Cardiac Magnetic Resonance Imaging: Insikter i utvecklingsprogrammering och dess konsekvenser för åldrande

Vänligen kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comför mer information

Abstrakt:Kardiovaskulära sjukdomar (CVD) är viktiga konsekvenser av ogynnsamma perinatala tillstånd som fosterhypoxi och moderns undernäring. Cardiac magnetic resonance imaging (CMR) kan producera en mängd fysiologisk information relaterad till utvecklingen av hjärtat. Denna recension beskriver det aktuella tillståndet för CMR-teknologier och beskriver de fysiologiska biomarkörer som kan mätas. Dessa fenotyper inkluderar försämrad ventrikulär och förmaksfunktion, maladaptiv ventrikulär ombyggnad och spridning av myokardsteatos och fibros. Diskussionen beskriver tillämpningarna av CMR för att förstå de utvecklingsvägar som leder till nedsatt hjärtfunktion. Användningen av CMR, både i djurmodeller för utvecklingsprogrammering och humanstudier beskrivs.förlorat imperium cistancheSpecifika exempel ges i en babianmodell av intrauterin tillväxtrestriktion (IUGR). CMFR erbjuder stor potential som ett verktyg för att förstå sekvensen av dysfunktionella anpassningar av utvecklingsursprung som kan påverka det mänskliga kardiovaskulära systemet.

Nyckelord:Hjärtsjukdom; hjärt-MRI; ventrikulär ombyggnad; utvecklingsprogrammering

DOHaD och hjärtsjukdomar

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) spelar en viktig roll i uppkomsten av mänsklig sjuklighet och dödlighet. Några av de tidigaste ledtrådarna om att stress i tidigt liv kan predisponera för allvarliga hälsokonsekvenser senare i livet var kopplingarna mellan perinatala kostutmaningar som orsakats av krig och svält och den ökade risken för kronisk hjärt-kärlsjukdom senare i livet. Ytterligare humana epidemiologiska studier och noggrant kontrollerade djurexperiment fastställde att både maternell näringsrestriktion (MNR) och övernäring predisponerar avkomma för en ökad förekomst av fetma, glukosintolerans, insulinresistens, endokrin och njurdysfunktion, hypertoni och vaskulär dysfunktion såväl som hjärta sjukdom som varierar med den exakta tidpunkten för den näringsmässiga utmaningen2 Samma insikter har rapporterats i en mängd studier som genomförts i flera länder under de senaste två decennierna.3,4 Studien av utvecklingsmässiga ursprung för hälsa och sjukdom fokuserar på processen med "developmental programmering", som syftar till att upptäcka mekanismer som ligger till grund för anpassningar till en dålig näringsmiljö och andra utmaningar som uppstår under utvecklingen. Premissen är att svar på utvecklingsutmaningar kan förbättra kortsiktiga överlevnadsresultat, men på så sätt förändra utvecklingsbanan i många fysiologiska system (metaboliska, hjärt-, njur-, neurala och reproduktiva). Följaktligen predisponerar programmering en individ att vara mer mottaglig för kroniska sjukdomar senare i livet.

Klicka här för att veta mer

Under utvecklingen är en rad epigenetiska processer centrala för normal fosterutveckling. In utero utmaningar för fostret såsom näringsrestriktioner, fosterhypoxi på grund av placentainsufficiens, anemi, maternell fetma, övernäring, respiratoriska sjukdomar och/eller havandeskapsförgiftning framkallar fysiologiska anpassningar som syftar till att övervinna näringsbrister för att bibehålla fostrets livsduglighet.5,6 Dessa utmaningar startar en process som inkluderar andra epigenetiska förändringar som kan predisponera avkomman för hjärt-kärlsjukdom senare i livet.7 Viktiga biomarkörer för hjärtmuskeln som är ett resultat av dessa processer är kammarombyggnad och hjärtfibros.8 På senare tid, livsförloppskonsekvenserna av exponering för perinatala miljögifter på grund av moderns rökning har föroreningar, alkohol och konsumtion av drogmissbruk ökat omfattningen av intensiva programutredningar.9.10

Epidemiologiska studier använder vanligtvis offentliga medicinska databaser och fokuserar på diagnostiska slutpunkter. Detta tillvägagångssätt ger kraftfulla distributionsmönster men saknar förmågan att fastställa orsaksmekanismer genom vilka undernäring och andra tidiga utmaningar förändrar fysiologin för mognad, livsförloppssjukdomspatologi och åldrande. Mekanistiska vägar erhålls bäst i noggrant kontrollerade experiment som studerar lämpliga djurmodeller för fosterprogrammering.

Tillämpningen av klassiska fysiologiska och molekylärbiologiska metoder har förbättrat en specifik förståelse av de potentiella mekanismerna som är involverade i utvecklingsprogrammeringen av CVD. Till exempel har uttrycken av hjärtspecifika transkriptionsfaktorer visats störas under fosterutvecklingen som påverkar renin-angiotensinsystemet (RAS). I Förändrade uttryck av angiotensin Ⅱ typ 1 och typ 2 förekommer med perinatal hypoxi hos många arter, vilket resulterar i försämrad njurutveckling och leder till hypertoni i vuxenlivet. I2-histondeacetylaser har visat sig spela komplicerade roller i kardiomyocytutveckling och är inblandade i programmeringen av endoteldysfunktion. B Även könsberoende ackumulering av fibrotisk vävnad, aktivering av hjärtautofagi och myokardiell miRNA hittades i foster av babianer med kaloribegränsad diet under graviditeten. " Förändringar i hjärt-miRNA har också påvisats i svaret på moders fetma och dieter med hög fetthalt. Graden till vilken var och en av dessa faktorer, och många andra som påverkar flera system, kombineras för att bestämma fenotypen av det programmerade hjärtat är fortfarande ofullständigt förstått trots riklig kunskap om enskilda mekanismer.

Cistanche kan anti-aging

I denna recension diskuterar vi användningen av icke-invasiv hjärtmagnetisk resonanstomografi (CMR) för att utvärdera utvecklingsprogrammering i både mänskliga kohorter och djurmodeller med fokus på dess förmåga att bedöma kardiovaskulär fysiologi. Även om ultraljud har använts i stor utsträckning inom obstetrisk forskning, fokuserar vi här på CMR som en avbildningsmodalitet som har unika och kraftfulla möjligheter att utvärdera kardiovaskulär morfologi, fysiologi, vävnadsmikrostruktur och biokemi. Vi beskriver den tekniska förmågan hos CMR, granskar forskningen som rapporterats hittills och diskuterar ytterligare tillämpningar för potentiellt utnyttjande av CMR i framtida studier om CVDs utvecklingsmässiga ursprung. Följande diskussion kommer också att förklara hur CMR inte bara kan producera information om fysiologiska konsekvenser utan också kan ge insikter i vilka celltyper som är mottagliga för epigenetiska modifieringar och andra förändringar som är relevanta för utvecklingsprogrammering.

CVD-avbildningsfenotyper i utvecklingsprogrammering

Tills nyligen har tekniska begränsningar ruttnat för en detaljerad förståelse av den övergripande effekten av sjukdomsprogression i komplexa däggdjursorganismer. Nu ger framsteg inom icke-invasiva kvantitativa avbildningsmetoder som tillämpas på hela organismer verktyg och metoder för att få nya insikter om underliggande fysiologiska och patofysiologiska processer. Till exempel uppskattades inte detaljerna om aterosklerotisk plackprogression förrän intravaskulärt ultraljud blev tillgängligt på 190-talet, vilket gjorde det möjligt för läkare att urskilja skillnaderna mellan sårbara och stabila kranskärlsplack och att uppskatta rollen av ateromatös plackremodellering på kranskärlsintravaskulär restenos.16 ultraljud är invasivt och kräver placering under fluoroskopi, vilket kan ge en betydande stråldos.

Ultraljud är ett väletablerat och flitigt använt verktyg för obstetriska utvärderingar av foster- och placentahälsa, som också kan användas för att bedöma tidiga livsförloppsanpassningar till fostrets stressexponering hos människor. Vid studier av utvecklingsprogrammering har ekokardiografiska undersökningar av sent debuterande små foster rapporterat relativa ökningar i vänster ventrikel (LV) sfäricitet (globular fenotyp), LV längd (förlängd fenotyp) och LV myokardial väggtjocklek (hypertrofisk fenotyp).17,18. hypertrofisk fenotyp har tillskrivits tidigt insättande intrauterin tillväxtrestriktion (IUGR) medan de långsträckta och sfäriska fenotyperna representerar grader av remodellering i sent debuterande IUGR.19Vidare har fosterstudier med M-mod och dopplerekokardiografi avslöjat brister i både systolisk funktion och diastolisk funktion. associerad med IUGR. I9

Ekokardiografi kan också avslöja CVD-progression efter födseln. En studie utförd på nyfödda som bedömdes vara liten för gestationsålder (SGA), både prenatalt och vid 6 månader, visade en mer globulär hjärtform prenatalt och som spädbarn jämfört med kontroller.20 Dessutom fanns det tecken på systolisk longitudinell dysfunktion, både prenatalt och postnatalt, tricuspid ringformigt plan systolisk exkursion och diastolisk dysfunktion. I en separat studie var Ponderal-index signifikant lägre, blodtrycket var signifikant högre, diastolisk dysfunktion var större och aorta-intima-media-tjockleken var signifikant större hos slutfödda SGA-spädbarn jämfört med kontroller. 21

Ekokardiografi har också använts i små djurmodeller för att studera mekanismerna för hjärt-kärlsjukdom i fostrets programmering.mikroniserad renad flavonoidfraktion 1000 mg använderHögupplöst ekokardiografi har använts för att utvärdera effekten av en prenatal hypoxisk förolämpning på kardiovaskulär funktion i en råttmodell av IUGR.22 Denna studie avslöjade en ökad känslighet för ytterligare påfrestningar, såsom myokardischemi, för avkomma med hypoxiinducerad IUGR. Samma grupp studerade en råttmodell för placentahypoxi, med hjälp av ekokardiografi för att påvisa förbättrad diastolisk funktion hos 7-månader gamla honråttaavkommor, vars mödrar hade behandlats prenatalt med antioxidanten MitoQ.23 Administrering av en lågproteindiet under dräktighet och laktation till Wistar-Kyoto mödrar visade sig minska aorta systoliska topphastighet mätt med ekokardiografi hos 18-veckogamla avkommor.24

Transthorax ekokardiografi används i stor utsträckning för att bedöma kardiovaskulärt

hemodynamik, vilket ger fysiska parametrar som används för att karakterisera blodflödet. Framgången för studier som har använt ekokardiografi för att identifiera CVD-avbildningsfenotyper av utvecklingsprogrammering, hos både människor och gnagare, antyder att det kan finnas tillämpningar för andra icke-invasiva avbildningstekniker med högre känslighetsnivåer som kan urskilja ytterligare egenskaper relaterade till hjärtats struktur och funktion .

Ekokardiografi är bekvämt på grund av dess tillgänglighet, relativt låga kostnader, portabilitet av utrustningen och hög tidsupplösning. Emellertid bygger ultraljudsavbildningsprocessen på att en ljudstråle kommer in i och lämnar kroppen genom de vanliga "akustiska fönstren", vilket ofta kräver visualisering av djupa strukturer från begränsade perspektiv. Dessutom kan studier ha otillräcklig bildkvalitet på grund av oförmågan att kompensera för andningsvariationer och bristande operatörsskicklighet. Ekokardiografi lider också av många artefakter som är associerade med fysik av ljudreflektion och brytning i kroppen, ultraljudsstråleegenskaper och/eller transceiverelektronik.

CMR är lika icke-invasivt och kan generera omfattande fysiologisk information om subkliniska funktionella och strukturella avvikelser i hjärtat. Precis som ultraljud kan CMR användas flera gånger under en individs livslängd för att följa kardiovaskulära förändringar utan faror som upprepad exponering för joniserande strålning. Vissa patienter kanske inte kan tolerera CMR bra, är oroliga när de är instängda i ett rör i upp till en timme eller kan inte hålla andan under datainsamlingen. Patienter med arytmier eller som har problem med att detektera EKG-vektorer gör det svårt att få statiska bilder vid specifika tidpunkter i hjärtcykeln. I konventionell Cine CMR kan magnetfältsinhomogeniteter ge svarta linjer som måste undvikas. Signalhålrum i den främre LV-väggen kan också uppstå på grund av sternaltrådar hos patienter som har genomgått thoraxoperation. Andra artefakter som dyker upp inkluderar artefakter för kemiska förändringar som presenteras som signalen från perikardiellt fett som överlappar myokardiet och spökartefakter på grund av det pulserande blodflödet i lungartärerna och aortan. Den här artikeln förklarar de särskilda fördelarna med att använda CMR för att utvärdera sambanden mellan fostrets programmering och livsförlopp och åldrande kardiovaskulära förändringar.

Hjärt-MRT-utvärderingar av hjärtats anatomi, fysiologi och biokemi

Nästan fyra decennier efter etableringen som en effektiv klinisk diagnostisk modalitet, har CMR också blivit erkänt som ett forskningsverktyg som kan producera kvantitativa avbildningsbiomarkörer för att förstå både normala och subtilt dysregulerade biologiska processer. CMR är en specialiserad tillämpning av MRT som inkluderar en grupp verktyg som har utvecklats för att bedöma hjärtfunktion och struktur. I synnerhet kan CMR användas för att utvärdera både vila och stress vänster kammare (LV) och höger kammare (RV) funktion och anatomi, förmaksfunktion/anatomi, kammarspänningar och stammar, vävnadssammansättning, den biokemiska miljön, perikardiell fettdeposition, och blodflöde i kärl och kammare. Sedan den kliniska introduktionen av MRT i början av 1980-talet har CMR uppvisat förmågan att mäta viktiga kardiologiska parametrar med stor flexibilitet och hög precision. Alla dessa bedömningar utförs in vivo, vilket endast kräver att försökspersonen förblir orörlig under skanning, troligen att behöva göra ett andetag under varje skanning. Ett fåtal CMR-mätningar använder också exogena kontrastmedel, som injiceras intravenöst. Trots dess allmänna acceptans har användningsområdet för CMR till stor del varit begränsat på grund av instrumenteringskostnader, tillgänglighet och den tekniska skicklighet som krävs för att framgångsrikt utföra kvantitativa CMR-studier och analyser.

It was soon recognized that CMR could produce accurate measurements of volume and myocardial mass.2>Dessa tidiga studier täckte dock begränsade delar av hjärtat och var inte tids- eller kostnadseffektiva. Insamlingen av linjer med CMR-bilddata triggas av en EKG-signal och samlas in under en serie hjärtslag för att skapa en bild. Utvecklingen av CMR-tekniker med segmenterad gradient-eko med andningshållning möjliggjorde minskad datainsamling vilket sänkte skanningstiden till 15-20 hjärtslag, vilket möjliggjorde noggranna bedömningar av LV-funktionen.oteflavonoid20 Inledningsvis kunde rörelsen av en enstaka hjärtmuskelskiva avbildas som en filmslinga över RR-intervallet. Med modern hårdvara och bildrekonstruktionsmetoder, flera skivor, och för närvarande kan hela hjärtat som slår, avbildas i ett enda andetag. Även om de lätt visualiseras på CMR, ignoreras de papillära musklerna och trabekulära vävnaderna vanligtvis rutinmässigt vid mätningar av ventrikulär volym, för att CMR-resultaten ska vara jämförbara med de som erhålls från modaliteter där dessa strukturer inte kan identifieras. Att kunna mäta ventrikulära volymer vid end-diastole (ED) och end-systole (ES) möjliggör direkt beräkning av ejektionsfraktion, slagvolym och hjärtminutvolym (Fig. la-f).27 Förmågan att mäta L\ J- och RV-volymer med ~30 ms intervaller under en hjärtcykel möjliggör mätningar av ventrikulär ejektionshastighet och ventrikulär fyllningshastighet. Vidare kan det störda tillbakaflödet på grund av uppstötningar visualiseras i dessa filmbilder som svarta jetstrålar (signalhålrum) som är ett tecken på valvulär insufficiens.28 Idag är en typisk helhjärtad CMR-studie vanligtvis 25-30 hjärtfaser och 20-25 delar av hjärtat, som består av totalt 500 eller fler bilder.

Att bestämma de funktionella fenotyperna från dessa bilddatauppsättningar kräver avgränsning av hjärtgränserna. Utförs manuellt är detta en mycket tidskrävande process, så toppmoderna tekniker som inkluderar maskininlärning har utvecklats för automatisk och halvautomatisk segmentering av hjärtstrukturer och beräkning av fysiologiska parametrar.2" Flera hjärtbildanalyser mjukvaruprodukter finns tillgängliga, både kommersiella och fritt tillgängliga paket.30,31 De flesta tillverkare av MRT-system erbjuder också moduler för efterbehandling av hjärtat. Fig. 1 visar stegen som utförs för en typisk babianhjärtasegmentering av RV och LV med hjälp av cmr42TM hjärtbild analysmjukvara (Circle Cardiovascular Imaging Inc., Alberta, Kanada).

En anledning till den begränsade användningen av CMR är att många kliniskt viktiga åtgärder kan erhållas med andra, mer etablerade, avbildningsmetoder. Biplanar fluoroskopisk röntgenangiografi och multidetektorröntgendatortomografi (CT) kan både visualisera kammarlumen och ge modellbaserade uppskattningar av ejektionsfraktion och hjärtminutvolym. Dessa modaliteter medför dock risker för patienten från jodhaltiga kontrastmedel och exponering för joniserande strålning. Strålningsriskerna kan också vara större hos pediatriska patienter. Single-photon emission computed tomography (SPECT) kan också producera ejektionsfraktionsuppskattningar, men medför också en strålningsbelastning och har i sig dålig rumslig upplösning jämfört med CMR. Ekokardiografi kan användas för att utvärdera LV-funktionen med hög tidsupplösning och i huvudsak ingen biologisk risk.puritaner c-vitaminAppliceringen av ekokardiografi kan dock försämras av djupet av vävnadspenetration av ultraljudsstrålen och den begränsade tillgången på akustiska fönster. Ekokardiografi är mycket operatörsberoende, vilket kräver manipulering av ultraljudsgivaren av en skicklig sonograf. Ekomätningar av RV- och LV-volymer förlitar sig också på geometriska antaganden baserade på ett begränsat antal vyer, medan CMR mäter varje ventrikel i sin helhet, skiva-för-skiva.

Även om den absoluta storleken på hjärtstrukturer kan bestämmas med CMR med hög noggrannhet och reproducerbarhet, är det väletablerat att de absoluta storlekarna, volymerna och frekvensen av hjärtparametrar är starkt förknippade med kroppsstorlek.33 Alltså en metod för att bedöma relativa skillnader, oberoende av kroppsstorlek är önskvärt. Den vanligaste metoden för att ta itu med denna variation är genom att indexera till kroppsyta (BSA), men i vissa situationer refereras till myokardmassan. Uppskattning av BSA i sig är ingen trivial fråga, ofta beroende på uppskattningar med formler baserade på höjd/längd, vikt eller båda. Allometrisk indexering av intrakardiella områden till BSA under normal tillväxt har också validerats, även om linjära dimensioner bör indexeras med kvadratroten av BSA och volymer bör indexeras med BSA till 1,5-potentialen.34 Trots denna begränsning har normalisering till BSA visat sig användbar för olika mätningar av LV, RV, aortarot och lungven.34,35 Normalisering till BSA är således det föredragna tillvägagångssättet när man jämför hjärtstruktur och funktionsparametrar mellan kön och under naturliga tillväxtperioder.

CMR är särskilt användbart för att utvärdera funktion. RV funktionella parametrar liknar de som mäts i LV, inklusive RV systoliska och diastoliska volymer, RV ejektionsfraktion och slagvolym och RV hjärtminutvolym. Kombinationen av mjukvävnadskontrast och rumslig upplösning som är tillgänglig med CMR gör det till ett användbart verktyg för att studera förändringar i RV struktur och funktion, vilket minskar det faktum att RV har en mer komplex geometri än LV och en myokardväggtjocklek som ofta är en femtedel av LV-väggen.36 CMR har använts för att mäta RV-funktioner hos möss effektivt.37CMR kan producera tillförlitliga mätningar av RV-myokardial massa, vilket kan informera vår förståelse av perinatal programmering på hjärtutveckling.38 MRT-härledda bedömningar av RV-tryck-volymslingor kan konstrueras och användas för att utvärdera RV-kontraktilitet.39 Det CMR-härledda ventrikulära massindexet ger en exakt och praktisk metod för att noninvasivt bedöma pulmonell artär (PA) tryck och kan ge en mer exakt uppskattning än dopplerekokardiografi vid pulmonell hypertoni .40

CMR-studier av förmaket har mestadels tillämpats på vänster förmak (LA).sistancheLA fungerar som en volymsensor, som genom förmakssträckning hämmar utsöndringen av vasopressin och därmed förändrar RAS. Vasopressins effekter medieras genom flera fysiologiska mekanismer, inklusive eskalering av arteriellt blodtryck, central blodvolym, centralt ventryck och ändring av det sympatiska baroreflex-inställningsvärdet.41 Samtidigt utlöser stretching av vänster förmak frisättning av natriuretiska peptider som minskar systemiskt vaskulärt motstånd, minskar centralt venöst tryck, och öka utsöndringen av natrium i njurarna.42Det är således inte förvånande att förändringar i LA-storlek kan vara en biomarkör för ihållande förhöjningar av LV-fyllningstryck, särskilt hos patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion komplicerad av hypertoni .43 Åtgärder som erhållits genom CMR inkluderar maximala/minsta LA-volymer, total LA-tömningsvolym och -fraktion, passiv LA-tömningsvolym och -fraktion, aktiv LA-tömningsvolym och -fraktion samt ledningsvolym. Förändringar i LA-volym, indexerad till myokardial massa, har visat sig vara generellt relaterade till diastolisk funktion i normalpopulationen, även om det kan vara prediktivt för mer specifika problem beroende på vilken population som studeras.44 Höger förmaksvolym (RA) har också har undersökts med CMR med avseende på kronisk hjärtsvikt och pulmonell hypertoni. Användbarheten av förmaksavbildningsmätningar inom ramen för hjärtfysiologi förändrad av utvecklingsprogrammering i djurmodeller har ännu inte studerats och är ett framväxande undersökningsområde.

Den här artikeln är extraherad från J Dev Orig Health Dis. Författarmanuskript; tillgänglig i PMC 2021 1 oktober.