Förändringar i njurfunktionen följer levande donatornefrektomi

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche kan hjälpa till med njurfunktionen

Ngan N. Lam1,2, Anita Lloyd3, Krista L. Lentine4, Robert R. Quinn1,2, Pietro Ravani1,2, OPEN Brenda R. Hemmelgarn1,2, Scott Klarenbach3 och Amit X. Garg5,6,7

1 Institutionen för medicin, avdelningen för nefrologi, University of Calgary, Calgary, Alberta, Kanada; 2Department of Community Health Sciences, University of Calgary, Calgary, Alberta, Kanada; 3 Institutionen för medicin, avdelningen för nefrologi, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Kanada; 4 Institutionen för medicin, Center for Abdominal Transplantation, Saint Louis University, St. Louis, Missouri, USA; 5 Institutionen för medicin, avdelningen för nefrologi, Western University, London, Ontario, Kanada; 6 Institutionen för epidemiologi och biostatistik, Western University, London, Ontario, Kanada; och 7Institute for Clinical Evaluative Sciences (ICES), Ontario, Kanada

En bättre förståelse förnjurfunktionefter levande donatornefrektomi och hur det skiljer sig efter donatoregenskaper kan informera patientval, rådgivning och uppföljningsvård. För att utvärdera detta genomförde vi en retrospektiv matchad kohortstudie av boendenjuregivare i Alberta, Kanada mellan {{0}}, med hjälp av länkade administrativa databaser för hälsovård. Vi matchade 604 donatorer till 2 414 friska icke-donatorer från den allmänna befolkningen baserat på ålder, kön, år för kohortens inresa, bostadsort i städer och den uppskattade glomerulära filtreringshastigheten (eGFR) före kohortens inträde (nefrektomidatum för givare och slumpmässigt tilldelat datum för icke-givare). Det primära resultatet var graden av eGFR-förändring över tid (medianuppföljning sju år; maximalt 15 år). Medianåldern för kohorten var 43 år, 64 procent kvinnor, och baslinjen (för donation) eGFR var 100 mL/min/1,73 m2. Totalt sett, från sex veckor och framåt, ökade eGFR med D0,35 mL/min/1,73 m2 per år (95 procent konfidensintervall D0,21 till D0,48) hos donatorer och minskade markant med -0,85 mL/ min/1,73 m2 per år (-0.94 till -0.75) hos de matchade friska icke-donatorerna. Förändringen i eGFR mellan sex veckor till två år, två till fem år och över fem år bland donatorer var D1,06, D0,64 respektive -0,06 mL/min/1,73 m2 per år. Till skillnad från den stadiga åldersrelaterade nedgången injurfunktioni icke-donatorer, efterdonationnjurfunktioni genomsnitt ökade initialt med 1 ml/min/1,73 m2 per år, hänförligt till glomerulär hyperfiltrering, som började platåa fem år efter donation. Således är den genomsnittliga förändringen av eGFR över tiden signifikant olika mellan givare och icke-givare.

Efter donatornefrektomi sker en 25-40 procent tidig minskning av glomerulär filtreringshastighet (GFR), snarare än en minskning med 50 procent, på grund av den kompensatoriska hyperfiltreringen av de återståendenjure.1–3 En systematisk genomgång av 8 studier rapporterade att 12 procent av givarna utvecklade en GFR mellan 30 och 59 ml/min per 1,73 m2, och 0,2 procent hade en GFR<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" over="" a="" mean="" follow-up="" that="" ranged="" between="" 3="" and="" 20="" years.1="" however,="" many="" studies="" that="" assessed="" post-donation="" renal="" function="" are="" limited="" by="" small="" sample="" sizes,="" lack="" of="" appropriate="" nondonor="" control="" groups,="" and="" significant="" loss="" to="" follow-up.1,4,5="" studies="" with="" more="" donors="" lost="" to="" follow-up="" demonstrate="" a="" larger="" decrement="" in="" gfr="" after="">

En prospektiv studie med utmärkt uppföljning rapporterade njurfunktion vid 6 månader och 1, 2 och 3 år efter donation för 182 levandenjuredonatorer och 173 icke-donatorkontroller.2 Vid 3 års uppföljning mättes medelvärdet för GFR

med plasma iohexolclearance för donatorer var 78 mot 104 ml/min för icke-donatorkontroller. Från månader 6 till 36 ökade den uppmätta GFR för alla donatorer med en årlig hastighet av þ1,5 ml/min, medan den minskade med en årlig hastighet av -0,4 ml/min för icke-donatorkontroller. I denna studie påverkade åldern inte förändringshastigheten i uppmätt GFR; denna studie begränsades dock av den relativt korta observationsperioden.

En bättre förståelse av trenderna i GFR efter donation, och hur detta varierar beroende på donatoregenskaper, kan vara till hjälp för utvärdering, urval och rådgivning av boendenjuregivarkandidater. Att erkänna riskfaktorerna förknippade med en större pågående förlust av GFR efter donation kan också göra det möjligt för läkare att identifiera donatorer som skulle kunna dra nytta av närmare övervakning och övervakning. Vi utförde en retrospektiv kohortstudie med hjälp av sjukvårdsadministrativa databaser i Alberta, Kanada för att beskriva trenderna i post-donation GFR i levandenjuregivare.

RESULTAT

Baslinjeegenskaper

Vi matchade 604 levandenjuredonatorer till 2414 friska icke-donatorer från den allmänna befolkningen. Baslinjeegenskaperna för kohorten presenteras i tabell 1. Medianåldern var 43 år (interkvartilintervall [IQR], 33–51) och 64 procent var 43 år.

ACR. albumin-kreatinin-förhållande: eGFR, uppskattad glomerulär filtrationshastighet: NA ej tillämpligt; PCR-protein-kreatininförhållande.

Standardized difference provides a measure of the difference between groups divided by pooled SD. A value of >10 procent tolkas som en meningsfull skillnad mellan grupper. Inkomsten kategoriserades efter femtedelar av den genomsnittliga bostadsinkomsten.

"Urban indicates a population >10,000 or a population >1000 with population density >400/km*. "För avståndet från transplantationscentret räknades > 500 km som 500 km.

inkluderar alla besök/mätningar, även om flera besök/mätningar inträffat samma dag.

Laboratorievärden baserades på den senaste mätningen (slutenvård, öppenvård eller akutmottagning) under 1 år före indexdatumet. eGFR beräknades med hjälp av ChronicNjureSjukdom-epidemiologi samverkansekvation. Albuminuri definierades av ACR-, PCR- eller urinsticksresultat och kategoriserades baserat på definitionen av njursjukdom: Förbättring av globala resultat som ingen/lindrig （A1∶sticka negativ eller spår, PCR<15 mg/mmol,="" or=""><30 mg/q）,="" moderate="" （a2∶="" dipstick="" 1十,="" pcr="" 15-50="" mg/mmol,="" or="" acr="" 30-300="" mg/g),="" and="" severe="" (a3:="" dipstick="" ≥2+,="" pcr="" ≥51="" mg/mmol,="" or="" acr="" ≥301="">

komorbida tillstånd baserades på algoritmer för diagnostiska eller procedurkoder under 3 år före donation, för vilka valideringarna presenteras i tilläggstabell S1, där tillgänglig.

Data presenteras som median [interkvartilintervall] eller antal (procent). Tidpunkten för kohortens inträde (indexdatum) var nefrektomidatumet för donatorer och tilldelades slumpmässigt till icke-donatorer.

kvinnor. Som förväntat, levandenjuredonatorer hade fler läkarbesök under året före indexdatumet jämfört med icke-donatorer, troligen relaterat till deras utvärderingsprocess (11 mot 2). Medianvärdet för uppskattad GFR (eGFR) före donation var 100 ml/min per 1,73 m2 (IQR, 88–112), och 12 procent av donatorerna hade redan existerande hypertoni.

Medianuppföljningen var 6,6 år (IQR, 3,4–10.4) för donatorer och 6,8 år (IQR, 3,8–10.7) för icke-donatorer, med en maximal uppföljning på 14,7 år. I slutet av studieuppföljningen (31 mars, 2017) censurerades den observerade uppföljningstiden av följande skäl: 6 (1,0 procent) givare och 31 (1,3) procent ) icke-donatorer vid tidpunkten för dödsfallet, 0 (0 procent ) donatorer och 3 (0,1 procent ) icke-donatorer vid tidpunkten för utvecklingen av den slutliga njursjukdomen och 21 (3,5 procent ) donatorer och 20 (0,8 procent) icke-donatorer när de emigrerade från provinsen. Baserat på den senaste tillgängliga serumkreatininmätningen hade majoriteten av donatorerna (60 procent) ett eGFR mellan 60 och 89 ml/min per 1,73 m2, medan 29 procent, 1,7 procent och 0,2 procent hade ett eGFR på 45–59, 30 –44, respektive 15–29 ml/min per 1,73 m2 (tabell 2).

Förändringshastighet i njurfunktion

De 604 levande njurdonatorerna hade totalt 7106 serumkreatininmätningar efter indexdatumet, jämfört med 15,970 serumkreatininmätningar för de 2414 icke-donatorerna. För båda grupperna gjordes de flesta serumkreatininmätningar i öppenvård (62 procent för donatorer och 76 procent för icke-donatorer). Från 6 veckor och framåt hade donatorer en median på 7 (IQR, 3–11) serumkreatininmätningar jämfört med 4 (IQR, 3–7) för icke-donatorer under uppföljningen. Mediantiden mellan mätningarna var 214 dagar (IQR, 133–359) för donatorer jämfört med 359 dagar (IQR, 183–500). Medianantalet mätningar per år var 1,1 (IQR, 0,7–1,6) för donatorer och 0,8 (IQR, 0,5–1,2) för icke-donatorer.

De genomsnittliga eGFR vid olika tidpunkter, för donatorer och icke-donatorer, presenteras i figur 1, medan medianvärdet för eGFR presenteras i tilläggstabell S2. Totalt sett ökade eGFR i genomsnitt med þ0,35 ml/min per 1,73 m2 per år (95 procents konfidensintervall [CI], þ0.21 till þ{{1{{12} }}}.48) hos donatorer och minskade med –0,85 ml/min/1,73 m2 per år (95 procent KI, –{{20}},94 till –0,75) i icke-donatorer (P < 0,001;="" tabell="" 3).="" baserat="" på="" den="" linjära="" splinemodellen,="" den="" genomsnittliga="" förändringen="" i="" egfr="" mellan="" 6="" veckor=""><2 years,="" 2="" to=""><5 years,="" and="" $5="" years="" onward="" in="" donors="" was="" þ1.06="" (95%="" ci,="" þ0.41="" to="" þ1.72),="" þ0.64="" (95%="" ci,="" þ0.30="" to="" þ0.98),="" and="" –0.06="" (95%="" ci,="" –0.31="" to="" þ0.19)="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" per="" year,="" respectively.="" among="" nondonors,="" the="" rate="" of="" change="" in="" egfr="" during="" these="" periods="" did="" not="" differ="" substantially="" and="" remained="" consistently="" negative="" over="" time="" (table="">

Tabell 2| eGFR (ml/min per 1,73 m2) kategori för donatorer och matchade icke-donatorkontroller baserat på senaste tillgängliga mätning

Analys av givarundergrupper

The mean eGFR at various time points for the donor sub-group analyses are presented in Figure 2. The average pre-donation eGFR was higher in younger donors compared to older donors(115 ml/min per 1.73 m~ for donors aged 18-30 years vs.89 ml/min per 1.73 m²for donors aged>50 years; Table 4). Younger donors(18-30 years old)experienced a 33% decline in eGFR in the first 6 weeks after donation, compared to a 35%-37% decline in older donors. From 6 weeks onward, there was no significant difference in the average change in eGFR over time based on age category(P>0.05 för omnibustestet av interaktionstermer; Tabell 5).

Även om eGFR före donation var likartad mellan manliga och kvinnliga donatorer (tabell 4), var ökningen av eGFR över tiden i genomsnitt högre hos manliga donatorer jämfört med kvinnliga donatorer (plus 0.56 vs. plus {{4) }}.27 ml/min per 1,73 m² per år; P=0.{{20}}45; Tabell 5). Donatorer med en historia av hypertoni hade en lägre eGFR före donation än donatorer utan hypertoni (95 vs. 101 ml/min per 1,73 m; P= 0.004; Tabell 4), men en liknande genomsnittlig ökning efter donation i eGFR över tid （ plus 0,48 vs. plus 0,35 ml/min per 1,73 m² per år; P=0.53; Tabell 5). Det fanns inte heller några statistiskt signifikanta skillnader i förändringen av eGFR över tid baserat på donationen

Tabell 3|Förändring i eGFR (ml/min per 1,73 m² per år) hos donatorer och matchade icke-donatorkontroller från 6 veckor och framåt

eGFR uppskattad glomerulär filtrationshastighet.

Totalt 38 levande njurdonatorer hade inte serumkreatininmätningar efter 6 veckor efter donation, så deras matchade kontroller uteslöts också från denna analys.

Förändring i eGFR presenteras som medelvärde (95 procents konfidensintervall).

Resultaten kommer från både den primära modellen (övergripande, där förändringen i eGFR över tiden representeras som en enkel lutning) och den andra modellen (linjär splinemodell, där förändringen i eGFR över tiden tillåts ändras).

Figur 2| Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR i ml/min per 1,73 m2) hos levande njurdonatorer per subgrupp under uppföljning: (a) ålder (år); (b) sex; (c) hypertoni före donation; (d) eGFR-kategori före donation (ml/min per 1,73 m2). (e) eGFR-minskning (procent) under de första 6 veckorna; (f) eGFR-kategori (ml/min per 1,732) efter 1 år; (fortsatt)

eGFR category (P > 0.05 for omnibus test of interaction terms). The change in eGFR over time was modified by the initial percent decline in baseline eGFR within the first 6 weeks (P < 0.05 for the omnibus test of interaction terms). Donors who experienced a >40 procents minskning av baslinje-eGFR efter donation hade i genomsnitt en mindre ökning av eGFR över tid jämfört med givare som upplevde en #30-procentig nedgång från sin baslinje-eGFR, även om resultaten inte nådde statistisk signifikans (þ0.47 vs. þ0.78 ml/min per 1.73 m2 per år; P ¼ 0.33; Tabell 5). Även om eGFR över tid

Figur 2| (fortsättning) (g) Socioekonomisk status. och (h) avstånd till transplantationscentrum (km).

ökat för givare i de lägre eGFR-kategorierna vid 1 år (60–79 eller<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2),="" egfr="" over="" time="" in="" donors="" in="" the="" upper="" egfr="" categories="" at="" 1="" year="" (80–89="" or="" $90="" ml/min="" per="" 1.73="" m="" )="" did="" not="" signi2="" ficantly="" change="" (þ0.09="" and="" –0.46="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" per="" year,="" respectively).="" the="" change="" in="" egfr="" over="" time="" was="" significantly="" different="" in="" donors="" with="" an="" egfr="" $90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 1-year="" post-donation="" versus="" donors="" in="" each="" of="" the="" lower="" 2="" categories="" (p="" ¼="" 0.005="" for="" egfr="" 60–79="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" and="" p="" ¼="" 0.001="" for="" egfr=""><60 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively;="" table="" 5).="" the="" change="" in="" egfr="" over="" time="" was="" not="" modified="" by="" either="" income="" category="" or="" distance-to-transplant-center="" category="" (p="" >="" 0.05="" for="" an="" omnibus="" test="" of="" interaction="">

DISKUSSION

I denna retrospektiva studie beskriver vi trenderna efter donation i eGFR för 604 levandenjuredonatorer jämfört med 2414 friska, matchade icke-donatorer i Alberta, Kanada. Vi fann att eGFR ökade med þ0,35 ml/min per 1,73 m2 per år från 6 veckor efter donation och framåt. Detta fynd stod i kontrast till det för icke-donatorer, som visade en stadig minskning på –0,85 ml/min per 1,73 m2 per år. Njurkompensationen i livetnjuredonatorerna var störst under de första 2 åren (þ1.06 ml/min per 1,73 m2 per år) och började platåa år 5 (–0,06 ml/min per 1,73 m2 per år). Förändringar i eGFR över tiden efter donation varierade efter kön, procentuell minskning av eGFR inom de första 6 veckorna efter donation och eGFR-kategori vid 1 år, men inte efter ålderskategori vid donation, hypertoni före donation, eGFR-kategori före donation, socioekonomisk status eller avstånd till ett transplantationscenter.

Även om tidigare studier har visat att risken förnjuremisslyckande är lägre i livetnjuregivare än i den allmänna befolkningen,12,13 2 studier från Norge och USA tyder på att risken är högre jämfört med friska icke-donatorer (absolut risk rapporterades vara<1% over="" 15="" years="" for="" most="" donors).14–16="" given="" that="" kidney="" failure="" is="" rare="" in="" this="" unique="" patient="" population="" and="" long-term="" follow-up="" of="" healthy="" donors="" is="" difficult="" to="" achieve,17–19="" most="" studies="" rely="" on="" the="" nationwide="" administrative="" data="" to="" ascertain="" clinical="" outcomes="" related="" to="" renal="" replacement="" therapies,="" such="" as="" dialysis="" or="" transplant.20="" these="" databases="" often="" lack="" comprehensive="" laboratory="" data="" to="" describe="" the="" trends="" in="" post-donation="" egfr="" leading="" up="" to="" adverse="" events.="" one="" study="" from="" japan="" has="" reported="" the="" clinical="" course="" toward="" kidney="" failure="" for="" 8="" living="" kidneys="" donors="" at="" their="" transplant="" center.21="" generally,="" the="" donors="" in="" this="" study="" had="" stable="">njurfunktionefter donatornefrektomi, men de utvecklade en betydande minskning efter en "andra träff", såsom högt blodtryck eller proteinuri. En nyare studie från ett enda center i USA visade att 39 av 4030 levernjuredonatorer utvecklade njursvikt vid uppföljning, och 22 av dem hade tillräckliga eGFR-mätningar för att visa lutningen över tid.22 I likhet med resultaten från den tidigare studien, har de donatorer som utvecklatsnjuremisslyckande hade en förändring i lutningen av eGFR efter utvecklingen av en ny sjukdom. I vår studie beskrev vi inte effekterna av komplikationer efter donation, såsom nystartad hypertoni eller proteinuri, på den efterföljande förändringen av eGFR över tiden, eftersom detta låg utanför ramarna för våra studiemål.

Våra resultat överensstämmer med en prospektiv studie av Kasiske et al. visar att förändringen i eGFR över tiden skiljer sig signifikant mellan donatorer och friska icke-donatorer.2 Vi utvidgar dessa fynd, med en större kohort av donatorer (604 mot 182), längre uppföljningsperiod (7 år mot 3) år), och inkludering av alla eGFR-mätningar i provinsen (median 7 mätningar för donatorer i vår studie kontra maximalt 4 mätningar i den prospektiva studien av Kasiske et al.).2 Med tanke på vår längre uppföljningsperiod kunde vi analysera förändringen i eGFR under olika perioder efter donation (6 veckor till<2 years,="" 2="" to=""><5 years,="" and="" $5="" years)="" and="" show="" that="" the="" increase="">njurfunktionav den återstående njuren börjar bli platå efter 5 år. Liknande resultat visades i en encenterstudie från Tel Aviv som involverade 211 boendenjuregivare och 211 matchade friska

eGFR uppskattad glomerulär filtrationshastighet: N/A, ej tillgänglig/tillämplig,

Data presenteras som medelvärde ± SD. Genomsnittlig eGFR (baserat på Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration ekvation) beräknades med den senaste mätningen 1 året innan för predonation och alla mätningar (dvs. slutenvård, öppenvård eller akutmottagning) ±3 veckor i 6 veckor, och ±6 månader för 1, 2, 4, 6, 8 och 10 år.

icke-donatorkontroller med en genomsnittlig uppföljningstid på 5,5 år.23 I den studien var eGFR-lutningen positiv under de första 3 åren efter donation och sedan negativ under 3–10 år efter donation.23 Längre uppföljning behövs för att avgöra om förändringen i eGFR fortsätter att minska hos donatorer till nivån för åldersrelaterad nedgång i den allmänna befolkningen.2,24,25 För närvarande finns det inga bevis som tyder på att donatorer i genomsnitt har en accelererad förlust av GFR över tid efter den initiala ersättningen, jämfört med befolkningen i allmänhet.26

An important aspect of our study was the ability to compare changes in eGFR over time in various subgroups of donors. Overall, the increase in eGFR overtime on average was lower in female donors, in donors who had a >40 procent (mot #30 procent) minskade under de första 6 veckorna efter donation jämfört med värdet före donation, och hos donatorer med en eGFR $90 ml/min per 1,73 m2 1-år efter donation (vs. .

Kidney International (2020) 98, 176–186

60–79 och<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2).="" we="" acknowledge="" that="" change="" in="" egfr="" remains="" an="" outcome="" that="" does="" not="" directly="" impact="" how="" a="" person="" feels="" or="" functions,="" and="" in="" another="" study,="" every="" 10="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" reduction="" in="" egfr="" 6="" months="" after="" a="" donation="" was="" associated="" with="" a="" 28%="" higher="" risk="" of="" kidney="" failure="" after="" adjusting="" for="" other="" baseline="" factors.27="" despite="" a="" lower="" post-donation="" increase="" in="" egfr="" in="" females="" in="" our="" study,="" in="" predictive="" risk="" models,="" the="" projected="" incidence="" of="" kidney="" failure="" in="" female="" donors="" is="" lower="" than="" that="" in="" male="" donors.28="" there="" is="" conflicting="" evidence="" to="" support="" ex-="" planations="" for="" this="" paradoxical="" finding,="" including="" lifestyle="" and="" biological="" factors="" that="" may="" influence="" gfr="" decline,="" along="" with="" nonbiological="" factors,="" such="" as="" the="" use="" of="" preventative="" healthcare,="" that="" may="" influence="" renal="" replacement="" therapy="">

I vår studie skilde sig banan för eGFR över tiden inte signifikant efter ålderskategori vid donation, hypertoni före donation, före donation eGFR-kategori, socioekonomisk

status eller avstånd till transplantationscentret. Liksom i studien av Kasiske et al., var den genomsnittliga ökningen av eGFR-frekvensen efter donation inte signifikant högre hos yngre jämfört med äldre donatorer.2 Tidigare studier har också visat att predationshypertoni inte påverkade de kortsiktiga förändringarna efter donation i GFR.30,31 Däremot antyder en prediktiv riskmodell att hypertoni vid baslinje, baserat på systoliskt blodtryck eller användning av antihypertensiva läkemedel, ökar den beräknade förekomsten av njursvikt för levande njurdonatorkandidater, även i frånvaro av donation.32

Det finns begränsningar värda att notera. Detta var en retrospektiv, observationsstudie, och möjligheten till selektionsbias och kvarvarande confounding måste övervägas. Till exempel var vår studie begränsad till de som hade ett erforderligt minsta antal serumkreatininmätningar i uppföljningen, vilket kan utesluta de som mådde så bra att de beslutade att uppföljningsmätningar inte var nödvändiga och de som dog. Antalet uteslutna från analysen på grund av bristande uppföljningsmätningar var dock litet (endast 6 personer). Vi saknade data om vissa baslinje- och transplantationsrelaterade egenskaper, såsom rökhistoria, familjehistoria med njursjukdom, blodtryckskontroll, medicinanvändning och body mass index (t.ex. längd och vikt), som kan ha effekter på progressionen av njursvikt. Även om vi hade omfattande data om alla serumkreatininmätningar gjorda i öppenvård, slutenvård och akutmottagning, hade vi inga cystatin C-mätningar eller uppmätta GFR baserat på 24-timmes kreatinin

godkännanden eller nuklearmedicinska skanningar. En studie av 51 levande njurdonatorer från University of Alberta fann att cystatin C inte gav någon fördel när det gäller övervakning efter donation under det första året jämfört med andra mått på njurfunktion.3 The Kidney Disease: Improving Global Outcomes guideline Evaluation and Care of Living Kidney Donors rekommenderar att årlig eGFR efter donation bör baseras på serumkreatininnivån, eftersom andra metoder för GFR-bestämning antingen har begränsad tillgänglighet (cystatin C) eller är opraktiska och dyra för rutinövervakning.24,33 Dessutom var vi inte kunna fastställa indikationerna för serumkreatininmätningarna för att skilja mellan njurfunktionsövervakning och medicinsk sjukdom eller oro. Majoriteten av serumkreatininmätningarna gjordes dock i öppenvården. Även om riktlinjen Kidney Disease: Improving Global Outcomes rekommenderar en årlig bedömning av njurhälsa, inklusive serumkreatininmätningar, tyder vår tidigare studie på att detta inte görs konsekvent för majoriteten av levande njurdonatorer i Alberta, Kanada.34 Även rutinövervakning av serumkreatinin och albuminuri i den allmänna icke-donatorpopulationen rekommenderas inte, vilket leder till möjligheten för övervakning eller informationsbias i vår studie. Denna bias förklarar sannolikt den höga andelen icke-donatorer som inte testade serumkreatinin eller albuminuri under året innan de gick in i kohorten. De övergripande genomsnittliga trenderna i eGFR-nedgången hos icke-donatorpopulationen i denna studie liknade dem i tidigare rapporter om åldersrelaterad nedgång i den allmänna befolkningen. 2,24,25 Slutligen, våra resultat kanske inte går att generalisera till givare i andra länder som inte har ett liknande universellt sjukvårdssystem.

In our study, we demonstrate that the average change in eGFR over time is significantly different between donors and non-donors and that the initial increase in eGFR on average after donor nephrectomy (which we attribute to compensatory hypertrophy) begins to plateau by 5 years post-donation. Although certain donor subgroups had on average lower eGFR values in follow-up, it is reassuring that the mean eGFR was >60 ml/min per 1,73 m2 för nästan alla undergrupper, vid varje uppmätt tidpunkt efter donation, under vår uppföljningsperiod på 10 år. Fler studier med längre uppföljning behövs för att avgöra om dessa initiala förändringar i eGFR under det första decenniet är associerade med negativa kliniska resultat efter donation.

METODER

Design och miljö

Vi genomförde en befolkningsbaserad, retrospektiv kohortstudie med hjälp av länkade sjukvårdsdatabaser inom AlbertaNjureDisease Network.9 Över 99 procent av invånarna i Alberta är registrerade hos Alberta Health och har universell tillgång till sjukhusvård och läkartjänster. Vi följde riktlinjer för rapportering av observationsstudier (kompletterande tabell S3)35 och ett protokoll som godkänts av forskningsetiska nämnder vid University of Alberta och University of Calgary, med ett avstående från patientens samtycke.

Datakällor

Vi konstaterade baslinjeegenskaper, kovariatinformation och resultatdata från AlbertaNjureDatabasposter för sjukdomsnätverk (kompletterande tabell S1). Alberta Health-databasen innehåller information om demografi, viktig statistik och diagnostisk och procedurinformation för slutenvård och öppenvård. Vi länkade dessa datakällor till ett provinsiellt laboratorieförråd via unika, kodade patientidentifierare. Serumkreatininmätningarna som erhållits i våra databaser har standardiserats över provinslaboratorier över tiden, vilket minskar variationen mellan laboratorier i mätningar.9 Dessa databaser har tidigare använts för forskning om hälsoresultat och tjänster.34,36–38

Befolkning

Levandenjuregivare. Vi identifierade alla vuxna levande njurdonatorer ($18 år gamla) som genomgick donatornefrektomi mellan 1 maj 2002 och 31 december 2016 i Alberta, Kanada (kompletterande figur S1). Levande njurdonatorer identifierades med hjälp av en algoritm som krävde närvaron av 1 diagnostisk kod för njurdonation (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision [ICD-10]: Z52.4) och 1 procedurkod för njurupptagning eller excision (Canadian Classification of Health Interventions, CCI: 1.PC.58, 1.PC.89 eller 1.PC.91; Kompletterande tabell S1). Liknande koder har använts i tidigare studier för att identifiera levande njurdonatorer.34,39–41 Vi validerade denna algoritm och fann att den hade en känslighet på 97 procent och ett positivt prediktivt värde på 90 procent, jämfört med guldlevnadsstandardennjuredonatoridentifiering av den provinsiella vävnads- och organmyndigheten, och verifiering genom manuell perioperativ diagramgranskning.42 Datumet för nefrektomi fungerade som startdatum för uppföljning (indexdatum). Vi uteslöt givare utanför provinsen och en liten andel givare (<3%) with="" missing="" data="" (e.g.,="" sex="" or="" date="" of="" birth).="" to="" avoid="" misclassification="" of="" kidney="" transplant="" recipients,="" we="" excluded="" anyone="" with="" evidence="" of="" prior="" dialysis,="" transplant,="" or="" an="" egfr=""><60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" in="" the="" year="" before="" the="" index="" date.="" we="" excluded="" donors="" who="" did="" not="" have="" an="" outpatient="" egfr="" measurement="" recorded="" in="" our="" data="" sources="" in="" the="" year="" before="" donation.="" lastly,="" we="" excluded="" donors="" who="" had="" fewer="" than="" 3="" serum="" creatinine="" measurements="" (inpatient,="" outpatient,="" or="" emergency="" room)="" during="" follow-up="" (only="" 6="" donors="" were="" excluded="" for="" this="" reason).="" to="" monitor="" kidney="" health,="" it="" is="" recommended="" that="" donors="" have="" their="" serum="" creatinine="" level="" measured="" each="" year="" after="">

Icke-donatorkontroller. Levandenjuregivare genomgår en rigorös utvärderings- och urvalsprocess och är därför i sig friskare än befolkningen i allmänhet. För att förbättra jämförbarheten använde vi tekniker för begränsning och matchning för att välja det hälsosammaste segmentet av den allmänna befolkningen. Först tilldelade vi slumpmässigt ett indexdatum (simulerat nefrektomidatum) till hela befolkningen i Alberta enligt fördelningen av indexdatumen i givarna (2002 till 2016). Sedan identifierade vi komorbiditeter från 1 april 1994 (början av tillgängliga databasposter) till indexdatumet.

Vi begränsade urvalet av kvalificerade icke-donatorer till de utan ett känt medicinskt tillstånd eller laboratorietest innan kohorten gick in som kunde förhindra donation, inklusive diabetes mellitus, eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m,="" or="" signi2="" ficant="" albuminuria.="" furthermore,="" we="" excluded="" anyone="" who="" had="" evidence="" of="" frequent="" physician="" visits="" (="">4 besök under de senaste 2 åren) eller som inte träffat en läkare minst en gång under de föregående 2 åren, för att säkerställa att de hade tillgång till läkare för rutinmässiga hälsovårdsbehov. Vi uteslöt icke-donatorer

som var över givarnas lägsta och högsta ålder på deras indexdatum. Vi uteslöt också icke-donatorer som hade färre än 3 serumkreatininmätningar under uppföljningen. Av totalt 4 906 314 invånare i Alberta uteslöt vi 99 procent av de vuxna (n ¼ 4, 863 599). Vi matchade sedan 4 berättigade friska icke-donatorer till varje givare baserat på ålder (5 år), kön, indexdatum (1 år), bostadsort i städer och senaste poliklinisk eGFR före indexdatumet (5 ml/min per 1,73 m2, inom det föregående året för givare och inom de föregående 3 åren för icke-givare). För donatorer som hade mindre än 4 matchade friska icke-donatorer, utfördes iterativ avslappning av precisionen för matchande fönster för ålder och indexdatum för att möjliggöra matchning av 4 friska icke-donatorer. Efter matchningsprocessen hade endast 2 donatorer mindre än 4 matchade friska icke-donatorer (kompletterande figur S1).

Baslinjeegenskaper

Baslinjedemografi fastställdes från Alberta Health administrativa datafiler. Postnummer kopplades till den kanadensiska folkräkningen med hjälp av postnummerkonverteringsfilen för att bestämma mediankvintilen för hushållsinkomsten i kvarteret (nivå 5 är den högsta) såväl som på landsbygden kontra den urbana platsen för hemvist och avståndet från transplantationscentret, som tidigare beskrivits.43 –45 Förekomsten av 1 eller flera diagnostiska koder under de tre åren före indexdatumet användes för att identifiera samsjukligheter med hjälp av validerad ICD, Ninth Revision, Clinical Modifiering (ICD-9-CM) och ICD-10-kodning algoritmer tillämpade på läkaranspråk och sjukhusvistelsedata.46–50 Demografiska data var fullständiga förutom inkomstkvintilen (<2% missing)="" and="" distance="" to="" the="" transplant="" center=""><0.5% missing).="" although="" we="" excluded="" those="" with="" missing="" data="" from="" the="" modeling="" analyses,="" results="" were="" not="" significantly="" different="" when="" we="" imputed="" missing="" income="" quintile="" as="" middle="" income="" (level="" ¼="" 3)="" or="" missing="" distance="" from="" the="" transplant="" center="" as=""><50>

Resultat

Det primära resultatet var förändringen i eGFR över tiden (i ml/min per 1,73 m2 per år) för donatorer och icke-donatorer med alla tillgängliga eGFR-mätningar från 6 veckor efter indexdatumet och framåt.51–53

eGFR uppskattades med hjälp av ChronicNjureDisease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ekvation.54 Även om data om ras inte var tillgängliga, förväntades felklassificeringen av eGFR vara minimal eftersom w3 procent av Alberta-befolkningen är svart.55 Vi utförde ytterligare analyser för att undersöka effekterna av olika egenskaper om progressionen av eGFR över tiden i livetnjuredonatorer, inklusive ålder vid tidpunkten för kohortens inträde, kön och predomation eGFR-kategori.

Statistiska analyser

Donatorer och icke-donatorer följdes från deras indexdatum tills

first of either death, development of end-stage kidney disease (defined as the receipt of chronic dialysis or a kidney transplant), emigration from the province, or end of the study period (March 31, 2017). We compared baseline characteristics between donors and matched nondonors using standardized differences, where a standardized difference of >10 procent tyder på en meningsfull obalans.56 Vi

modeled the change in eGFR over time using linear mixed-effects models. Estimated GFR measurements in the first 6 weeks of the index date were excluded. In the primary model, we included fixed effects for exposure (i.e., donors and nondonors), the timing of eGFR measurement, and their interaction. This model restricted the eGFR slope to remain the same over time. In a secondary model, we used a linear spline to allow the eGFR slope to change over time. We selected clinically meaningful knots at 2 and 5 years. For both the primary and secondary models, we included a random, individual- specific intercept and slope with an unstructured covariance between the random effects to account for correlation among measurements within the same individual. We also included a random effect for the matched group. Subgroup analyses were performed in donors only and included stratification by age categories at donation (18–30 years, 31–40 years, 41–50 years, >50 år;

eftersom den årliga frekvensen av eGFR minskar snabbare hos äldre vuxna25), kön (eftersom eGFR-minskningen kan vara snabbare hos män29), hypertonistatus före donation (eftersom hypertoni kan accelereranjuresjukdomsprogression57), eGFR-kategorier före donation (<80, 80–89,="" $90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2;="" because="" lower="" egfr="" category="" may="" be="" associated="" with="" more-rapid="" renal="" decline58),="" egfr="" reduction="" in="" the="" first="" 6="" weeks="" (#30%,="" 31%–40%,="">40 procent; eftersom en större minskning av eGFR kan vara associerad med ökad njursvikt59), eGFR-kategori efter 1 år ($90, 80–89, 60–79,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2),="" income="" quintiles,="" and="" distance="" to="" transplant="" center=""><50, 50.1–="" 150,="" 150.1–300,="">300 km). Vi plottade eGFR över tid med mätningar som var inom 3 veckor för 6-veckotiden och inom 6 månader för de återstående tidpunkterna (år 1, 2 och sedan vartannat år fram till år 10 efter donation). Ett P-värde på<0.05 was="" used="" to="" define="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" stata="" mp="" 13.1="" (stata="" corporation,="" college="" station,="">

AVSLÖJANDE

Alla författarna deklarerade inga konkurrerande intressen.

TACK

Denna studie är delvis baserad på data från Alberta Health och Alberta Health Services. Tolkningen och slutsatserna häri är forskarnas och representerar inte nödvändigtvis åsikterna från regeringen i Alberta eller Alberta Health Services. Regeringen i Alberta, Alberta Health och Alberta Health Services uttrycker ingen åsikt om denna studie. Vi kan inte göra vår datauppsättning tillgänglig för andra forskare på grund av våra avtalsöverenskommelser med det provinsiella hälsoministeriet (Alberta Health), som är dataförvararen. Forskare kan göra förfrågningar om att få en liknande datauppsättning på https://albertainnovates.ca/our-health- innovation-focus/the-Alberta-spor-support-unit/. Denna studie stöddes av ett Canadian Institutes of Health Research (CIHR)-projekt

Grant (391688). AXG fick stöd av en Clinician Investigator Award från Canadian Institutes of Health Research och Dr. Adam Linton-stolen iNjureHälsoanalys. BRH fick stöd av Roy och Vi Baay-stolen iNjureForskning.

FÖRFATTARBIDRAG

NNL, AL och AXG designade studien. AL utförde dataanalysen och skapade siffrorna. NNL utarbetade och reviderade uppsatsen. Alla författare godkände den slutliga versionen av manuskriptet.

EXTRAMATERIAL

Kompletterande fil (PDF)

Figur S1. Skapande av kohorter.

Tabell S1. Databaser och kodningsdefinitioner för inklusions-/exklusionskriterier, baslinjeegenskaper och resultatmätningar. Tabell S2. Median eGFR (ml/min per 1,73 m2) i boendenjuredonatorer och friska icke-donatorer under uppföljningen.

Tabell S3. STROBE checklista.

REFERENSER

1. Garg AX, Muirhead N, Knoll G, et al. Proteinuri och nedsatt njurfunktion i livetnjuregivare: en systematisk översikt, metaanalys och metaregression. Kidney Int. 2006;70:1801–1810.

2. Kasiske BL, Anderson-Haag T, Israni AK, et al. En prospektiv kontrollerad studie av levande njurdonatorer: treårsuppföljning. Am J Kidney Dis. 2015;66:114–124.

3. Gourishankar S, Courtney M, Jhangri GS, et al. Serumcystatin C fungerar på samma sätt som traditionella markörer förnjurfunktioni utvärderingen av givarenjurfunktionföre och efter ensidig nefrektomi. Nephrol Dial Transplantation. 2008;23:3004-3009.31.Tent H, Sanders JSF, Rook M, et al. Effekter av redan existerande hypertoni på blodtryck och kvarvarande njurfunktion efter donatornefrektomi. Transplantation. 2012;93:412-417.

4.LiSS. Huang YM. Wang M. et al. En metaanalys av njurresultat hos levande njurdonatorer, Medicin (Baltimore) 2016:95:e3847.32. Grams ME, Sang Y, Levey AS, et al. Riskprojektion för njursvikt för de levandenjure-donatorkandidat N Engl J Med, 2016;374:411-421.

5. Waterman AD, Dew MA, Davis CL, et al. Levande donatoruppföljning attityder och praxis i amerikanska njur- och leverdonatorprogram. Transplant J. 2013;95:883-88.

6. Huang N, Foster MC, Lentine KL, et al. Beräknad GFR för boendenjuregivarutvärdering. Am JTransplant, 2016:16:171-180.

7. Levey AS, Inker LA. GFR-utvärdering hos levande njurdonatorkandidater. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1062-1071.

8. Lamb EJ, MacKenzie F, Stevens PE. Hur ska proteinuri upptäckas och mätas? Ann Clin Biochem. 2009:46:205-217.

9. Hemmelaarn BR Clement E, Manns BJ, et al, Översikt över Alberta Kidney Disease Network, BMC Nephrol, 2009; 1030.

10. Tonelli M, Muntner P, Lloyd A, et al. Ålderns inverkan på sambandet mellan CKD och risken för framtida koronarhändelser. Am JNjureDis. 2014;64:1-8.

11. Andrassy KM. Kommentarer till KDIGO 2012 kliniska riktlinjer för utvärdering och hantering av kronisk njursjukdom.' Kidney Int. 201384:622-623.

12. Fehrman-Ekholm I, Nordén G, Lennerling A, et al. Förekomst av njursjukdom i slutstadiet bland levande njurdonatorer. Transplantation. 2006;82:1646-1648.

13. Cherikh WS, Young CJ, Kramer BF, et al. Etniska och könsrelaterade skillnader i risken för njursjukdom i slutstadiet efter levande njurdonation. Am J Transplant.2011;11:1650-1655.

14. Muzaale AD, Massie AB, Wang MC, et al. Risk för njursjukdom i slutstadiet efter levande njurdonation. JAMA.2014;311:579-586.

15. Mijoen G, Hallan S, Hartmann A, et al. Långsiktiga risker för njurdonatorer.Njure Int. 2014;86:162-167.

16. Lam NN, Lentine KL, Garg AX. Risk för njursjukdom i slutstadiet hos levande njurdonatorer: Vad har vi lärt oss från två nya studier? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014:23592-596.

17. Leichtman A. Abecassis M, Barr M, et al. Levandenjuregivaruppföljning: toppmoderna och framtida riktningar, sammanfattning av konferensen och rekommendationer. Am / Transplantation. 2011:11:2561-2568.

18.Henderson ML Thomas AG. Shaffer A. et al, The National landscape of living kidney donor follow-up in the United States.Am J Transplant. 2017;17:3131-3140.

19. Schold JD, Buccini LD, Rodrigue JR, et al. Kritiska faktorer förknippade med saknade uppföljningsdata för levande njurdonatorer i USA. Am J Transplant. 2015;15:2394-2403.

20. Lentine KL, Segev DL Bättre förståelse för levande donatorrisker genom big data. Clin J Am Soc Nephrol. 20138:1645-1647.

21. Kido R, Shibagaki Y, lwadoh K, et al. Hur utvecklar levande njurdonatorer slutstadiet av njursjukdomen? Am JTransplant. 2009;9:2514-2519. 22. Matas AJ, Berglund DM, Vock DM, Ibrahim HN. Orsaker och tidpunkt för njursjukdom i slutstadiet efter levande njurdonation. Am J Transplantation. 2018;18:1140-1150.

23. Grupper A Angel Y, Baruch A, et al. Långsiktiga metaboliska och renala utfall hos njurdonatorer jämfört med kontroller med utmärkt njurfunktion. BMC Nephrol. 2019; 20:30.

24. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-arbetsgrupp. KDGO 2012 kliniska riktlinjer för utvärdering och hantering av kronisk njursjukdom. Kidney Int Suppl, 20133;1- 150.

25. Lindeman RD. Tobin J. Shock NW, Longitudinella studier om graden av minskning av njurfunktionen med åldern. JAm Geriatr Soc,198533278-285.

26. Fehrman-Ekholm I, Duner F, Brink B, et al. Inga tecken på accelererad förlust av njurfunktion hos levande njurdonatorer: resultat från en tvärsnittsuppföljning. Transplantation. 2001:72:444-449.

27. Massie AB, Holscher CM, Henderson ML, et al. Samband mellan tidig njurfunktion efter donation med efterföljande risk för njursjukdom i slutstadiet hos levande njurdonatorer. JAMA Surg. 2020;155:e195472.

28. Massie AB, Muzaale AD, Luo X, et al. Kvantifiera risken för ESRD efter donation hos levande njurdonatorer. J Am Soc Nephrol.2017;28:2749-2755.

29. Carrero JJ, Hecking M, Chesnaye NC, Jager KJ. Sex och könsskillnader i epidemiologi och utfall av kronisk njursjukdom. Nat Rev Nephrol. 2018;14:151-164.

30. Textor SC, Taler SJ, Driscoll N, et al. Blodtryck och njurfunktion efter njurdonation från hypertensiva levande donatorer. Transplantation. 2004;78:276-282.

31. Tent H, Sanders JSF, Rook M, et al. Effekter av preexistent hypertoni på

blodtryck och kvarvarande njurfunktion efter donatornefrektomi. Transplantation.2012;93:412-417.

32. Grams ME, Sang Y, Levey AS, et al. Riskprojektion för njursvikt för den levande njurdonatorkandidaten. N Engl JMed.2016;374:411-421.

33. lentine KLKasiske BL, Levey AS. et al. KDGO:s riktlinjer för klinisk praxis om utvärdering och vård av levande njurdonatorer. Transplantation. 2017;101:S1-S109.

34. Lam NN, Lentine KL, Hemmelgarn B, et al. Uppföljningsvård av levande njurdonatorer i Alberta, Kanada. Kan J Kidney Heal Dis. 2018;5:1-11.

35. yon Elm E, Altman DG, Egger M, et al. Förstärkningen av rapporteringen av observationsstudier i epidemiologi (STROBE) uttalande riktlinjer för rapportering av observationsstudier. J Clin Epidemiol. 2008;61:344-349.

36. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, et al. Relation mellannjurfunktion, proteinuri och negativa utfall.JAMA.2010;303:423-429. 37, Lam NN, Tonelli

36. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, et al. Samband mellan njurfunktion, proteinuri och negativa resultat. JAMA.2010;303:423-429.

37. Lam NN, Tonelli M, Lentine KL, et al. Albuminuri och kronisk njursjukdom efter transplantation förutsäger transplantationsresultat. Kidney Int. 2017;92:470-478.

38. Lam NN, Klarenbach S, Quinn RR, et al. Njurfunktion, albuminuri och risk för kardiovaskulära händelser efter njurtransplantation. Transplantation Direct.2018;4:e389.

39. Schold JD, Goldfarb DA, Buccini LD, et al. Komorbiditetsbörda och perioperativa komplikationer för levande njurdonatorer i USA. Clin JAm Soc Nephrol, 2013:8;1773-1782.

40. Schold JD, Goldfarb DA, Buccini LD, et al. Sjukhusinläggningar efter levande donatornefrektomi i USA. Clin J Am Soc Nephrol.2014;9:355-365.

41. Lentine KL, Lam NN, Axelrod D, et al. Perioperativa komplikationer efter levande njurdonation: en nationell studie. AmJTransplant. 2016;16:1848-1857.

42. Lam NN, Lentine KL, Klarenbach S, et al. Validering av levande donator nefrektomikoder. Kan J Kidney Heal Dis.2018;5:1-9.

43. Tonelli M, Kallenbach S Manns B, et al. Bostadsläge och sannolikheten för njurtransplantation. CMA. 2006;175478-482.

44. Tonelli M, Hemmelgarn B, Kim AKJ, et al. Samband mellan bostad och sannolikheten för njurtransplantation hos aboriginalpatienter som behandlas med dialys i Kanada. Kidney Int. 2006;70:924-930.

45. Bello AK, Hemmelgarn B, Lin M, et al. Inverkan av avlägsen plats på vård av hög kvalitet och relationer till ogynnsamma hälsoresultat hos patienter med diabetes och kronisk njursjukdom, Nephrol Dial Transplant.2012;27:3849-3855.

46. ​​Quan H, Khan N, Hemmelgarn BR, et al. Validering av en falldefinition för att definiera hypertoni med hjälp av administrativa data. Hypertoni.2009;54:1423-1428.

47. Quan H, LiB, Duncan Saunders L, et al. Bedöma giltigheten av ICD-9-CM och ICD-10 administrativa data vid registrering av kliniska tillstånd i en unik dubbelkodad databas. Health Serv Res.2008;43:1424-1441.

48. Gershon AS, Wang C, Guan J, et al. Identifiera patienter med läkare-diagnostiserad astma i hälsoadministrativa databaser. Kan Respir J.16:183-188

49. Tonelli M, Wiebe N, Fortin M, et al. Metoder för att identifiera 30 kroniska tillstånd: tillämpning på administrativa data.BMC Med Inform Decis Mak. 2015;15:31.

50. Ouan H, Sundararajan V, Halfon P, et al. Kodningsalgoritmer för att definiera komorbiditeter i ICD-9-CM och ICD-10 administrativa data. Med Care. 2005;43:1130-1139.

51. Turin TC, Coresh J, Tonelli M, et al. Förändring i den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten över tid och risk för dödlighet av alla orsaker.Njure Int.2013;83:684-691.

52. Turin TC, Jun M, James MT, et al. Storleken på förändringshastigheten i njurfunktionen och framtida risk för kardiovaskulära händelser. IntJ Cardiol.2016;202:657-665.

53. Turin TC, James M, Ravani P, et al. Proteinuri och förändringshastighet i njurfunktion i en samhällsbaserad population.JAm Soc Nephrol. 2013;24:1661-1667.

54. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. En ny ekvation för att uppskatta glomerulär filtrationshastighet. Ann Intern Med.2009;150:604-612.

55. Statistik Kanada. Census Profile, 2016 Census.Available på:https://www12.statcan.gcca/census-recensement/2016/dp-pd/prof/details/page.cfm?Lang=E8Geo1=PR&Code 1=488Geo2=PR8Code2=01 &Data=Count&SearchText=alberta&SearchType=Begins&SearchPR=01 &B1=Alla&TABID{{ 18}}. Tillträde 23 september 2018.