Kan mikroalbuminuri vara en indikator på njurpåverkan hos pediatriska Covid 19-patienter?

Abstrakt bakgrund

Proteinuri (både tubulär och glomerulär ursprung) och dess konsekvenser är välkända kännetecken hos vuxna patienter med covid-19. Men för närvarande är studier som behandlar proteinuri och dess roll i resultatet av njurar och patienter med pediatrisk covid-19 knappa. Vi syftade till att utvärdera förekomsten av mikroalbuminuri för att upptäckatidig njurpåverkanhos pediatriska covid-19-patienter.

MetoderVi utvärderade prospektivt 100 pediatriska patienter på sjukhus med covid-19 mellan april och juli 2020. Kliniska presentationer, laboratorieresultat och resultat undersöktes. Mikroalbuminuri jämfördes med ålder, kön,sjukdomens svårighetsgradoch hemoglobin, blodplättar, leukocytantal och serum-CRP-nivåer hos patienterna.

ResultatTjugosju av 100 patienter hade mikroalbuminuri. Fjorton patienter hade mild och fjorton hade måttlig sjukdom. Det fanns inget signifikant samband beroende på ålder och kön. Mikroalbuminuri var inte relaterad till sjukdomens svårighetsgrad. Den genomsnittliga mikroalbuminurinivån skilde sig inte heller beroende på sjukdomsförloppet. Hemoglobin-, trombocyt-, leukocytantal och serum-CRP-nivåer var inte heller korrelerade med mikroalbuminurinivåer.

SlutsatsÄven om det inte fanns någon skillnad mellan grupperna med olika sjukdomsförlopp; mikroalbuminuri detekteras i en viktig andel barnpatienter med covid-19 i denna studie. I höjdpunkten av våra fynd föreslår vi att urinfynd hos pediatriska COVID-patienter bör utvärderas noggrant.

NyckelordPNEP-D-21-00705 barn, covid-19,Njurpåverkan· Mikroalbuminuri

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÅ NATURLIGT ORGANISKT CISTANCHEEXTRAKT MED 25 % ECHINACOSID OCH 9 % ACTEOSID FÖR NJURINFEKTION

Introduktion

Decoronavirus sjukdom 2019(COVID-19) orsakad avSvårt akut respiratoriskt syndrom Coronavirus 2(SARS-CoV-2) uppstod först i Wuhan, Kina i december 2019 och blev kort därefter en global pandemi [1]. Det primära målet för viruset är andningssystemet men det påverkar även andra organ och system. Njurpåverkan rapporteras vanligare hos vuxna patienter på sjukhus med covid 19 och sjukdomens spektrum kan variera från isolerad hematuri och proteinuri till allvarlig njurskada som kräver njurersättningsterapi [2, 3]. I en systematisk granskning av AKI vid covid-19 har prevalensen avakut njurskada(AKI) visade sig vara 17%; allt från 0,5 till 89 % [4]. I de första rapporterna från Kina befanns hematuri vara 26,7 % och proteinuri befanns vara 43,9 % vid sjukhusinläggning [2]. I den senaste rapporten från Chan et al. där de utvärderade 435 patienter med AKI, proteinuri befanns vara 84 %, hematuri var 81 % och leukocyturi 60 % [5] AKI, hematuri och proteinuri var alla relaterade med negativa utfall hos inlagda vuxna patienter med covid 19 [1–5] ].

Även om det är sällsynt jämfört med vuxna motsvarigheter finns det studier som behandlar njurpåverkan även hos barn med covid-19; huvudsakligen utvärdera närvaron av AKI och dess samband med prognos [6-9]. I en tidig studie av Stewart et al. 24 (46 %) av 52 pediatriska patienter inlagda på sjukhus med covid-19 hade enserumkreatininnivåstörre än den övre gränsen för referensintervall (ULRI) [7]. Den rapporterade incidensen av AKI varierade från 0 till 70 % i olika pediatriska studier [6]. Dessa skillnader mellan studier tillskrevs olika definitioner av AKI och olika kohorter [6-10]. Hema turi och proteinuri är välkända i vuxenstudier, men såvitt vi vet på barn finns det endast anekdotiska rapporter som beskriver nyuppkomna hematuri och/eller proteinuri eller nefrotiskt syndrom hos pediatriska patienter med COVID-19 [10–14]. I detta avseende syftade vi till att utvärdera förekomsten av mikroalbuminuri för att upptäcka tidiga njureffekter ipediatriska covid-19-patienter.

Patienter och metoder

Denna prospektiva observationsstudie genomfördes med pediatriska patienter som var inlagda på sjukhus med covid-19 mellan 1 april och 1 juli 2020. Den lokala institutionskommittén godkände studien och informerat samtycke erhölls från alla föräldrar för att delta.

Barn i åldern 1 månad och 18 år ingick i studien. Patienter med redan kända sjukdomar som nefrotiskt syndrom, kronisk glomerulonefrit, kroniska njursjukdomar, återkommande urinvägsinfektioner eller patienter som hade urinvägsinfektioner vid tidpunkten för studien exkluderades. Patienter med andra kroniska sjukdomar som juvenil idiopatisk artrit, systemisk lupus erythematosus, inflammatoriska tarmsjukdomar och familjär medelhavsfeber exkluderades också från studien. Bland de 108 patienter som var inlagda på sjukhus vid tidpunkten för studien; 5 hade urinvägsinfektioner 1 hade familjär medelhavsfeber, 1 patient hade nefrotiskt syndrom, 1 hade juvenil idiopa denna artrit. Dessa patienter ingick inte i studien.

COVID-19-infektion diagnostiserades genom polymeraskedjereaktion (PCR) från ett nasofaryngealt pinnprov. Under studieperioden lades alla patienter som var positiva för SARS-COV-2-testet in på sjukhus i karantän och observerade sjukdomsförloppet enligt nationella riktlinjer.

Detaljerad historia erhölls från föräldrarna och en fullständig fysisk undersökning utfördes. Kliniska och laboratoriefynd erhölls från sjukhusets journaler vid inläggningen. Njurfunktionstester, urinfläckmikroalbumin till kreatinin-förhållande och urinstickstest togs fram. Bröströntgen och datortomografi utfördes när så var indikerat. Sjukdomsförloppet beskrevs som asymptomatiskt, lindrigt, måttligt och svårt. Barn utan symtom definierades som asymtomatiska. Barn med övre luftvägssymtom med eller utan feber och inga tecken på lunginflammation eller hypoxi klassificerades ha mild sjukdom. Förekomsten av lunginflammation, feber och frekvent hosta utan uppenbar hypoxemi beskrivs som måttlig sjukdom och förekomsten av lunginflammation, dyspné och syremättnad under 92 % i rumsluften beskrevs som allvarlig sjukdom. Barn med måttlig sjukdom fick antibiotika enligt de nationella riktlinjerna. Varaktigheten av den medicinska behandlingen förändrades mellan 10 och 14 dagar hos dessa patienter. Alla patienter inklusive patienter med mild och måttlig sjukdomsförlopp skrevs ut med fullständig återhämtning.

Microalbuminuria was estimated from spot urine samples test and defined as an albumin-to-creatinine ratio>10 mg/g [15]. Denna metod har visat sig vara överlägsen mikroalbuminkoncentrationer i urin och detekteras vara jämförbar med 24-h urinsamlingar. Proteinuri beskrevs enligt mätsticksresultat och 1+ eller högre på mätstickan definierades som närvaron av proteinuri. Mikroalbuminuri testades på covid-19-patienter vid tidpunkten för sjukhusinläggning.

Hematuri definierades som närvaron av fem eller fler erytrocyter vid automatiserad urinmikroskopi. Akut njurskada definierades enligt KDIGO serumkreatininbaserade kriterier [16].

Frekvensen av mikroalbuminuri bestämdes och jämfördes med ålder, kön och sjukdomens svårighetsgrad. Även nivåer av mikroalbuminuri jämfördes med genomsnittliga hemoglobinnivåer, antal blodplättar och leukocyter och CRP-nivåer.

Statistiska metoder

Statistiska analyser utfördes av programvaran IBM SPSS 24. Beskrivande statistik gavs som siffror och procentsatser. Normalitet bedömdes med Shapiro-Wilk-testet. Data uttrycks som standardavvikelse när fördelningen var normal. Jämförelse av två oberoende grupper utfördes med Mann-Whitney U-testet och Chi-square eller Fischers exakta test för kontinuerliga respektive kategoriska variabler. Ett p-värde<0.05 indicated statistical significance.

Resultat

Totalt 100 patienter; 52 flickor och 48 pojkar ingick i denna studie. Medelåldern för patienterna var 11,2±0,3 år (0,11–18 år). Majoriteten av patienterna var asymtomatiska (72%). Tjugoåtta patienter hade feber och 20 hade luftvägssymtom. Bland dessa symtomatiska patienter hade endast 14 lunginflammation och upptäcktes ha måttlig sjukdom och fick behandling med antibiotika. (Nio patienter fick monoterapi med antingen makrolider eller ampicillin-sulbaktam och fem av patienterna fick makrolider och ceftriaxon). Tio patienter genomgick radiologiska undersökningar och endast en av dem hade slipat glasopacitet. Ingen av patienterna under studieperioden fick diagnosen allvarlig sjukdom, ingen utvecklade akut njurskada och alla skrevs ut med full återhämtning.

Utvärderingar av urinstickan hos patienterna var alla normala. Serumkreatinin-, natrium- och kaliumnivåerna var också normala hos alla patienter. Tjugosju (27%) av patienterna hade mikroalbuminuri med förhöjdmikroalbumin/kreatinin förhållande.

Ingen statistiskt signifikant skillnad observerades beroende på ålder och kön (p=0.494 respektive p=0.377) (tabell 1). Vid jämförelse enligt sjukdomsförloppet; det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de patienter som diagnostiserades med måttlig sjukdom och fick antibiotika och de patienter som diagnostiserades med asymtomatisk eller mild sjukdom och inte fick behandling (p=0.753). (Tabell 1) Vi jämförde också genomsnittliga mikroalbuminurinivåer mellan patienter som hade mild och måttlig sjukdom; och det fanns inte heller någon statistiskt signifikant skillnad mellan de två grupperna (p=0.412).

Det fanns heller ingen skillnad mellan grupperna med och utan feber (p=0.199) och med och utan luftvägssymtom (p=0.143) (tabell 1).

Förekomsten av mikroalbuminuri jämfördes också med laboratorieparametrarna vid inläggningen. Det fanns ingen signifikant korrelation mellan medelhemoglobinnivån, leukocytantal, trombocytantal och CRP-nivåer och mikroalbuminuri (p=0.798, p=0.291, p=0.944 och p=0.764, respektive) (tabell 2).

Diskussion

Hundra pediatriska patienter på sjukhus med covid-19 utvärderades i denna studie för att upptäcka mikroalbuminuri som ett tidigt tecken på njurpåverkan. Enligt de nationella riktlinjerna vid tidpunkten för studien var alla patienter med positivt test inlagda på sjukhus för noggrann observation. De flesta av de pediatriska patienterna testades på grund av hushållskontakt med covid 19. Så majoriteten av barnen i denna studiepopulation var asymtomatiska; 14 hade mild och 14 hade måttlig sjukdom. Ingen av patienterna utvecklade allvarlig sjukdom och ingen utvecklade AKI. Tjugosju av patienterna hade mikroalbuminuri. Prevalensen av mikroalbuminuri skiljde sig inte åt beroende på svårighetsgraden av COVID 19. Det genomsnittliga mikroalbumin/kreatininförhållandet skiljde sig inte mellan grupperna när det gäller sjukdomens svårighetsgrad.

Tidigare rapporter har visat att njuren är ett sårbart organ vid COVID 19-sjukdomen [2–5, 17]. Spektrum av njurpåverkan sträcker sig från asymtomatiska urinfynd som leukocyturi, proteinuri och hematuri till akut njurskada som kräver njurersättningsterapi [2, 5].

AKI rapporteras allt oftare bland patienter inlagda på sjukhus med covid 19 både i vuxna och pediatriska studier [2–7]. Viktiga riskfaktorer för AKI i COVID 19 är nefrotoxiska mediciner, hypotoni, uttorkning och sepsis [18]. Allvarlig inflammation och cytokinstorm orsakad av SARS CoV-2 är också framträdande riskfaktorer för njurskada [18–20]. Som redan känt går SARS-CoV-2 in i celler genom att binda angiotensinomvandlande enzym II-receptorer [6, 8, 18, 21, 22]. Det antas att denna bindning av SARS CoV-2 till ACE2-receptorer ger upphov till ett inflammatoriskt svar som leder till systemiskt vaskulitliknande syndrom [19]. ACE2-receptorer är mycket uttryckta på proximala tubulära epitelceller och i mindre utsträckning på podocyter [17, 23]. Tillsammans med inflammation och andra traditionella riskfaktorer som hypotoni, nefrotoxiska mediciner och hypoxi; denna distribution av receptorerna orsakar njurar som mål för SARS-CoV-2 [17–20].

Tabell 2 Jämförelse av laboratoriefynd med förhållandet mikroalbumin till kreatinin

Förutom AKI rapporteras hematuri och proteinuri också ofta vid covid-19 [18, 22]. Proteinuri detekteras inte bara hos patienter med AKI, utan observeras även hos patienter utan AKI [2, 24]. Cheng et al. rapporterade att 1+dipstick proteinuri hittades hos 33% av patienterna utan AKI och 40% av patienterna med AKI och 2+eller 3+dipstick proteinuri hittades 8% av patienterna utan AKI och 30% av patienter med AKI [2]. Chaudhri et al. visade att hos patienter med covid-19 som utvecklade proteinuri på sjukhus hade endast 3 av 23 (13 %) också AKI [18]. Även om öppen proteinuri är vanligare hos patienter med AKI, tyder studier på att låggradig proteinuri kan detekteras oavsett AKI [2, 18, 24].

Nyligen genomförda studier visade att njurpåverkan; särskilt proteinuri är en viktig och oberoende prediktor för utfall vid SARS-CoV-2-infektion [21, 22, 25–27]. Ouahmi et al. rapporterade att proteinuri är relaterat till ökad vistelsetid och inläggning på intensivvårdsavdelning (ICU) [21]. Chaudhri et al. uppgav att proteinuri vid intagning var associerad med AKI under sjukhusvistelse; och proteinuri under sjukhusvistelse var associerad med en ökad risk för dödsfall [18]. Karras et al. fann att ett urinprotein-kreatininförhållande över 1 g/g var starkt associerat med ogynnsamma njur- och patientresultat [22].

Typen av proteinuri i covid-19-sjukdomen är föremål för debatt. Även om det i de flesta av studierna visade sig vara huvudsakligen tubulärt ursprung, finns det också studier som indikerar att glomerulär proteinuri kan observeras [22, 26, 28]. Orsaken till denna avvikelse kan vara relaterad till mätmetoderna för proteinuri. Vissa av studierna utvärderade endast proteinuri med mätsticksmetod kan inte detektera icke-albuminproteinuri. Vissa av studierna undersökte tubulära proteinurimarkörer medan andra inte gjorde det. Men den gemensamma poängen med alla dessa studier var att, som nämnts ovan, proteinuri var relaterad till njur- och patientutfallet i COVID 19-sjukdomen [18, 22–28].

Nästan alla studier som nämns här består av vuxna covid 19-patienter med måttlig till svår sjukdom. Såvitt vi vet är pediatriska studier som behandlar proteinuri vid COVID 19 knappa i engelsk litteratur. Vi tycker att vår studie är viktig eftersom den har utförts vid pediatrisk COVID 19-sjukdom och de flesta av dessa barn hade asymtomatiskt eller lindrigt kliniskt förlopp. Endast 14 av dem hade måttlig sjukdom. Vi hittade inget samband mellan mikroalbuminuri och patienternas sjukdomsförlopp och laboratorieparametrar. Men vi tror att en mikroalbuminurikvot på 27% inte kan ignoreras och kan tyda på att njurpåverkan kan förekomma även hos asymtomatiska pediatriska patienter. I linje med dessa fynd föreslår vi att patienter bör följas noggrant upp för njursjukdomsprogression.

Denna studie har vissa begränsningar. Först och främst kunde vi inte göra uppföljande urinundersökningar av patienterna så vi kunde inte avgöra om mikroalbuminurin var övergående eller inte. Vi utförde inte heller njuravbildning för att minska risken för exponering bland sjukhuspersonal men detta kan orsaka en begränsning för vår studie. Studiepopulationen bestod huvudsakligen av asymtomatiska patienter eller patienter med ett lindrigt förlopp så vi kunde inte upptäcka förekomst av mikroalbuminuri hos svåra patienter. Vi kunde inte identifiera om mikroalbuminuri vid inläggning skulle vara en indikator på njurinblandning i allvarliga former av COVID 19-sjukdom. Vi kunde inte utvärdera sambandet mellan mikroalbuminuri och intensivvårdsavdelningens behov och/eller dödlighet. Vi utförde inga tester för att upptäcka tubulär proteinuri så vi vet inte om asymtomatiska patienter också kommer att ha tubulär proteinuri eller inte.

Trots alla dessa begränsningar kan förekomsten av mikroalbuminuri hos pediatriska patienter med asymtomatisk eller mild COVID 19-sjukdom vara ett viktigt bevis på njurengagemang. Med tanke på dessa fynd och det rapporterade sambandet med njurengagemang och ökad sjuklighet och dödlighet hos vuxna COVID 19-patienter vill vi betona att läkare som hanterar pediatriska COVID 19-patienter också bör vara medvetna om urinvägsfynd och njurinblandning av SARS-CoV{{4} } infektion.

Referenser

1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. Kinas nya undersöknings- och forskningsteam för Coronavirus. Ett nytt Coronavirus från patienter med lunginflammation i Kina, 2019. N Engl J Med. 2020;382:727–33.https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001 017. 

2. Cheng Y, Luo R, Wang K, Zhang M, Wang Z, Dong L, et al. Njursjukdom är associerad med dödsfall på sjukhus hos patienter med covid-19. Kidney Int. 2020;97:829–38.https://doi.org/10. 1016/j.kint.2020.03.005. 

3. Farouk SS, Fiaccadori E, Cravedi P, Campbell KN. COVID- 19 och njuren: vad vi tror att vi vet hittills och vad vi inte vet. J Nephrol. 2020;33:1213–8.https://doi.org/10.1007/ s40620-020-00789-y.

4. Robbins-Juarez SY, Qian L, King KL, Stevens JS, Husain SA, Radhakrishnan J, Mohan S. Resultat för patienter med covid- 19 och akut njurskada: en systematisk översikt och metaanalys. Kidney Int Rep. 2020;5:1149–60.https://doi.org/10.1016/j.ekir. 2020.06.013. 

5. Chan L, Chaudhary K, Saha A, Chauhan K, Vaid A, Zhao S, et al. Mount Sinai COVID Informatics Center (MSCIC), et al. AKI hos inlagda patienter med covid-19. J Am Soc Nephrol. 2021;32:151–60.https://doi.org/10.1681/ASN.2020050615. 

6. Chadha V, Warady BA. COVID-19 och det multisystematiska inflammatoriska syndromet hos barn: hur sårbara är njurarna? Kidney Int. 2021;100:16–9.https://doi.org/10.1016/j.kint.2021. 03.043. 

7. Stewart DJ, Hartley JC, Johnson M, Marks SD, du Pré P, Stojanovic J. Renal dysfunction in hospitalized children with COVID- 19. Lancet Child Adolesc Health. 2020;4:e28–9.https://doi.org/ 10.1016/S2352-4642(20)30178-4. 

8. Basalely A, Gurusinghe S, Schneider J, Shah SS, Siegel LB, Pollack G, et al. Akut njurskada hos barn på sjukhus med akut covid-19 och multisysteminflammatoriskt syndrom hos barn i samband med covid-19. Kidney Int. 2021;100:138– 45.https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.02.026.

9. Kari JA, Shalaby MA, Albanna AS, Alahmadi TS, Alherbish A, Alhasan KA. Akut njurskada hos barn med covid-19: en retrospektiv studie. BMC Nephrol. 2021;22:202.https://doi.org/ 10.1186/s12882-021-02389-9. 

10. Wang X, Chen X, Tang F, Luo W, Fang J, Qi C, et al. Var uppmärksam på akut njurskada hos svårt sjuka barn med covid-19. Barnläkare Nephrol. 2021;36:163–9.https://doi.org/10.1007/ s00467-020-04715-z.