Contact:jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*,1

I slavisk folklore var Koschei den odödliga benig, tunn och mager. Var hans tillstånd orsakat av allvarlig kaloribegränsning (CR)? CR inaktiverar målet för rapamycinvägen och saktar neråldrande. Men den livsförlängande effekten av svår CR begränsas av svält. Tänk om Koscheisanti-agingformel inkluderade rapamycin? Och var rapamycin (eller annan rapalog) kombinerad med allmänt tillgängliga läkemedel såsom metformin, aspirin, propranolol, angiotensin II-receptorblockerare och angiotensinkonverterande enzymhämmare.

Celldöd och sjukdom (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; publicerad online 4 december 2014

Cistanche har en anti-aging effekt

Fakta

Kaloribegränsning inaktiverar mTOR och ökar livslängden

Rapamycin förhindrar fetma och förlänger livslängden

I sagor var långlivade hjältar magra, smala och beniga

Öppna frågor

Var deras magerhet och livslängd på grund av genetisk hämning av mTOR?

Kan mager plus livslängd uppnås med rapamycin?

Hur man kombinerar fem kliniskt tillgängligaanti-agingdroger med kaloribegränsning?

Koschei den dödslöse (en skurk i ryska, polska och ukrainska sagor) var odödlig, stark, benig och mager (Figur 1). Var det hans passion för prinsessan Vassilisa, den vackra, som gjorde honom odödlig? Tappade han aptiten på grund av sin tragiska kärlek? Eller tog han i hemlighet en rapalog som rapamyin (Sirolimus), Temsirolimus, EverolimusandDeforolimus. Och gynnade Koschei välvillig glukosintolerans? Eller var han däremot insulinöverkänslig? Här är några svar och efterföljande frågor.

Rapamycin förhindrar fetma

Hos möss med fettrik kost minskar rapamycin fetma och förhindrar viktökning.1–4 Hos råttor minskade rapamycin (3 gånger per vecka) åldersrelaterad viktökning.5 Även kronisk (vardags) behandling med rapamycin minskar adipositeten och kroppsvikten.6,7 (I vissa stammar var kronisk daglig behandling associerad med insulinresistens (IR), men mer om det senare). Hos människor minskar rapamycin storleken på fettceller (adipocyter) och kroppsvikt.5 Hos människa är njurtransplan- tation förknippad med viktökning, vilket kan förebyggas med rapamycin.8 Så åtminstone vid höga doser kan rapamycin minska viktökning hos möss, råttor och människor. Ändå var Koschei ovanligt mager och det finns inga uppgifter om att rapamycin kan orsaka en så allvarlig viktminskning.

Hur Rapamycin förhindrar fetma

a. Rapamycin ökar lypolysen och frigör fettsyror från fettvävnaden.9–12

b. Rapamycin förhindrar inträde av lipoproteiner i vävnaderna.6

c. Rapamycin minskar insulinsekretionen och före- ventilerar insulininducerad fetma.13

d. Rapamycin förhindrar adikocytdifferentiering.10,14–16

Rapamycin ökar lipolysen och minskar, detta kan leda till hyperlipidemi (se för förklaringsschema 2 in17). Hyperlipidemi (eller dyslipidemi) är en biomarkör för behandlingen med höga doser rapamycin och evirolimus.9 Rapaloginducerad dyslipidemi är ett välvilligt tecken på terapeutiska effekter. Faktum är att rapamycin förhindrar åderförkalkning.18–20

Hyperlipidemi är snabbt reversibel.21 Så småningom försvinner hyperlipi- demi trots kronisk användning av rapamycin.22 Anmärkningsvärt är att hyperlipidemi kan minskas genom lipidsänkande läkemedel, vilket visas hos njurtransplanterade patienter som fick rapamycin.23

Fettsyror bränns av musklerna (särskilt under fysisk träning) och införlivas också i lipoproteiner av levern.

Vi kan anta att välvillig dyslipidemi kan minskas med följande:

a. Fysisk träning (muskeln bränner lipider).

b. Kaloribegränsning.

Dessa två förutsägelser måste testas.

mTOR orsakar fetma och IR. Däggdjursmål för rapamycin (mTOR) är en näringsavkännande väg.24–31

Näringsämnen som glukos, amino- och fettsyror aktiverar mTOR och ökar också insulinet, vilket också aktiverar mTOR.

I fettvävnaden främjar mTOR adipocytdifferentiering och hypertrofi, ökar lipogenesen (syntes av trigly-cerider) och minskar lipolys (hydrolys av triglycerider), vilket leder till fettackumulering eller fetma. I en ond cirkel aktiverar fetma mTOR.32,33

För att begränsa dess överaktivering blockerar mTOR insulinsignalering, vilket orsakar IR.34–39 Rapamycin och kaloribegränsning (CR) kan vända IR.32,34,40–49 Till exempel hos friska män aktiverar infusion av aminosyror mTOR som orsakar IR.44,46 Administrering av 6 mg rapamycin innan aminosyror förhindrar IR.46 Anmärkningsvärt är att IR och metaboliskt syndrom är multifaktoriella.50–61

Den missförstådda effekten: Välvillig IR

Det vanligaste argumentet mot rapamycin är att det orsakar IR. På något sätt är detta det enda ryktet som många forskare hörde talas om rapamycin. Faktum är att glukosintolerans och IR observerades hos några få stammar av gnagare som dagligen behandlades med höga doser rapamycin.2,62–64 Ändå var detta inte skadligt för djurhälsan. Däremot var IR associerad med viktminskning och / eller förlängd livslängd. Dessutom, till skillnad från C57BL/6 möss,64 genetiskt heterogena HET3 möss på en rapamycindiet var glukosintoleranta men insulinkänsliga.65 Ironiskt nog, även om de tror att rapamycin är farligt, vet de flesta forskare inte skillnaden mellan glukosintolerans och IR. De vet ännu mindre om klassiska förhållanden med spektakulär glukosintolerans och IR. Claude Bernard (1800-talet) beskrev att under svält utvecklar människor och hundar reversibel svältdiabetes.66 Om ett svältande djur (eller människa) konsumerar socker kommer detta socker att dyka upp i urinen och tvinga vatten att följa (polyuri). Ordet "diabetes" betyder en ökad mängd urin (polyuri). Och "Mellitus" betyder söt. Denna söta smak hade märkts i urinen av de gamla grekerna. Så svält åtföljs av det mest definitiva symptomet på "diabetes mellitus". Detta är ett reversibelt tillstånd för att klara av svält.

Varför svält manifesteras av välvilliga pseudodiabetes?

Under fastan ökar lipolysen vilket ger "bränslet" (fria fettsyror och glycerol) för de perifera vävnaderna. Hjärnan beror på glukos (och ketoner). I levern omvandlas aminosyror till glukos (glukoneogenes) och fettsyra till ketoner. För att spara glukos för hjärnan hämmas insulinsekretionen och perifera vävnader blir insulinresistenta. Låga insulinnivåer och IR manifesteras som glukosintolerans: omen svältande person konsumerar glukos, metaboliseras den inte av vävnaderna, dess blodnivåer steg och glukos uppträder i urinen. Levern producerar också ketoner från lipider (för att mata hjärnan). Produktionen av ketoner är ett kännetecken för typ I-diabetes. Svältinducerad pseudodiabetes är välvilliga eftersom de är associerade med hämmad mTOR.67 Däremot är IR (som vi känner det) i modern tid associerad med fetma och leder till diabetes typ II.40,13 Denna skadliga IR är förknippad med överaktivering av mTOR ochåldrande(Figur 2).

Kaloribegränsning

CR förlänger livslängden hos många arter från mask till däggdjur.11,28,68–81 CR förhindrar åldersrelaterade sjukdomar som cancer och sarkopeni.82–84 Medan måttlig CR ökar insulinkänsligheten orsakar svår CR tecken på IR.85 Bland individer som hade utövat svår CR visade 40 % av CR-individerna "diabetesliknande" glukosintolerans.85 I teorin skulle svält vara till nytta för hälsan, men kan inte vara tillräckligt länge av uppenbar anledning - död från svält. Men höga doser rapamycin kan efterlikna svår CR utan faktisk näringsbrist, vilket saknar skadliga effekter av svält.

Koschei var inte utsvulten

Definitivt var Koschei inte svält. Han var bonny och stark och detta är inte förenligt med svält. Fasta som manifesteras av "diabetes" (socker i urinen) kan inte vara för länge för att förlänga livslängden men rapamycin kan. Och eftersom rapamycin inte minskar livsmedelskonsumtionen kan det förlänga livslängden dramatiskt, samtidigt som fetma måttligt förhindras. Viktigt är att rapamycin ökar skelettmuskulaturen och benmassan.86 Med tanke på att Koschei var dödslös, frisk, stark (muskulös) och benig, använde han kanske CR-mimetisk såsom rapamycin, snarare än svår CR.

Rapamycin Plus Måttlig CR

Eftersom rapamycin hämmar mTOR men inte livsmedelskonsumtion, förväntas rapamycin oproportionerligt öka livslängden jämfört med dess måttliga effekter på kroppsvikt. Till exempel, vid låga doser och frekvenser, som inte orsakar IR och andra metaboliska förändringar, förlänger rapamycin fortfarande livslängden hos möss.87 Som vi diskuterade ökar akut behandling med rapamycin insulinkänsligheten. Pulsbehandling (intermittent) med rapamycin (antingen en gång i veckan eller varannan vecka eller intermittenta korta kurser) förlänger livslängden,88–93 samtidigt som insulinkänsligheten bibehålls.87 Hos fettrikt dietmatade C57BL/6-möss förbättrades metabolisk och immunstatus varje vecka. Rapamycinbehandlade möss var smalare och skyddade mot IR och mTORC2-aktiviteten var intakt.4 Så livsförlängning med rapamycin kan associeras med antingen IR eller insulinsensibilisering beroende på dos och administreringsfrekvens. Livsförlängnings- och anticancereffekterna var detekterbara vid lågfrekvent administrering, då liten effekt på vikten observerades. Ändå var Koschei utomordentligt mager. Vi kan överväga två scenarier. För det första kan han använda mycket höga doser rapamycin för att utveckla "svältliknande diabetes", vilket kan följas av viktminskning. (Obs: viktminskning är ett symptom på typ I-diabetes). Även om höga kroniska doser av rapamycin i vissa stammar av möss orsakar IR, nådde denna IR inte storleken på fullblåst "pseudodiabetes mellitus". Enligt andra sce- nario kombinerade Koschei rapamycin med standard CR (inte svält). Vi kan förvänta oss att detta både kommer att förlänga livslängden och eliminera fettvävnad. I överensstämmelse med det andra scenariot var Koschei känt för att vara girigt, så CR tillsattes naturligt till rapamycin. Och han borde inte uppleva diabetiker-liknande polyurea eftersom han inte åt godis eller socker, utan istället bestod hans kost av liten mängd kött (människa), fisk (sjöjungfru) och färska grönsaker (nässla).

Återigen på Benevolent IR

Däremot är svält/rapamycininducerad IR associerad med hämmad mTOR (figur 1). I alla djurmodeller är IR i kombination med låg mTOR förknippat med hälsa och livslängdsförlängning.67 Är välvillig IR och pseudodiabetes ett mål för rapamycinbehandling för maximal livslängdsförlängning? Eller i

kontrast, detta bör undvikas? Med andra ord, ska vi använda höga doser rapamycin dagligen eller puls (intermittent) behandling.

Bortsett från frågan om rapamycininducerad IR är välvillig eller inte, är det oklart vad som är dess exakta mekanism. I olika studier åtföljdes IR antingen av låg eller hög

aktivering av Akt med insulin,64,94 medan rapamycin i andra studier främjade IR trots normal aktivering av Akt-axeln.6 Vid cellodling reverserar rapamycin IR orsakad av glukos och orsakar inte IR även vid kronisk (2 veckor) användning.95

Således är detaljer om rapamycininducerad IR fortfarande oklara. Vad som är klart är att vid både höga och låga doser, vid kroniska och intermittenta administreringar, förlänger rapamycin livslängden och hälsospannet hos möss. Det togs också av miljontals människor i höga doser dagligen, även om transplantations- och cancerpatienter var i dålig hälsa till att börja med. De mest märkbara biverkningarna av rapaloger (rapamycin, tecrlolimus, everolimus) är förebyggande av cancer96–98 och regression av hjärthypertrofi hos njurtransplantationsmottagare.99 Rapalogs är läkemedel mot cancer.100–109

Rapalogs som anti-aging droger

Näringsämnen aktiverar mTOR-vägen, som driver cellulär tillväxt och funktioner, och sedan gerokonversion och hyperfunktioner.110 På organismnivå driver mTOR tillväxt tidigt i livet ochåldrandesenare i livet.111,112 Rapamycin saktar åldrandet och förlänger livslängden hos möss.113–121 Vilken är den cellulära mekanismen som gör det möjligt för rapamycin att bromsa organismens åldrande? Rapamycin saktar ner gerokonversion: omvandling från lugn till irreversibel senescens.122–130 Senescens kännetecknas av cellulär hyperfunktion (hypersekretion, hypertrofi, proinflammation och så vidare.131–136 Denna cellulära hyperfunktion orsakar också ett återkopplingssignalmotstånd (såsom IR) för att begränsa hyperfunktioner. En kombination av hyperfunktioner och signalresistens leder till förändringar i homeostas och initierar åldersrelaterade sjukdomar som fetma, ateroskleros, hypertoni, neurodegeneration, osteoporos, sarkopeni.30,119,137,138 Cancer kan förebyggas genom rapamycin.88,90,91,96–98,136,139–146 Rapamycin förebygger åldersrelaterade sjukdomar hos gnagare från makuladegeneration och fetma till cancer och hjärtdysfunktion.142,146,147–152 Rapamycin förlänger också livslängden hos normala och cancerbenägna möss som såväl som hos möss med för tidigtåldrandesyndrom.93 153 I det senare fallet är rapamycin med en genomsnittlig förlängd livslängd mer 100 % och maximal överlevnad 4300 %.153

Anti-aging formel

Koschei kämpade ständigt med fiender. Så fysisk träning var en del av hans dagliga liv. Mobiliserad av rapamycin kan lipider brännas av muskeln under fysisk träning. I sig hämmar kronisk fysisk träning mTOR och ökar insulinkänsligheten.154 Rapamycin kom- binerades således med måttlig CR (baserad på grönsaker och fisk) och fysisk träning.

Det finns flera kliniskt godkända, allmänt använda läkemedel som kan läggas till rapamycin CR / träningskombinationen. De inkluderar metformin, aspirin, hämmare av angiotensin II och propranolol.

Det visades för nästan 50 år sedan att fenformin och metformin, antidiabetiska läkemedel som förbättrar IR, också saktar neråldrandeoch förebygga cancer hos gnagare.100 106 155–163 Dessa effekter förklarades ur mTOR-perspektivet och avslöjade en motivering för att kombinera rapamycin och metformin.164 Två medel kan till och med avbryta varandra biverkningar. Till exempel, medan metformin kan öka laktatproduktionen, minskar rapamy- cin det.165 Metformin förebygger också cancer och andra åldersrelaterade sjukdomar hos människor.166–174

Aspirin, ett antiinflammatoriskt medel, minskar pro-inflam- mation, en markör för åldrande, samt hämmar hyperfunktioner hos blodplättar och endotelceller.133,175,176 Det finns allt fler bevis för att aspirin är fördelaktigt vid förebyggande av flera åldersrelaterade sjukdomar och deras komplikationer.177–184 Aspirin ökar livslängden hos genetiskt heterogena hanmöss179 och även hos masken Caenorhabditis elegans.185

Angiotensin II aktiverar mTOR pathway186 och är involverad iåldrandeoch åldersrelaterade sjukdomar hos däggdjur.187 188 Störning av Ang II typ 1-receptorn främjar livslängden hos möss. Vid

29 månader, när alla vilda djur dog, levde fortfarande 85% möss som saknade receptorn. Dessa återstående AT1 − / - möss levde i ytterligare 7 månader, med en livslängd på 26 % längre än kontrollerna.189 Angiotensin II-receptorblockerare (ARB) (Valsartan, Telmisartan, Losartan) samt angiotensinkonverterande enzymhämmare (kaptopril, lisinopril, enalapril, ramipril) används ofta som behandling för högt blodtryck. Långvarig angiotensinkonverterande enzymhämning eller ARB fördubblar livslängden hos hypertensiva råttor.190 191 Hos friska (normalt blodtryck) råttor minskar långvarig enalaprilbehandling kroppsviktsökning och förlängd livslängd.192 Långvarig användning av ARB är förknippad med en lägre förekomst av cancer

förekomst, vilket tyder på att ARB kan förhindra cancerutveckling.193

Propranolol, en icke-selektiv beta-adrenerg blockerare, används ofta för att behandla högt blodtryck och ischemisk hjärtsjukdom. Dessutom förhindrar propranolol cancer194–197 och leversteatos.198 Även berberin och statiner199 kan inkluderas ianti-agingformel, särskilt med tanke på att statiner förhindrar rapamycininducerad dyslipidemi.23

Slutsats: Lärdomar från Koschei

Skaparna av sagor märkte att extraordinär livslängd är förknippad med tunnhet, medan överviktiga människor inte lever länge. Det är inte en slump att en annan karaktär av slaviska berättelser, Baba Yaga det beniga benet (kostianaia noga), var extremt gammal och tunn. Hon kokade dryck (зелье), enanti-agingblandning, för Koschei och sig själv. Nu kan vi komponera denna blandning genom att använda tillgängliga droger. Hörnstenen i formeln är en rapalog som rapamycin. Ändå hävdar gerontologer att rapamycin inte kan användas hos människor på grund av dess fruktansvärda biverkningar. Denna moderna berättelse om biverkningar av rapamycin kan överraska läkare, som har ordinerat rapamycin, everalimus till miljontals patienter över hela världen. Men praktiserande läkare läser inte grundläggande vetenskapliga artiklar. Varför denna felaktiga information cirkulerar bland gerontologer och andra grundforskare. Kan bero på att Koschei och Baba Yaga var onda och hade långt lockigt hår (biverkningar). Eller så finns det andra skäl. Jag kommer att diskutera detta i den kommande artikeln "Förtjänar mänskligheten rapamycin".

Intressekonflikt

Författaren förklarar ingen intressekonflikt.