alexander MP, Katz DI. Amnesi efter traumatisk bilateral fornix-transektion. Neurologi. 1995;45:1546-1550.

42. Tsivilis D, Vann SD, Denby C, et al. En oproportionerlig roll för fornix och mammillära kroppar i återkallelse kontra igenkännande minne.Nat Neurosci. 2008;11:834-842.

43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Rollen för framhjärnans kommissurer i bihemisfärisk mnemonisk integration i makaker. J Neurosci. 1994;14:2515-2530.

44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Rollen av forebrain commissures i hemisfärisk specialisering och minne i makaker. Struktur och funktion av Cerebral Commissures;1979

45. Kucharski D, Burka N, Hall WG. Den främre delen av den främre kommissuren är en åtkomstväg till kontralaterala lagrade luktpreferensminnen. Psykobiologi. 1990;18:195-204.

46. ​​Baldermann JC, Melzer C, Zapf A, et al. Anslutningsprofil som förutsäger effektiv djup hjärnstimulering vid tvångssyndrom. Biol Psykiatri. 2019;85:735-743.

47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J, et al. Organisationen av den mänskliga hjärnbarken uppskattad av inneboende funktionell anslutning. J Neurophysiol. 2011;106:1125-1165.

48. Glasser MF, Smith SM, Marcus DS, et al. Human Connectome Projects neuroimaging-strategi. Nat Neurosci. 2016;19:1175- 1187.

49. Wang Q, Akram H, Muthuraman M, et al. Normativ kontra patientspecifik hjärnanslutning i Deep Brain Stimulation. Neuroimage 2020;224:117307.