Cistanche kan förhindra covid-19 vid njurtransplantation från sexfrågor

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Amanda J. Vinson1, et al

Publicerad av Elsevier Inc. Detta är en artikel med öppen tillgång under licensen CC BY-NC-ND

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic (caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 [SARS-CoV-2]) has led to a dramatic loss of lives and presented an unprecedented challenge to the public health and economic systems worldwide. To date, >58.7 million people globally have been infected with the SARS-CoV-2 virus, and >1,39 miljoner individer har dött (https://covid19.who.int/, senast tillgänglig 24 november 2020). Bland patienter med kronisk sjukdom, inklusive patienter mednjursvikt och de med njurtransplantationer, är effekten ännu större. Den uppskattade förekomsten av SARS-CoV-2-infektion och covid-19 hos patienter i dialys och mednjurtransplantationeröverstiger den allmänna befolkningen med så mycket som 15-faldigt.1 Risken för komplikationer och dödsfall i samband med covid-19 är också betydligt högre blandnjurtransplanterade.2 Orsaker till de observerade skillnaderna mellan transplantationsmottagare och den allmänna befolkningen kan tillskrivas flera komorbiditeter och det undertryckta immunsystemet hos dessa sårbara patienter.

SÖKORD: COVID-19; kön; sex; transplantation Copyright 2021, International Society of Nephrology.

Cistanche kan förbättra njurfunktionen

Sex som riskfaktor för covid-19-infektion och resultat hos transplanterade

Sex (en biologiskt bestämd variabel definierad av genetik, hormoner och anatomi) kan påverka utfall injurtransplantationoch kan även påverka överlevnaden från SARS-CoV-2-infektion och covid-19. Förekomsten av covid-19 i den allmänna befolkningen är överlag likartad mellan könen, med könsvariation inom olika länder som möjligen återspeglar skillnader i könsorienterad tillgång till testning. På samma sätt står för den högre andelen transplantationsmottagare som är män, incidensen av covid-19 efternjurtransplantationtycks också vara likartade i båda könen.1 Men efter kontroll för ålder och samsjuklighet är dödligheten som kan tillskrivas covid-19 i den allmänna befolkningen 1,5-faldig till 2.0- gånger högre hos män än hos kvinnor.3 Däremot docknjuretransplantationhar associerats med så mycket som en 10-faldigt högre dödlighet med covid-19 jämfört med den allmänna befolkningen,2 inga konsekventa könsskillnader i covid-19-relaterad dödlighet har observerats injurtransplanterade.1 Även om könsskillnader i fall av dödsfall i transplantationspopulationen kan uppstå när mer data ackumuleras, kan den uppenbara bristen på könsskillnader i fall av dödlighet hos transplanterade patienter hittills återspegla könsrelaterade skillnader i effekterna av immunsuppression.

(Korrespondens: Ruth Sapir-Pichhadze, Center for Outcomes Research and Evaluation, Research Institute of McGill University Health Centre, 5252 boul de Maisonneuve, Office 3E.13, Montréal, QC H4A 3S5, Kanada. E-post: ruth.sapir- pichhadze@mcgill.ca. Mottaget 11 november 2020; reviderat 24 november 2020; godkänt 4 december 2020; publicerat online 5 januari 2021)

Figur 1| Rollerna för kön, kön och transplantation i coronavirus 2019 (COVID-19). ACE2, angiotensinomvandlande enzym 2; PD, farmakodynamik; PG, farmakogenomik; PK, farmakokinetik; TLR, toll-liknande receptor; TMPRSS2, transmembranproteas serin 2.

Mekanistiska vägar för könsskillnader i covid-19-utfall hos transplanterade mottagare

SARS-CoV-2-infektionen har två distinkta faser: initial virusinfektion och efterföljande systemiska inflammatoriska och endotelsvar. Immunförändringen av SARS-CoV-2-infektion kan vara en konsekvens av det zoonotiska ursprunget av detta virus, och därför kan könsskillnaderna vara mer framträdande jämfört med andra infektioner. I allmänhet genererar kvinnor ett större medfödd och adaptivt antiviralt immunsvar än män, delvis på grund av östrogener som ökar T-cells- och antikroppssvar, och på potentialen för kvinnor att uttrycka ett större antal X-kopplade immunrelaterade gener på grund av ofullständiga X-inaktivering.4 Därför kan immunkompetenta kvinnor uppvisa ökad lokal clearance av virus jämfört med män (Figur 1).4 Omvänt kan SARS-CoV-2-clearance vara relativt försämrad hos män, delvis på grund av immunförsvaret -Hämmande egenskaper hos testosteron. När testosteronnivåerna sjunker i högre ålder, börjar dock män uppleva mer oreglerade medföddaimmunitetochinflammatoriskpatologi ("inflame-aging")3 samt minskad adaptiv immunitet jämfört med åldersmatchade kvinnor. Dessa fynd motsvarar den högre sannolikheten bland äldre immunkompetenta män än kvinnor för ett katastrofalt oreglerat immunsvar på covid-19 (dvs. "cytokinstorm") och död. Nya bevis tyder på en potentiell roll för typ I-interferoner för att skydda mot SARS-CoV-2-infektion, med patienter som har neutraliserande anti-interferonautoantikroppar som upplever den svårare sjukdomen. Även om autoimmunitet i allmänhet observeras oftare hos kvinnor, har autoantikroppar mot typ I-interferon visat sig vara vanligare hos SARS-CoV-2-infekterade män.5 I transplantationspopulationen kan immunsuppression leda till minskat virusclearance .4 Men samtidigt kan immunsuppression paradoxalt nog skydda mot dödlig immunförändring i den andra fasen av infektionen. Den signifikant lägre 28-dagarsdödligheten hos patienter med svår covid-19-kurer som behandlats med dexametason i studien Randomized Evaluation of COVID{13}} Therapy (RECOVERY)6 stöder denna uppfattning. Intressant nog, även om interaktionen mellan kön och steroidbehandling inte nådde statistisk signifikans, observerades den överlevnadsfördel som visades med dexametason främst hos män. Den uppenbara bristen på en högre covid-19-relaterad dödlighetsrisk hos manliga än kvinnliga transplantationsmottagare kan på liknande sätt förklaras av effekten av underhållsimmunsuppression som dämpar de oregleradeinflammatoriskeffekter som observeras vanligare hos immunkompetenta män än hos kvinnor. Calcineurin-hämmare, hörnstenen i underhållsbehandling av immunsuppressiv behandling hos transplanterade patienter, undersöks också för deras potentiella verkan mot SARS-CoV-2-infektion genom hämning av immunofilinvägen (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04341038). Könsskillnader i farmakokinetiken och möjligen farmakodynamiken hos kalcineurinhämmare kan bidra till den jämförbara COVID-19-dödligheten som observerats hos manliga och kvinnliga transplantationsmottagare. Dessa könsskillnader understryker behovet av kliniska prövningar som tillåter könsstratifierade analyser.

cistanche fördel: antiinflammatorisk

Kön, covid-19 och transplantation

Förutom att bestämma inverkan av biologiskt kön på svar på virusinfektion, är det också viktigt att överväga rollen av kön (Figur 1) – en sociokulturell konstruktion som relaterar till identiteter, normer och beteenden – på virusexponering, tillgång till vård, och sociala effekter. Könsskillnader i risk- och självhanteringsbeteende kan också ha bidragit till de observerade skillnaderna i överlevnad efter kön.Människor som identifierar sig som maskulina kan vara mer benägna att röka kan vara mer benägna att visa sämre handhygien och tenderar att vara mindre vårdsökande än individer som identifierar sig som feminina. Omvänt löper individer som är engagerade i traditionellt feminina yrken, som sjukvårdspersonal i frontlinjen och vårdgivare för sjuka, en ökad risk för virusexponering. Under pandemin har kvinnor varit mer benägna att bli arbetslösa, vilket har resulterat i olika ekonomiska svårigheter för män och kvinnor.7 Dessutom har längre tid hemma på grund av social distansering och isoleringsåtgärder försatt vissa människor i utsatta situationer, där kvinnor befinner sig på en större risk att utsättas för våld i hemmet. Det är viktigt att även om individer som identifierar sig som kvinnor är mer benägna att söka läkarvård, är det mindre sannolikt att de erbjuds diagnostiska tester och evidensbaserade behandlingsinsatser än de som identifierar sig som män.8 Även om data saknas i transplantationspopulationen, har patienter med reumatisk sjukdom, av vilka många är immunsupprimerade, hade nästan dubbelt så stor risk att följa strikta rekommendationer om social distans än friska kontroller. På samma sätt kan man förvänta sig att manliga transplantationspatienter i kontrast till den allmänna befolkningen kan vara mindre sårbara för effekterna av maskulinitet, vilket representeras av beteendeval på grund av en ökad medvetenhet om deras undertryckta immunstatus och tillhörande risker för att få infektioner. Huruvida manliga transplantationspatienter är mer benägna än manliga patienter i den allmänna befolkningen att delta i förebyggande strategier, hålla sig till social distansering och utöva bättre handhygien kräver ytterligare studier.

Policy och forskningsimplikationer av covid-19 hos transplanterade mottagare

De jämförbara dödlighetstalen mellanmanliga och kvinnliga njurtransplantationerMottagarna kan representera en relativt bättre överlevnad hos transplanterade män i motsats till den risk för manligt partisk dödlighet som observerats i den allmänna befolkningen. Således genomtänkt övervägande av effekterna avkön och könom patogenes, diagnos, behandling och förebyggande av covid-19 injuretransplantationmottagare har potential att gynna personlig vård och förbättra resultaten bland transplantationsmottagare. Det är avgörande att framtida forskning möjliggör könsuppdelade analyser i både observations- och interventionsstudier. Det finns data som tyder på en skyddande effekt av endogena östrogener på immunsvaret mot SARS-CoV-2-viruset.7 Med tanke på ålderns inverkan på nivåerna av cirkulerande könshormoner är det därför också viktigt att framtida forskning överväger ålderns potentiella modifierande effekter. Dessutom kan information om klimakteriet och exogen hormonbehandling (hos cis- och transpersoner) också vara relevant och måste sökas. Tidiga observationer av könsskillnader i covid-19-utfall är viktiga i utvecklingen av framtida förebyggande och behandlingsstrategier. Kvinnor uppvisar generellt överlägsen vaccineffektivitet jämfört med män men en högre andel vaccinrelaterade negativa utfall.4 Bland listan över lovande läkemedel mot covid-19 har historiska data visat att kvinnor kan ha en högre risk för läkemedelsrelaterade komplikationer än män, sannolikt relaterade till könsmedierade skillnader i farmakokinetik, farmakodynamik, kroppsmassa och sammansättning och läkemedelsbiotillgänglighet.9 Till exempel är kvinnor kända för att uppleva mer hydroxiklorokin-associerad QT-förlängning och dödliga ventrikulära arytmier än män. denna terapi har undersökts i kliniska prövningar för behandling av SARS-CoV-2-infektion och covid-19, inga könsstratifierade analyser har planerats. Denna risk kan vara ytterligare överdriven i inställningen av standardunderhållsimmunsuppressiv terapi bland transplanterade mottagare, eftersom kalcineurinhämmare ytterligare kan förstärka QT-förlängningen. Kvinnor kan också uppvisa ett försvagat svar på vissa läkemedel, såsom kolchicin,7 som utvärderas för behandling av avancerad covid-19 i den storskaliga Colchicin Coronavirus SARS-CoV2-prövningen (COLCORONA; https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04322682). Pågående och pågående covid{23}}-prövningar har dock inte garanterat könsuppdelad datainsamling. Ännu viktigare, kön inkluderades inte som en stratifierande variabel under randomiseringsprocessen. I kliniska prövningar och observationsstudier har bristen på bedömning och bristen på rapportering om effekterna av sex som interventionsmodifierare utgjort stora hinder för att förstå biologin av könsskillnader som svar på behandlingar. Kvinnor har också traditionellt varit underrepresenterade i randomiserade kontrollerade prövningar, och endast en minoritet av covid-19-relaterade kliniska prövningar inkluderar lika representation av båda könen. Vi rekommenderar starkt att den potentiella inverkan av sex på vaccinsvar och på specifika läkemedelsinteraktioner, särskilt hos immunsupprimerade patienter, kräver hänsyn vid utformning av kliniska prövningar.

Cistanche kan förbättra sexuell dysfunktion

Inte mindre viktig är utvärderingen av den roll kön kan spela i utfall relaterade till SARS-CoV-2-infektion. Transplantationspatienter representerar en sårbar befolkning som upplever en hög komorbiditetsbörda, vilket motiverar mer rigorös social distansering än den allmänna befolkningen, vilket också påverkar tillgången för dessa patienter till tjänster och begränsar deras återgång till arbete. Detta kan påverka individer som identifierar sig som kvinnor och män på olika sätt. COVID-19 introducerar en ny stressfaktor för hälso- och sjukvårdssystemet, vilket kan leda till förseningar i tillhandahållandet av rutinmässig eller planerad vård relaterad till bedömning av mottagare och/eller levande donator och transplantationskirurgi. Operationer kan bli försenade, vilket potentiellt påverkar utsikterna för överlevnad och/eller sjuklighet på väntelistan, som också kan skilja sig åt beroende på kön. Det finns ett behov av skräddarsydda förebyggande strategier som ärsex- och könskänsliga. Globally, women make up >70 procent av hälso- och socialarbetarna i frontlinjen, såsom sjuksköterskor, barnmorskor, socialarbetare, städare och tvättarbetare. Vi behöver rättvisa strategier som specifikt tar itu med de sociala och ekonomiska konsekvenserna av covid-19 och stödjer kvinnor inom hälsosektorn att bygga motståndskraft och oberoende när det gäller att hantera sin egen hälsa under denna pandemi. Politiker måste också ta hänsyn till denna könsuppdelning för att garantera säkerheten, erkännandet och stödet för nödvändiga vårdpersonal som är involverade i vården av patienter mednjursjukdomoch transplantation. Detta inkluderar att säkerställa adekvat tillgång till personlig skyddsutrustning som tillgodoser både manliga och kvinnliga anatomiska skillnader och användarpreferenser. Slutligen måste testning för covid-19 och könsstratifierade evidensbaserade behandlingar erbjudas lika till män och kvinnor. Ett urval av politiska överväganden riktade intressenter, och de potentiella fördelarna mednjurtransplanterade patientervisas i figur 2.

Sammanfattningsvis kan skillnader i köns- och covid-19-relaterad dödlighet mellan njurtransplanterade och den allmänna befolkningen förbättra vår växande förståelse av covid-19 patofysiologi och sjukdomshantering. Biologiska könsskillnader påverkar förekomsten av infektion, sjukdomsförlopp och behandling; dessa kan ytterligare moduleras av könsrelaterade faktorer, vilket påverkar exponering och deltagande i vården. Den hälsokris som utlösts av covid-19 tvingar oss att överväga effekterna av sex och kön hos våra transplanterade patienter. Även när covid-19 är under kontroll, kan man ta sig an utmaningen att tillhandahålla skräddarsydd vård för individennjurtransplanterade patienterkräver fortsatt övervägandekön och köni studiedesign, genomförande, analys och rapportering av grundläggande såväl som observations- och interventionell klinisk forskning.

cistanche effekter och fördelar: behandling av njursjukdomar

AVSLÖJANDE

Alla författarna deklarerade inga konkurrerande intressen.

TACK

Den här artikeln är en produkt av initiativ från Women in Transplantation, The Transplantation Society. RS-P stöds av en Fonds derecherche du Quebec—Santé chercheur boursier clinician award (anslag nr. 254386) och CIHR-anslag FRN-156730.

REFERENSER

1. Elias M, Pievani D, Roux C, et al. COVID-19-infektion hos njurtransplanterade: sjukdomsincidens och kliniska resultat. J Am Soc Nephrol. 2020;31:2413–2423.

2. Jager KJ, Kramer A, Chesnaye NC, et al. Resultat från ERA-EDTA-registret indikerar hög dödlighet på grund av covid-19 hos dialyspatienter och njurtransplanterade över hela Europa. Kidney Int. 2020;98: 1540–1548.

3. Marquez EJ, Trowbridge J, Kuchel GA, et al. Det dödliga könsgapet: COVID-19. Immunåldring. 2020;17:13.

4. Klein SL, Dhakal S, Ursin RL, et al. Biologiskt sex påverkar covid-19-resultaten. PLoS Pathog. 2020;16:e1008570.

5. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Autoantikroppar mot typ I IFN hos patienter med livshotande COVID-19. Vetenskap. 2020;370: eabd4585.

6. Group RC, Horby P, Lim WS, et al. Dexametason hos inlagda patienter med Covid-19: preliminär rapport [epub ahead of print]. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436. Öppnad 30 september 2020.

7. Gebhard C, Regitz-Zagrosek V, Neuhauser HK, et al. Inverkan av kön och kön på covid-19-utfall i Europa. Biol Sex Differ. 2020;11:29.

8. Tadiran CP, Geisinger T, Kautzy-Willer A, et al. Inverkan av köns- och könsdomäner på covid-19-fall och dödlighet. CMA. 2020;192:E1041– E1045.

9. Klein SL. Sex påverkar immunsvaret mot virus och effektiviteten av profylax och behandlingar för virussjukdomar. Biouppsatser. 2012;34:1050–1059.