Kan naturliga produkter behandla njursjukdomar?

Redoxsignalering i åldrande njurar och möjlighet till terapeutisk intervention genom naturliga produkter

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Yuan-Yuan Chena,¹, Xiao-Yong Yuc,¹, Lin Chena, Nosratola D. Vazirib, Shuang-Cheng Ma^d,∗∗,

Ying-Yong Zhao^a,∗

^aSchool of Pharmacy, Fakulteten för biovetenskap och medicin, Northwest University, No. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, Kina

^bDivision of Nephrology and Hypertension, School of Medicine, University of California Irvine, Irvine, CA, 92897, USA

^cNefrologiska avdelningen, Shaanxi Traditional Chinese Medicine Hospital, nr 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, Kina

^dNational Institutes for Food and Drug Control, State Food and Drug Administration, nr 2 Tiantan Xili, Peking, 100050, Kina

Nyckelord:Cistanche, Cistanche fördelar, Redox-signalering,Njursjukdom, Åldrande njure,Njursjukdom, Oxidativ stress,Naturlig produkt, Terapimål.

ABSTRACTF

Njursjukdomarär allvarliga offentliga problem med hög sjuklighet och dödlighet i den allmänna befolkningen och kraftigt retarderad njurfunktion med åldrande oavsett orsak. Även om otaliga strategier har tilldelats för att förebygga eller utnyttja sjukdomsprogression, finns det tyvärr, hittills, en brist på effektiva terapier, delvis på grund av otillräcklig kunskap om underliggande patologiska mekanismer, vilket tyder på att djupare studier är brådskande. Dessutom,naturprodukterblir alltmer erkända som en alternativ källa för sjukdomsintervention på grund av deras potenta säkerhet och effekt, som kan utnyttjas för att upptäcka nya läkemedel. I den här recensionen förklarar vi i första hand de nya framstegen när det gäller mediatorer som kan vara mottagliga för att rikta in sig på åldrande njurar ochnjursjukdomar, inklusive nikotinamidadenindinukleotidfosfatoxidas (NOX), transformerande tillväxtfaktor- (TGF- ), renin-angiotensinsystem (RAS), nukleär faktor erytroid 2-relaterade faktorer 2 (Nrf2), peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR ), avancerad glykeringsslutprodukt (AGE) såväl som mikroRNA och vitagener. Notera att vi avslutar med att lyfta fram någranaturproduktersom har potential att underlätta utvecklingen av ny behandling för patienter med otaliganjursjukdomar.

Som enNaturlig produkt,Cistancheförbättra njurfunktionerna och skydda njurarna

1. Introduktion

Njursjukdomarfortfarande stora hälsoproblem med hög prevalens runt om i världen och en mängd olika patofysiologiska processer är inblandade i progressionen [1–3]. Oxidativ stress är ett patologiskt tillstånd där genereringen av reaktiva syrearter (ROS) vida överstiger upptagningskapaciteten hos antioxidantförsvarssystem, vilket spelar en särskilt central roll i patogenesen av otaliga njursjukdomar [4–6]. Med tanke på den få och begränsade effekten av nuvarande terapier förnjur-sjukdomar, representerar normalisering av ROS med användning av mekanismbaserad intervention ett lovande alternativ mot arresteringnjursjukdomprogression [7–11].

Uppbyggande bevis visade att en serie fysiologiska processer som ägnade mycket åt ROS-produktion tidigare publicerats i detalj, såsom aktivering av hexosaminväg, uppreglering av proteinkinas C, förändring av polyolväg och hyperaktivering av det autonoma nervsystemet [4,12,13]. Här betonar vi bara kortfattat de senaste framstegen inom mediatorer av ROS-generering som var nära förknippade med regleringen av njurarna med åldrande och patologiska tillstånd för korthetens skull, inklusive nikotinamidadenindinukleotidfosfatoxidas (NOX), transformerande tillväxtfaktor- (TGF- ), renin-angiotensin-systemet (RAS), nukleär faktor erytroid 2-relaterade faktorer 2 (Nrf2), peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR), avancerade glykeringsslutprodukter (AGE) såväl som mikroRNA och vitagener (Fig. 1). ROS är av största betydelse för sjukdomsprogression och en grundlig förståelse för dessa mediatorer kommer att bana väg för den blomstrande utvecklingen av terapier motnjursjukdomareftersom de spelar en viktig roll i redoxsignalering.

Fig. 1. De huvudsakligen molekylära mekanismerna och deras korsning av redoxsignalering i åldrande njurar ochnjursjukdom. Myriad enzymer bidrar till ROS-genereringen, varav NOX-familjen har dedikerade generatorer av intracellulär superoxid och väte som är starkt involverade i redoxsignalering. RAS-element är av största vikt för TGF-/Smad-signalaktivering, som spelar en avgörande roll i ROS-generering genom NOX4-reglering. Dessutom är AGERAGE-signalvägen också inblandad i oxidativ stressprogression genom att förmedla NOX4. Notera att PPAR och Nrf2 visar skyddande potential mot oxidativ stress genom att hämma TGF-/Smad respektive främja antioxidantsvar. AGT, angiotensinogen; ANG I, angiotensin I; ANG II, angiotensin II; AT1, angiotensin II typ 1-receptor; AT2, angiotensin II typ 2-receptor; ERK, extracellulärt signalrelaterat kinas; HO, hemoxygenas; MEK, mitogenaktiverat proteinkinas/extracellulärt signalrelaterat kinas; NQ01, NAD(P)H-dehydrogenas (kinon) 1; SARA, litet ankare för receptoraktivering.

Dessutom rapporterades vissa kommersiella läkemedel som godkänts av FDA visa allvarliga biverkningar, som allvarligt försvårade deras kliniska användning, vilket tyder på att nya läkemedel och strategier behövs akut [14–16]. I den här recensionen lyfter vi fram många naturliga produkter som skulle kunna rikta in sig på de ovan nämnda mediatorerna, vilket exemplifieras av 25-O-metylering F [17], poricoic acid ZA [18] och salvianolsyra A [19], som kan tillhandahålla en ny terapeutisk strategi för behandling avnjursjukdomar.

2. Oxidativ stress associerade nya mediatorer vid åldrande njur- och njursjukdomar

2.1. NOX-signalering

Myriad enzymer bidrar till ROS-generering, varav NOX-familjen har dedikerade generatorer av intracellulär superoxid och väte som är starkt involverade i redoxsignalering under friska och patologiska tillstånd [20-22]. NOX-familjen består av fem isoformer inklusive NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 och NOX5, som påskyndar ROS-produktion i kärlsystemet [23-27]. I det här scenariot flyttar vi konceptet till NOX4 är en kritisk drivkraft för olika njursjukdomar eftersom NOX4 finns mest i njurarna [28–30].

I njurarna är fibros den patologiska förlängningen av sårläkningsprocessens svar på kroniska eller upprepade skador, vilket representerar den gemensamma vägen för nästan alla progressivanjursjukdomaroavsett etiologi, och kan i slutändan leda till arkitekturstörning och funktionsförlust [31,32]. Sårläkning fortskrider i allmänhet genom tre perioder som är provisoriskt överlappande men funktionellt distinkta, inklusive den initiala inflammatoriska fasen samt proliferativa fasen

och mognadsfas [31,33]. Den provisoriska extracellulära matrisen som förvärras av fibrogent cytokin genomgår nedbrytning och underlättar vävnadsombildning, vars dysreglering eller ihållande kronisk skada tillåter adekvat möjlighet för bildandet av en fibrotisk lesion [34-36]. Även om fibros tidigare erkändes som oåterkalleligt framsteg [37], visade framväxande bevis att vissa omständigheter möjliggjorde upplösning av fibros när den underliggande

Förebyggbara orsaker till fibrogenes utrotades [38–40]. NOX-härledd ROS var intimt involverad i många organfibroser såsom hjärta, lever, lunga och njure [41–43], särskilt för NOX4 i den nefropatiska miljön, som erkändes som de vanligaste isoformerna i njurarnas proximala tubulära epitelceller [ 29]. En minskning av NOX4-uttrycket genom karnosinsyrabehandling har visat sig skydda mot unilateral ureteral obstruktion-inducerad njurfibros, vilket ger bränsle

stor entusiasm för NOX4-blockad som en attraktiv terapi [44]. Men ihållande kontrovers om rollen av NOX4-undertryckning för att lindra fibrogenes existerade eftersom NOX4-deletion också var associerad med fibrosacceleration [45]. Dessutom kan ROS-höjning fungera som en potent signal för accelererad senescens [46], och NOX4 var starkt associerad med hög ålder eftersom det underlättade sårläkning och myofibroblastdifferentiering i unga djurmodeller medan det förvärrade betydande fibros hos äldre möss. Dessutom erkänns konsensus om att NOX4 fungerade som en nyckelmediator av glomerulär dysfunktion i hyperglykemisk miljö genom att modulera fumarathydratas alltmer som en framväxande mekanism för diabetikernjursjukdom[47], belyser vikten av NOX4-hämning vid behandling av diabetisk nefropati [29].

NOX spelade också en avgörande roll i initieringen och progressionen av tumörbildning [48,49] via förmedlande redoxhomeostas. NOX4 främjade njurtumörbildning genom uttryck och ackumulering av hypoxi-inducerbart faktoruttryck, som utlöstes av transkriptionella och posttranslationella mekanismer [50]. Att notera, accelererade angiogenes tumörtillväxt och NOX4 bidrog till njurtumörbildning genom att modulera angiogenes också, vilket indikerar att NOX4 är ett potentiellt mål för terapeutiskt utnyttjande [51]. Ändå, på grund av motsvarande studier av NOX4 i cancer är fortfarande i sin linda, återstår en djupare mekanistisk förståelse av NOX4 i njurtumörer att fastställa.

2.2. TGF- /Smad signalering

När vi reflekterar över relevanta undersökningar och sammanfattar de ackumulerande fynden, är det allmänt erkänt att oxidativ stress hade en avgörande roll i otaliganjursjukdomarförutom inflammatorisk miljö, understryker potentialen för ROS-utrotning i utvecklingen av nya terapeutiska strategier [52-54]. TGF- och dess receptor liten moder mot dekapentaplegi (Smad) är av avgörande betydelse för njurfibros genom myofibroblastdifferentiering och inflammatorisk cytokinackumulering [55]. Dessutom avslöjade en växande mängd bevis att TGF- var inblandad i oxidativ stress och NOX4 var mest ansvarig för TGF- -inducerad ROS-generering genom en TGF-/Smad/ROS-signalkaskad [56,57]. De mest övertygande bevisen för fibrogenesupplösning associerad med TGF-/NOX4 hos människor observerades i lungan. Monteringsstudier visade att NOX4 var uppreglerad som svar på TGF- bland patienter med idiopatisk lungfibros [58] och terapeutisk behandling med NOX4-hämning medierad av förstärkning av proteasomal nedbrytning [59] eller litet störande RNA [60] kunde dämpa progressionen av fibrogenes . Tyvärr, hittills, är den underliggande mekanismen för TGF- och NOX4 i människor och djurmodeller av njurfibros fortfarande svårfångade och en djupare förklaring är avgörande för att förhindra eller utnyttja njurkomplikationer.

2.3. RAS

En annan allvarlig konsekvens av överdriven ROS i intrarenala celler är aktiveringen av RAS och dess relaterade element [61], en bättre förståelse för vilket kan underlätta utnyttjandet av effektiva terapeutiska strategier för patienter mednjursjukdom. RAS har potential att utlösa njurfibros och RAS-aktivering induceras av ROS direkt eller medierad via AGEs-generering. Alla RAS-komponenter finns i njurvävnad, inklusive renin, angiotensinogen, angiotensin-omvandlande enzym, angiotensin II, angiotensin II typ 1-receptor och angiotensin II typ 2-receptorer, och fibros kan ta kontroll över angiotensin II för att försämra fibrogenes genom att stimulera TGF-uttryck. eller fosforylering av Smad2 och Smad3 [55]. Notera att RAS-blockad av angiotensinreceptorblockerare eller angiotensinomvandlande enzymhämmare var det första effektiva antifibrotiska läkemedlet som visade sig vara effektivt för att lindra progressionen av njurfibrogenes [62].

Dessutom är oxidativ stress också inblandad i patogenesen av njurskador [63] och TGF- -inducerad RAS-aktivering visar enorm styrka i sjukdomsprogression [64]. Upplösningen av angiotensin II-inducerad njurskada och fibros i djurmodeller ger ytterligare bevis på det faktum att begränsning av RAS-signalkaskaden har gjort överlevnad möjlig för patienter mednjursjukdomar [65].

Cistancheför att behandla njursjukdom och skydda njurarna

Oxidativ stress/RAS-axel bidrar också till diabetisk nefropati [4], vilket understryker vikten av oxidativ stress/RAS-axelblockad vid behandling av patienter med diabetisk nefropati. Särskilt är en noggrann förståelse av de underliggande mekanismerna för oxidativ stressmodulering en förutsättning innan den når klinisk tillämpning eftersom oxidantarter förändras dynamiskt. Dessutom accelererade RAS, särskilt för angiotensin II/angiotensin II typ 1-receptoraxel, njurskada med åldrande via ROS-generering [66], vilket gav ny insikt om sjukdomsförebyggande.

2.4. Nrf2-signalering

Nrf2, en inducerbar transkriptionsaktivator, är allmänt erkänd som en mästerförmedlare av olika avgiftningssvar såväl som redoxhomeostas och ger cytoskydd från oxidativ stress eller xenobiotika [67,68]. Antioxidantsvar moduleras av Nrf2-signalvägen i kombination med Kelch-liknande ECH-associerat protein 1 (Keap1), vilket resulterar i förhöjt uttryck av en rad antioxidantfaktorer för att motverka oxidativ stress, såsom hemoxygenas 1, glutation S-transferas och c-glutamylcysteinsyntetas etc [69]. Under basala förhållanden existerar Nrf2 övervägande i cytoplasman som ett tillfälligt inaktivt komplex via begränsning till Keap1, en repressormolekyl som är positivt associerad med Nrf2 ubiquitination [70], medan Keap1-alkylering underlättar ackumuleringen av Nrf2-syntes såväl som dess translokation till kärnan i oxidativ miljö [70–73]. Inom kärnan kombineras Nrf2 med de reglerande sekvenserna av generna som ansvarar för antioxidant- och avgiftande molekyler, som var kända som elektrofila responselement eller antioxidantresponselement.

Med tanke på Nrf2-försämringens roll i CKD-inducerad inflammation och oxidativ stress [74], finns det många studier som har visat att farmakologisk utveckling som syftar till att förbättra Nrf2-uttryck kan utnyttjas för att förhindra inte baranjursjukdomarmen också otaliga andra patologiska hinder där oxidativ stress spelade en särskilt avgörande roll i patogenesen [4,75]. Dessutom har Xiao et al. betonade att Nrf2-restaurering och Keap1-hämning dramatiskt förbättrade tubulär skada inducerad av mitofagi i djurmodeller av diabetes, vilket understryker Nrf2 kan vara ett potentiellt terapeutiskt mål för njurskador [76]. Keap1-nullmusen är en idealisk modell för att undersöka Nrf2-aktivitet eftersom Keap1 kraftigt undertrycker Nrf2-signalvägen under normala förhållanden, medan Keap1-nullmöss ofta dör av esofageal hyperkeratos på grund av Nrf2-hyperaktivering, vilket kraftigt begränsar Nrf2 utredning. Lyckligtvis uppvisar den framväxande musmodellen, esofagus Nrf2-defekta och systemiska Keap1-nullmöss högt Nrf2-uttryck på grund av Keap1-brist men utan ungdomsdödlighet eller esofagushyperkeratos, vilket ger en betydande entusiasm för cytoprotect. försvarssystem [77].

Dessutom finns det många studier som framhåller att ihållande fibros i åldrande kan vara associerad med redoxobalansen mellan Nox4 och Nrf2 [78,79]. Prevalensen av patologisk fibros ökade med hög ålder genom förlust av Nox4-Nrf2 redoxhomeostas och åldrade möss visade en försämrad potential för fibrosreversering, vilket understryker vikten av Nox4-Nrf2-restaurering i den terapeutiska interventionen [80,81]. Trots att bevarande av Nrf2 kan vara rimligt för att förhindra ihållande fibros, finns det en allvarlig brist på relevanta studier om njurfibros och deras kliniska användning är fortfarande en enorm utmaning.

2.5. PPAR-signalering

PPAR är en ligandberoende transkriptionsfaktor som spelar kritiska roller i olika metaboliska processer förutom betydande antiinflammatoriska effekter [82]. Nya bevis antydde att PPAR var involverad i redoxjämvikt [83] och PPAR-agonist visade skyddande potential mot oxidativ stress [84]. PPAR var av yttersta vikt för upprätthållandet av metabolisk homeostas i njurarna, vars bristfällighet förvärrade nefropati/njurfibros, vilket tyder på att PPAR-konservering kan eftersträvas för farmaceutisk exploatering. Dessutom interagerade PPAR med TGF- 1 också. TGF- 1 kunde nedreglera PPAR via miR-130a/301b i vaskulära glatta muskelceller, medan PPAR hämmade glukosmetabolismen genom att förmedla TGF- 1/Smad3, vilket antydde att PPAR var ett lovande mål med särskilt lovande att avsluta fibrogenes [62].

Förutom de ovan nämnda faktorerna är Klotho, ett anti-aging protein som primärt uttrycks i njurarna, en målgen av PPAR som är intimt associerad med utvecklingen och utvecklingen avnjursjukdomar[85], vilket gör hög ålder mer förebyggbar än oundviklig. Den åldrande njuren är mottaglig för olika njurskador [86] och PPAR har varit avgörande för otaliga åldersrelaterade inflammatoriska svar, inklusivenjursjukdomar[87]. Sannolikheten för att hysa njurskador är högre i djurmodeller eller patienter med Klotho-förlust och Klotho-konservering skulle kunna skydda njuren mot olika patologiska miljöer [85], vilket belyser vikten av Klotho-intervention i terapeutisk strategiutveckling. Trots att PPAR-agonister har visat sig vända eller förhindra njurskador, finns det fortfarande ett fåtal av randomiserade kliniska prövningar för att ytterligare belysa säkerheten och effekten av dessa molekyler, vilket kraftigt försenar deras användning.

2.6. Åldrar

AGEs och receptorn för AGEs (RAGE) är oskiljaktigt involverade i njurinflammation och oxidativ stress [88]. Kronisk eller ihållande hyperglykemi ledde till den icke-enzymatiska kovalenta bindningen av en serie kolhydrater som exemplifieras av glukos, till lipider och proteiner i en fysiologisk process som kallas glykering [89]. Glykationsprodukter som bildades på kort sikt skulle kunna kombineras för att generera tvärbundna strukturer som erkänns som AGE. Dessa modifierade lipider och proteiner var nära associerade med RAGE och utlöste en signalkaskad genom vilken ROS-generering och nukleär faktor-KB (NF-KB) aktivering. Dessutom finns det en ond cirkel eftersom NF-KB också kan uppreglera RAGE-uttryck, vilket påskyndar ytterligare cytokin- och ROS-syntes [90].

Myriad studier visade att oxidativ stress var en viktig etiologi för diabetisk nefropati [4], och AGE-RAGE-signalvägen spelade avgörande roller i patogenesen genom att förvärra ROS-genereringen [91], som hade erkänts som en av de fem cellulära och molekylära mekanismer för redoxsignalering vid diabetiska komplikationer [4]. Dessutom kan AGE-hämning eller RAGE-knockout dramatiskt dämpa njurskador orsakade av redoxmolekylära mekanismer såväl som produktionen av ett flertal pro-inflammatoriska cytokiner [92], vilket tyder på att AGE-RAGE-ROS-axelintervention kan undersökas för att förhindra eller utnyttja diabetisk nefropati genom att lindra oxidativ stress. Tyvärr, hittills, förblev den exakta processen för AGE/RAGE på ROS-generering svårfångad på grund av de kraftigt begränsade undersökningarna, men det finns en växande mängd bevis som tyder på att AGE-RAGE-signalering bidrog mycket till NOX-aktivering [19].

Bortsett från de ovan nämnda faktorerna var AGE-överuttryck också associerat med icke-diabetisk progression av njursjukdomar, såsom fetma [93] och hög ålder [94]. RAGE knockout kan underlätta återhämtning av skador, vilket understryker vikten av RAGE-blockad som en potentiell terapeutisk metod [94,95]. Det bör noteras att även om det faktum att en minskning av RAGE har varit avgörande för att skydda mot fetma och åldrande hos möss är rimligt, återstår djupare studier att fastställa eftersom tillgängliga djurmodeller ofta inte helt kan rekapitulera relevanta mänskliga sjukdomar, och därför lovar terapier som leder till fördömelseregression kanske inte direkt översätts till strategi hos människor.

2.7. MikroRNA

Funktionella studier har visat att mikroRNA-dysreglering är orsak till otaliga sjukdomar, med mikroRNA som fungerar som aktivatorer eller suppressorer, och insikt i mikroRNAs roller i sjukdomsprogression har gjort mikroRNA attraktiva mål för terapeutiska modaliteter [96-99]. Här lyfter vi bara fram mikroRNA-21, -205 och -153 som spelar centrala roller vid njursjukdomar.

Många studier indikerade att mikroRNA-21 bidrog till patogenesen av fibros i flera organ, vilket exemplifieras av njuren via medierande metaboliska vägar som var av framträdande betydelse för ROS-produktion såväl som ATP-generering och inflammatorisk signalering [100], medan mikroRNA -21 hämning eller knockout kan skydda mot fibrogenes som svar på njurskada [101]. Dessutom var fibrosassocierat mikroRNA-21 det mest uppreglerade mikroRNA:t i djurmodeller av allogen njurtransplantation, vars antagonism hade gynnsamma effekter på kronisk njurallotransplantat dysreglering, vilket framhäver mikroRNA-tystnad kan vara ett lovande terapeutiskt alternativ hos patienter efter njure transplantation genom att stoppa progressionen av kronisk renal allograftdysfunktion [102]. Icke desto mindre erkänns den framväxande enigheten om att både överuttryck och undertryckande av mikroRNA -21 kan påskynda basal, såväl som maximal mitokondriell andning, alltmer [103], vilket är ganska distinkt från tidigare undersökningar. Sammantaget finns det hittills en fåtal relevanta studier om den optimala nivån av mikroRNA-21 i klinisk användning, och den terapeutiska effekten av tystnad av mikroRNA-21 hos människor är fortfarande en enorm utmaning på grund av den allvarliga begränsade utredningar.

En minskning av mikroRNA-205 i celler var mottaglig för oxidativ stress, vars tillskott lindrade njurskador, vilket tyder på att mikroRNA-205 kan vara ett nytt terapeutiskt mål för akut njurskada och kronisknjursjukdom[104]. Förvånande nog är detta den enda gången som mikroRNA-205 har studerats i njurrörsceller under oxidativ stress, och effektiviteten av mikroRNA-205 för att vända njurskador återstår att fastställa. Liu et al. avslöjad Pb-inducerad redoxsignalering i råttnjurar försvagades genom behandling av druvfröprocyanidinextrakt genom Nrf2-signalvägsaktivering och mikroRNA-153-undertryckning för första gången [105], vilket gav ny insikt i förebyggande och regression av Pb-inducerad nefrotoxicitet. Tyvärr, även om antioxidationen av druvkärnsprocyanidin för att minska njurskada har validerats ytterligare i en serie studier, täcktes sällan potentialen för mikroRNA-153-hämning, vilket allvarligt hindrade deras kliniska användning [106].

2.8. Vitagenes

Oxidativ stress kan bidra till åldrande njurar ochnjursjukdomarvia modulering av vintage-systemet. Vitagene-systemet är ansvarigt för genereringen av cytoprotektiva värmechockproteiner och skyddar mot oxidativ stress genom att fungera som ett överordnat intracellulärt redoxsystem [107]. Redox-signalering ägnar mycket åt kognitiv funktionsnedsättning [108,109] och riktade terapier som syftar till att begränsa åldersrelaterade förändringar kan underlätta såväl kliniska resultat som överlevnadsfördelar [110,111]. Allt fler bevis har kastat ljus över årgångarnas oväntade roll i att förmedla åldrande och neurodegenerativa sjukdomar som förmedlas av värmechockproteiner [112], vilket dramatiskt utökar vår rustning bortom traditionella strategier för att vinna fler strider mot hög ålder.

Med tanke på det framträdande förhållandet mellan årgångsrestaurering och långvarig överlevnad i neurodegenerativa sjukdomar genom att mildra fria radikaler-inducerade cellskador [112–114], är det mycket rimligt att postulera att terapeutiskt inriktade årgångar förebådar ett nytt paradigm i antioxidantmodaliteter, som kan hjälpa vår förståelse mellan redoxsignalering och åldrande njurar. Tyvärr finns det än så länge en brist på tillräcklig kunskap om årgångar pånjursjukdomareftersom den dominerande synen på de antioxidativa effekterna av årgångar väger tungt mot neurodegenerativa sjukdomar. Därför förväntas djupare undersökningar gå framåt mot terapeutisk utveckling för intervention av njursjukdomar.

3. Terapeutiska möjligheter för naturliga produkter i åldrande njure och njursjukdom

Naturprodukteroch deras relevanta sekundära metaboliter har visat sig vara den bördiga grunden för läkemedelsupptäckt och farmaceutisk exploatering [31,62,115]. Dessutom har de senaste framstegen av kraftfulla analytiska plattformar baserade på genomik, proteomik och metabolomik såväl som bioinformatik använts överallt för att avslöja bioaktiviteterna hos otaliganaturprodukter[116–119]. En växande mängd studier stödde detnaturprodukterbör ses över eftersom biverkningarna av tillgängliga kommersiella läkemedel medförde risker och kraftigt begränsade deras användning. Ungefär hälften av de läkemedel som godkänts av FDA från 1981 till 2014 erkändes varanaturprodukteroch deras derivat [120]. I det här scenariot visar vi en serie föreningar som isolerades frånnaturproduktermed terapeutiska potentialer hos patienter med åldrande njure ochnjursjukdomgenom att störa de ovan nämnda medlarna (tabell 1).

Diabetisk nefropati är djupt involverad i etiologin för slutstadietnjursjukdom, och terapeutiska strategier för att begränsa dess progression förblir begränsade [16,121]. Även om molekylära signalmekanismer som bidrog till utvecklingen av diabetisk nefropati hade klarlagts, misslyckades olika nefroprotektiva medel med lovande framtid i kliniska prövningar, vilket understryker en otillräcklig förståelse av patologiska vägar [122]. Dessutom spelade oxidativ stress en avgörande roll i patogenesen av diabetisk nefropati och en grundlig förståelse av oxidativ stress kan bana väg för framsteg av terapeutiska medel mot diabetisk nefropati [4]. De viktiga fynden avnaturproduktermot diabetisk nefropati beskrevs [123,124]. Scutellarin [125] såväl som Schisandrin B [126] och Myrciaria cauliflora-extrakt [127] skulle kunna lindra diabetisk nefropati genom att aktivera Nrf2 eller hämma RAS-signalvägen. Moutan Cortex hade terapeutiska effekter mot njurdysreglering via TGF- hos råttor med diabetisk nefropati [128]. Dessutom var AGE-RAGE också intimt involverad i utvecklingen av diabetisk nefropati, och diphlorethohydroxycarmalol, en polyfenol isolerad från Ishige Okamura, lindrade njurskador genom att förhindra AGE-generering i HEK-celler, vilket kan eftersträvas som ett potentiellt terapeutiskt medel hos patienter med diabetiker nefropati [129]. Hou et al. visat att salvianolsyra A förhindrade diabetisk nefropati genom att för första gången begränsa AGE-RAGE-NOX4 med validerad säkerhet [19], vilket dramatiskt accelererade framstegen inom läkemedelsupptäckten sedan otaliga föreningar rörande AGE-RAGE-hämning och diabetisk nefropatiregression hade dragits tillbaka från kliniska prövningar på grund av dess otillfredsställande säkerhet [130]. Resveratrol [131,132], kaempferitrin [133] och chrysin [134] kan minska njurskador genom AGE/RAGE eller Nrf2-Keap1 i djurmodeller av diabetisk nefropati. Dessutom spelade resveratrol också en avgörande roll för att skydda mot diabetisk njurfibros [135], åldrande njure [66] och njurskador [136,137] i djurmodeller. Ändå förblir den kliniska tillämpningen av resveratrol en enorm utmaning på grund av de ogynnsamma farmakokinetiska och biokemiska egenskaperna, medan resveratrolkonjugat kan utgöra ett nytt paradigm i utvecklingen av läkemedelsutnyttjande, som har visat sig vara mer effektivt än resveratrol i humant neuroblastom SH- SY5Y-celler [138].

Cistanchekan behandla njursjukdom och förbättra njurfunktionen

Fibros är en kronisk process som svar på överdriven inflammation och epitelskada och representerar den gemensamma processen för nästan alla progressiva nefropatier [34]. Nrf2-Keap1 är av stor betydelse för fibrosupplösning och curcumin som syftar till att återställa Nrf2-aktivitet kan effektivt dämpa fibrogenes i djurmodeller med 5/6 nefrektomi [139]. TGF- och RAS spelar också viktiga roller i patogenesen av fibros [32]. Mou et al. visade att Schisandrin B kunde fördröja njurfibros genom att hämma TGF-signalering för första gången [126], vilket ger ytterligare bevis till tidigare studier. Våra tidigare studier avslöjade att vissa diuretika traditionella kinesiska läkemedel, såsom Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] och Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149], visade goda terapeutiska effekter på fibros. Poricoic acid ZG och ZH uppvisade starkt hämmande effekter mot njurfibros jämfört med poricoic acid ZF via modulerande TGF-/Smad3 och angiotensin II, vilket kan orsakas av deras olika kemiska strukturer i karboxylgrupper och den första sexledade ringen [150]. Dessutom, med tanke på den ofullständiga effekten av traditionell RAS-blockader injursjukdomar, är det av största vikt att utveckla nya terapier som samtidigt riktar in sig på flera RAS-komponenter. Poricoic acid ZA mildrade signifikant tubulointerstitiell fibros genom att hämma uppregleringen av renin, angiotensinogen, angiotensinomvandlande enzym, angiotensin II typ 1-receptor och TGF-/Smad-vägen [18]. De secolanostan-tetracykliska triterpenoiderna poricoic acid ZC och ZD skyddade effektivt mot njurfibros genom att samtidigt rikta in sig på alla RAS-komponenter än lanostan-tetracykliska triterpenoid-poricoic acid ZE, vilket indikerar att föreningar med secolanostance-skelett kan fungera bättre mot fibrogenes än de med lanostanskelett som kan utnyttjas för nya, RAS-hämmare [151]. Dessutom kan 25-O-Methylalisol F, isolerad från Alisma Orientale, dämpa tubulointerstitiell fibros genom att rikta in sig på flera RAS-komponenter utan anmärkningsvärd proliferativ eller cytotoxisk effekt på NRK-52E-celler, vilket ger ny insikt i utvecklingen av nya terapeutisk intervention mot fibros och RAS-blockad [17].

Naturprodukteräven efterbliven kronisknjursjukdom[152], njursvikt [153,154] och nefrotoxicitet [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge är ennaturlig produktmed tusen års klinisk tillämpning [156]. Salvia miltiorrhiza-extrakt kan signifikant lindra adenin-inducerad kronisk njursvikt genom NOX/ROS och TGF-/Smad signalvägar [157], vilket ger ytterligare bevis för inkorporering avnaturprodukterin i den framtida studien mot kronisk njursvikt. Poricoic acid A, isolerad från Poria cocos, minskad kronisknjursjukdom[158] och övergången av akut njurskada till kronisknjursjukdomgenom att reglera Nrf2-signaleringskaskaden [159]. Ergone, en huvudförening av Polyporus umbellatus, stoppade tubulär skada och förhindrade ytterligare tubulointerstitiell fibros genom att blockera TGF-signalomvandlaren [160]. Dessutom håller bördan av otaliga sjukdomar hänförliga till tungmetallföroreningar att bli ett globalt hälsoproblem [161]. Studier som syftar till att undersöka sambandet mellannaturproduktersamt oxidativ stress och metallinduceradnjursjukdomarkan hjälpa utvecklingen av läkemedelsutnyttjande. Liu et al. visade att druvkärneprocyanidinextrakt hade potentialen att mildra Pb-inducerad oxidativ stress genom att undertrycka mikroRNA-153 och aktivera Nrf2-signalvägen för första gången, vilket ger nya terapeutiska mål för Pb-inducerad nefrotoxicitet [105]. Tyvärr, även om extrakten av Salvia miltiorrhiza och druvkärnsprocyanidin har gjort överlevnad möjlig för patienter med kronisk njursvikt och nefrotoxicitet, finns det en brist på tillräcklig kunskap om aktiva ingredienser och deras potentiella negativa effekter, vilket allvarligt begränsar den kliniska användningen.

Cistanche fördelarnjurar

4. Avslutande kommentarer

Njursjukdomär en global börda som allvarligt hämmar njurfunktionen med åldrande oavsett etiologi, och en grundlig förståelse av patologiska mekanismer kan tillåta sjukdomslösningen. Oxidativ stress spelar en avgörande roll i patogenesen av otaliga njursjukdomar, medan klargörandet av underliggande mekanismer förblir svårfångade, vilket tyder på att djupare studier är brådskande. I den här recensionen har vi presenterat några viktiga framsteg i mediatorer av den åldrande njuren ochnjursjukdomsom kan vara mottagliga för utvecklingen av terapeutisk inriktning, inklusive NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGEs såväl som mikroRNA och vitagener.

Att notera, med tanke på de allvarliga biverkningarna av befintliga kommersiella läkemedel,naturprodukterblir alltmer erkända som en framväxande alternativ källa för läkemedelsupptäckt. Vi lyfter fram ett antalnaturproduktermed framträdande terapeutiska effekter vid åldrande njurar ochnjursjukdomargenom att störa ovan nämnda faktorer. En serie porikosyror, isolerade från Poria cocos, och Salvia miltiorrhiza-extrakt har studerats i mänskliga njure proximala epitelceller. Dessutom undersöktes den terapeutiska effekten av diphlorethohydroxycarmalol i mänskliga embryonala njurcellinjer. Noterbart visade porikosyrorna ingen anmärkningsvärd cytotoxisk effekt på HK-2-celler vid den terapeutiska dosen, vilket underblåste avsevärd entusiasm förnaturproduktersom en lovande skattkammare av läkemedelsupptäckt, särskilt inom arenan för antifibrotiska studier. Dessutom har de senaste framgångarna i tekniska framsteg, illustrerade av metabolomikstyrda fraktioneringsverktyg, väckt förnyad entusiasm över att den bioaktiva strukturen hosnaturprodukterkan screenas vid fraktioneringen med hjälp av databaser [162], vilket till övervägande del minskar kostnaden för läkemedelsutveckling. Dessutom är det allmänt accepterat att omvänd farmakokinetik hjälper till att klargöra nyckelfrågor i läkemedelsupptäckten från olikanaturproduktermed bevisade kliniska fördelar [163], vilket dramatiskt underlättar takten för aktiva ingredienser i klinisk praxis eftersom en betydande del avnaturprodukteranvänds som extrakt. Med tanke på det faktum att tillgängliga djurmodeller inte kan rekapitulera mänskliga sjukdomar på ett adekvat sätt, är nuvarande effektiv behandling av andranaturprodukteri djurmodeller kanske

inte direkt omvandlas till terapier hos människor och relevanta studier återstår att fastställa, vilket är en förutsättning innan klinisk tillämpning.

Otvivelaktigt,naturlig produktär en värdefull skattkammare för nya läkemedelsupptäckter, medan vissa problem kraftigt begränsar deras utveckling. Det svåraste hindret är bristen på väldesignade, randomiserade, placebokontrollerade prövningar på människor, vilket gör det svårt att nå den kliniska tillämpningen. Dessutom säkerheten förnaturprodukterär en annan avgörande fråga sedannaturprodukteranvänds främst som extrakt eller recept, medan de aktiva ingredienserna sällan täcks. Med tanke på det faktum attnaturprodukterinte kan användas på människor förrän korrekta kliniska bevis finns, finns det en intensiv drivkraft att kombinera farmakologisk exploatering med identifiering av bioaktiva komponenter. När dessa hinder är utrotade, utnyttjanaturproduktersom en alternativ källa för att utnyttja nya läkemedel kommer att finnas till hands.

Cistanchehjälpa till att behandla njursjukdom

Deklaration av motstridiga intressen

Författarna förklarar att det inte föreligger någon intressekonflikt.

Erkännanden

Denna studie stöddes av National Natural Science

Foundation of China (nr 81673578, 81872985, 81603271).

Referenser

[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton, et al., Chronic kidney disease, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.

[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov, et al., Molecular insights in genomomfattande associationsstudier av kroniska njursjukdomsdefinierande egenskaper, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 4800.

[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke, et al., Sambandet mellan fysisk funktion och fysisk aktivitet med dödlighet av alla orsaker och negativa kliniska utfall i kronisk njursjukdom utan dialys: en systematisk översikt, Ther Adv Chronic Dis 9 (11) ) (2018) 209–226.

[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Diabetisk nefropati: finns det en roll för oxidativ stress? Fri radikal. Biol. Med. 116 (2018) 50–63.

[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez, et al., Nedsatt autofagi överbryggar lysosomal lagringssjukdom och epitelial dysfunktion i njuren, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 161.

[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge, et al., Renal denervering dämpar hypertoni och njurdysfunktion i en modell av hjärt- och kärlsjukdomar, som är associerad med minskad NADPH och xantinoxidasaktivitet, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.

[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn, et al., Diacerein lindrar njurskador genom att dämpa inflammation och oxidativ stress hos överviktiga insulinresistenta råttor, Free Radic. Biol. Med. 115 (2018) 146–155.

[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen, et al., Gen- och proteinuttryck och metabolomik uppvisar aktiverad redoxsignalering och Wnt/-catenin-väg är associerad med metabolitdysfunktion hos patienter med kronisk njursjukdom, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.

[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia, et al., Förstärkt O-GlcNAc-signalering via glukosamin dämpar oxidativ stress och apoptos efter kontrastinducerad akut njurskada hos råttor, Free Radic. Biol. Med. 103 (2017) 121–132.

[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen, et al., Metabolomics insikter i aktiverad redoxsignalering och lipidmetabolism dysfunktion i kronisk njursjukdomsprogression, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.

och så vidare.