CNS Redox-homeostas och dysfunktion vid neurodegenerativa sjukdomar del 1

Abstrakt:

Ett enda stycke på maximalt cirka 200 ord: neurodegenerativa sjukdomar (ND), såsom Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros, utgör en global utmaning för den åldrande befolkningen på grund av bristen på behandlingar för att bota dem.

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en sjukdom som påverkar nervsystemet och kan orsaka problem som muskelsvaghet, atrofi, sväljning och andningssvårigheter. Även om ALS ofta förväxlas med sjukdomar som orsakar minnesförlust och kognitiva förmågor, påverkar ALS inte hjärnans funktion.

Ändå kan ALS ha vissa psykologiska effekter på patienter, inklusive risken för lindriga problem med minne och kognition, såsom koncentrationssvårigheter och trötthet. Dessa problem är dock vanligtvis begränsade till milda symtom och påverkar inte patientens dagliga liv eller de flesta aktiviteter som kan delta i.

Att ha ALS betyder inte att det blir problem med minnet. Tvärtom är en positiv attityd konstruktiv för patientens återhämtning och återställande av fysisk funktion. Därför måste patienterna, när de hanterar ALS, upprätthålla en optimistisk och glad attityd och förbättra sin fysiska funktion genom aktiv träning och lämplig rehabiliteringsbehandling.

Klicka på vet sätt att förbättra hjärnans funktion

Kort sagt finns det inget direkt samband mellan ALS och minne, utan patienterna behöver behålla en god mentalitet och en positiv attityd, vilket är väsentligt för fysisk återhämtning och rehabilitering. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom det har antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan och därigenom skydda hälsan hos hjärnan. nervsystemet. Dessutom kan Cistanche också främja tillväxt och reparation av nervceller, och därigenom förbättra anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärningsförmågan och tankehastigheten, och kan också förhindra uppkomsten av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Trots olika sjukdomsspecifika kliniska symtom har ND några grundläggande gemensamma patologiska mekanismer som involverar oxidativ stress och neuroinflammation.

Den här översikten fokuserar på de viktigaste orsakerna till redoxhomeostasobalansen i det centrala nervsystemet (CNS), innefattande mitokondriell dysfunktion och endoplasmicreticulum (ER) stress.

Mitokondriella störningar, som leder till minskad mitokondriell funktion och förhöjd produktion av reaktiva syrearter (ROS), tros vara en stor bidragande orsak till patogenesen av ND. ER-dysfunktion har varit inblandad i ND där proteinfelveckning orsakar ER-stress. Konsekvenserna av ER-stress sträcker sig från en ökning av ROS-produktionen till förändrad kalciumutflöde och proinflammatorisk signalering i gliaceller.

Båda patologiska vägarna har länkar tonekroptotisk celldöd, vilket har varit inblandat i att spela en viktig roll i ND. Farmakologisk inriktning av dessa patologiska vägar kan hjälpa till att lindra eller bromsa neurodegeneration.

Nyckelord: mitokondrier; reaktiva syrearter (ROS); endoplasmatisk retikulum (ER) stress; oveckat proteinsvar (UPR); neuroinflammation; ferroptos; Alzheimers sjukdom; Parkinsons sjukdom;amyotrofisk lateralskleros.

1. Inledning

Redox homeostas är erkänt att spela en viktig roll i både normal cellulär funktion och sjukdom i det mänskliga centrala nervsystemet (CNS).

Denna översikt syftar till att täcka flera stora intracellulära vägar som påverkar redoxhomeostas och är relevanta inom ramen för degenerativa sjukdomar i CNS. Här avslöjar vi flera viktiga länkaxlar mellan vägarna för produktion av mitokondriella reaktiva syrearter (ROS) och ferroptos, och oxidativ proteinåterveckning i endoplasmatiskt retikulum (ER) och neuroinflammation.

Slutligen diskuterar vi relevansen av dessa vägar i patogenesen av flera ND, särskilt Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, amyotrofisk lateralskleros och Huntingtons sjukdom.

2. Redox homeostas i mitokondrier och produktion av ROS

Mitokondrieberoende aerob metabolism har en klar fördel för produktionen av energibärande substrat såsom (adenosin 50-trifosfat) ATP och upprätthållande av kroppstemperatur eller metabolithomeostas.

Å andra sidan tar mitokondrier också den centrala positionen i den intracellulära produktionen av reaktiva syrearter (ROS) [1]. Mitokondriell ROS-generering initieras vid elektronflykt från elektrontransportkedjan (ETC) och reaktionen av denna elektron direkt med syre, vilket resulterar i en-elektronreduktion och bildandet av superoxidanjonradikal O2− (Figur 1a).

Den på varandra följande reduktionen av superoxid ger upphov till syreradikaler och väteperoxid, som är fritt diffunderbar och relativt stabil. Den fysiologiska superoxidavgiftningsmekanismen är baserad på en dismutationsreaktion, som ger väteperoxid och vattenmolekyler. Denna reaktion katalyseras av superoxiddismutas (SOD) inklusive cytosolicSOD1 och mitokondriell matris SOD2.

Väteperoxid reduceras i sin tur av flera enzymer som innefattar glutationperoxidaser (GPX), peroxiredoxiner och katalas. Även om det primärt är lokaliserat i cytosolen, translokerar en del av SOD1 till det mitokondriella intermembranutrymmet (IMS). Rollen för SOD1 i detta fack är under debatt eftersom IMS innehåller en hög koncentration av cytokrom C, som fungerar som en elektronbärare i ETC [2].

Den oxiderade formen av cytokrom C har en framträdande förmåga att oxidera superoxid, vilket återför den försvunna elektronen till ETC och förhindrar ytterligare ROS-generering [3]. I kontrast, en alternativ väg katalyserad av SOD1 i IMS producerar väteperoxid (H2O2), vilket kan orsaka ytterligare cytokrom C-oxidation och efterföljande peroxidation av mitokondriella membranfosfolipider, inklusive kardiolipin [4].

Ackumulering av lipidhydroperoxider kan främja ferroptos, som diskuteras nedan. I viss mån genereras ROS alltid under mitokondriell aerob metabolism för intracellulär signalering [5–7] Dock kan redoxaktivitetsobalans resultera i mitokondriell dysfunktion. Den överdrivna produktionen av ROS bidrar till oxidativ stress och är en framträdande del av åldrandeprocesser och många degenerativa sjukdomar, inklusive NDs [8].

Oxidativ stress har i stor utsträckning kopplats till A- och -synukleinproteinopatierna vid Alzheimers sjukdom (AD) respektive Parkinsons sjukdom (PD). Tidigare studier har visat att A kan inducera mitokondriell dysfunktion [9].

Skadade och dysfunktionella mitokondrier avlägsnas i stor utsträckning genom mitofagi, vilket är en central mekanism för upprätthållande av organellhomeostas i neurala celler [10]. Eftersom neuroner är beroende av oxidativ fosforylering som den huvudsakliga energikällan, är mitokondriell funktion av yttersta vikt i studier som rör ND.

2.1. Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste ND med ett multifaktoriellt ursprung. Sjukdomen påverkar särskilt hjärnbarken och hippocampus. Sjukdomens kännetecken är igenkända som aggregat av beta-amyloid (A ) och tau-proteiner som orsakar avsättning av amyloida plack respektive neurofibrillära trassel [11].

A härstammar från teamyloidprekursorprotein (APP) som kan genomgå klyvning på olika platser antingen via den icke-amyloidogena eller amyloidogena vägen, medan tau-aggregation är kopplad till dess hyperfosforylering [12].

Årtionden långa undersökningar har visat framträdande mitokondriella abnormiteter i hjärnan hos AD-patienter [13]. Följaktligen tros mitokondriell dysfunktion vara ett tidigt och framträdande inslag i AD, vilket är i samklang med komprometterad energimetabolism som observerats vara uppenbar redan innan sjukdomsdebut [14].

Dessa fynd är baserade på fluor-2-deoxiglukos PET-avbildning som indikerar undertryckt glukosutnyttjande i hippocampus och cortex hos AD-patienter i jämförelse med individer utan demens [15,16].

I överensstämmelse med detta har störd mitokondriell bioenergetik och ökad oxidativ stress visats i AD [17]. Mekanismerna bakom mitokondriell dysfunktion vid AD tros vara relaterade till nedsatt mitofagi/mitokondriell biogenes, störd ER-mitokondrieinteraktion, onormal mitokondriell fusion och brister i fission och axonal transport.

Ackumulering av svullna mitokondrier med förvrängda cristae har identifierats i både humana AD-fall och transgena djurmodeller av AD [18,19]. Å andra sidan, peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma-koaktivator-1 alfa(PGC{{5) }} ), huvudregulatorn för mitokondriell biogenes, har minskat uttryck i AD-patienter och transgena musmodeller av AD [20].

Till stöd för mitokondrierassocierade membranstörningar visade en nyligen genomförd studie att C99, det C-terminala fragmentet som härrör från APP genom -sekretasklyvning, finns i mitokondrierassocierade ER-membran (MAM).

Viktigt är att nivån av C99 ökar i AD vilket resulterar i minskad mitokondriell andning [21]. In vitro orsakade överuttryck av vildtyp eller mutant APP mitokondriell fragmentering i neuroblastomceller och primära neuroner [22].

Den observerade fragmenteringen var känslig för hämning av beta-sekretas 1 (BACE1), vilket tyder på arol av A vid överdriven mitokondriell fission.

Dessutom minskade hämning av mitokondriell fragmentering med mitokondriell divisionshämmare 1 extracellulär amyloiddeposition, A 1-42/A 1-40-förhållande, och förhindrade utvecklingen av kognitiva underskott i arodentmodell för AD [23].

Figur 1. Huvudkällor för produktion av intracellulära reaktiva syrearter (ROS) och deras konvergens till ferroptos genom generering av H2O2. (a) I mitokondrierna omvandlas ETC-producerad superoxid till väteperoxid av SOD2 och SOD1.

Cytokrom C, lokaliserat i mitokondriella IMS, kan ha en dubbel roll genom att avlägsna superoxid eller interagera med peroxid och bidra till kardiolipinperoxidation.

Mitokondriell aktivitet genom att stödja lipidbiosyntes kan förstärka ferroptos. (b) Överdriven proteinåterveckning i ER ökar PDI/Ero1a-aktiviteter vilket resulterar i en ökning av H2O2-produktion, kalciumutflöde, NADPH-oxidasaktivering och allmän ER-stress kopplat till inflammation. (c) Överbelastning av järnhaltigt järn, förhöjda nivåer av H2O2 och GPX4-brist orsakar ackumulering av lipidperoxider och initiering av ferroptotisk celldöd.

ACSL4 och LPCAT3 katalyserar inkorporeringen av PUFA i membran och gör dem sensibiliserande för ferroptos. (d) I peroxisomer produceras ROS främst genom betaoxidation av fettsyror katalyserad av ACOX.

Förkortningar: IMS-intermembranutrymme; ETC-elektrontransportkedja; SOD1-Cu, Zn-superoxiddismutas; SOD2-Mn superoxiddismutas; PDI-proteindisulfid-isomeras; ERO1a-Endoplasmatiskt retikulumoxidoreduktas1 alfa; NOX-NADPH-oxidas; GPX4-Glutationperoxidas 4; PERK-proteinkinas RNA-liknande endoplasmatiskt retikulumkinas; ATF6-aktiverar transkriptionsfaktor 6; IRE1-inositol-requiringenzyme 1; NFkB-nukleär faktor kappa-lättkedjeförstärkare av aktiverade B-celler; TRAF2-TNFreceptorassocierad faktor 2; JNK-c-Jun N-terminalt kinas. ACSL4-Acyl-CoA-syntetas långkedjig familjemedlem 4; LPCAT3-Lysofosfatidylkolinacyltransferas 3; PUFA-fleromättade fettsyror; ACOX-Acyl-CoA-oxidas.

Dessutom förändras mitokondriell distribution i AD-hjärnan på grund av stördaxonal transport. Mitokondrierna har en lägre närvaro i neuronala processer i de sårbara AD pyramidala neuronerna jämfört med friska kontroller [24].
Den onormala distributionen av mitokondrier verkar vara kopplad till ROS eftersom ökande acetyleringsnivåer av ett antioxidantenzym Prx1 genom HDAC6-deacetylashämning återhämtade försämrad mitokondriell axonal transport, minskade ROS-nivåer och Ca2+-obalans i AD-modeller [25].

2.2. Parkinsons sjukdom

Parkinsons sjukdom (PD) är den näst vanligaste neurodegenerativa störningen med en multifaktoriell bakgrund. På histopatologisk nivå kännetecknas det av närvaron av intracellulära lesioner som kallas Lewy-kroppar och av förvärrad celldöd av dopaminerga neuroner [26]. I likhet med AD kan PD uppstå på grund av genetiska orsaker (familjär ärftlig) eller uppstå sporadiskt [27].

PD tillhör synukleinopatier och kännetecknas av störd proteostas av alfa-synuklein (-Syn) som är ett resultat av bildandet av -Syn-oligomerer och fibriller. In vitro-undersökningar av -Syn i en hypotalamisk neuronal cellinje GT1-7 visade att dess överuttryck orsakade bildandet av inklusionsliknande strukturer och mitokondriella underskott åtföljda av ökade nivåer av ROS [28].

Nyare studier har visat -Syn-translokation till mitokondriella matrisen och försämring av ETC-komplex I vilket orsakar hämning av ATP-syntes och en ökning av ROS-produktion [29].

Dessutom minskade -Syn-oligomerer axonala mitokondriertransport i inducerade pluripotenta stamcells(iPSC)-härledda neuroner [30]. Dessutom har störd mitofagi upptäckts i PDpatient-neuroner, vilket var kopplat till onormal ackumulering av Miro-protein [31].

Nyligen resulterade associationen av -Syn med mitokondrier i minskade nivåer av mitokondriell SIRT3, och en minskning av mitokondriell biogenes visades. Denna förändring åtföljdes av försämrad mitokondriell dynamik och signifikant minskad syreförbrukningshastighet, vilket tyder på mitokondriernas andningsunderskott [32].

2.3. Amyotrofisk lateralskleros

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är den vanligaste progressiva motoneuronsjukdomen hos vuxna, kännetecknad av selektiv död av övre och/eller nedre motoneuroner. Sjukdomen leder till förlamning av frivilliga muskler och så småningom till döden. Mekanismerna som orsakar neuronal degeneration i ALS studeras omfattande, inklusive störd motoneuronproteostas [33].

Medan cirka 90 % av ALS-fallen är sporadiska, är resterande 10 % familjär. Inom familjär ALS representerar mutationerna i SOD1-genen ca. 20 % av dominant ärvda familjemutationer, som gör att proteinet felveckas och aggregeras.

En annan dominerande familjär orsak till ALS, och även för frontotemporaldemens, är en intronisk G4C2 hexanukleotid upprepad expansion inom promotorregionen av kromosom 9 öppen läsram 72-C9orf72 [34].

Även om den ökade risken för ALS på grund av C9orf72-expansion är väl dokumenterad, är de exakta mekanismerna genom vilka det orsakar neurodegeneration inte helt etablerade [35,36]. Nyligen genomförda studier indikerar dock komprometterad mitokondriell funktion och bioenergetiska brister som viktiga patologiska faktorer i C9orf72-kopplad ALS [37,38].

Studier på djurmodeller av familjeformer av ALS har gett starka bevis för mitokondriell dysfunktion i motorneurondegeneration [39-41]. Noterbart finns det också bevis för liknande mitokondriell dysfunktion i sporadiska ALS-fall.

Analys av obduktionsprover från patienter har avslöjat ökad mitokondriell täthet i motorneuroner såväl som signifikant minskad ETC-komplex IV-aktivitet i den grå substansen i både livmoderhalsen och ländryggen [42].

Dessutom visade genuttrycksprofilering i mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (iPSC)-härledda motorneuroner från sporadiska ALS-patienter ett starkt samband mellan mitokondriella funktioner och neurodegeneration [43,44]. Ytterligare studier på sporadisk ALS-patient iPSC-härledda motorneuroner har visat att mitokondriell dysfunktion i sporadisk amyotrofisk lateralskleros är utvecklingsreglerad [45].

2.4. Huntingtons sjukdom

Huntingtons sjukdom (HD) är en autosomal dominant ND med en genomsnittlig debutålder på 40 år, kännetecknad av expansionen av polyglutaminupprepningar i proteinet som kallas huntingtin (hit). Detta leder till en ökning av toxiska egenskaper för proteinfunktion i de striatala och cortexneuronerna, vilket orsakar motoriska och kognitiva underskott [46]. Mer än 40 repetitioner predisponerar individer för sjukdomen, medan färre än 26 tolereras [47].

Det finns en stor mängd forskning om HD-modeller och patientprover som indikerar redoxobalans, vilket framgår av förhöjda nivåer av markörer för proteinoxidation och lipidperoxidation [48]. Det har visats att mutant huntingtin (mhtt) påverkar funktionen hos proteiner och transkriptionsfaktorer relaterade till mitokondriell homeostas.

Det kan orsaka hämmat uttryck av PGC-1, en transkriptionskoaktivator som är känd för att reglera mitokondriell andning och biogenes [49]. En annan linje av bevis tyder på att ETC-manifesterandes funktion äventyras som ökade laktatnivåer och minskade aktiviteter hos komplexa II, III och IV inHD patienters hjärnor [50,51].

3. Koppling mellan ER Stress och Neuroinflammation

Intracellulär proteinackumulering är ett kännetecken för många ND, inklusive AD, PD, ALS och HD [52]. Även om den exakta rollen för dessa proteinaggregat i patologin för neurodegeneration är under debatt, är ett av deras resultat i hjärnan endoplasmicreticulum (ER) stress.

Under fysiologiska förhållanden är ER ansvarig för proteinsyntes, posttranslationell bearbetning, veckning av nysyntetiserade proteiner och slutligen leverans av de biologiskt aktiva proteinerna till deras rätta målplatser.

Olika skadliga stimuli, till exempel ökad oxidation, neuronalt åldrande eller mutationer kan resultera i den överskridna aktiviteten av ER, och ER-avbrott i det normala fysiologiska tillståndet, vilket slutligen leder till ER-stress.

Återhämtning till sin normala fysiologiska balans kräver aktivering av signalvägen för unfolded proteinresponse (UPR). Om UPR misslyckas med att återställa cellintegriteten, aktiveras celldödssignaleringskaskader och cellen genomgår apoptos [53].

Dessutom tros ERstress och UPR-signalering bidra till patogenesen av NDs [54]. De kan påverka inflammation genom olika mekanismer, såsom produktionen av ROS, frisättningen av kalcium från akuten, aktiveringen av en nyckelregulator av den inflammatoriska responsen transkriptionsfaktorn nukleär faktor-KB (NF-KB) och mitogenaktiverat proteinkinas ( MAPK) känd som JNK (JUN N-terminalt kinas), och induktionen av det akuta fassvaret [55] (Figur 1b).

Parallellt undertrycker den ER-stressinducerade signalvägen av PERK till translationsinitieringsfaktor 2 (eIF2) proteinsyntes och främjar NF-KB-beroende transkription på grund av ett ökat förhållande mellan NF-KB och IκB (hämmare av nukleär faktor kappa B) [56] . Vidare, vid ER-stress, kan interaktionen av IRE1 med TNFreceptor-associerad faktor 2 (TRAF2) leda till NF-kB-aktivering [57,58].

I allmänhet är mekanismerna för ER-stress som bidrar till neuroinflammation och patogenes av särskilda ND inte helt förstått. Nyligen har samspelet mellan UPR och inflammatoriska vägar granskats mer i detalj av Sprenkleet al. [59].

Beroende på sjukdomstyp och den specifika signalmolekyl som studerats har manipulationer av UPR i olika sjukdomsmodeller gett kontroversiella och kontrasterande resultat [60]. En nyligen genomförd in vivo-studie har visat att paraquat-inducerad ER-stress orsakade en minskning av antalet neurala stamceller och ökad neuroinflammation i både subgranulära och subventrikulära zoner [61].

Förutom avvikande inflammatorisk signalering som beskrivits ovan, äventyrar långvarig ER-stress skyddsfunktionen hos UPR inNDs, vilket leder till induktion av apoptosaktiverande vägar och neuroinflammatorisk aktivering av glia. En växande mängd bevis indikerar potentiell överhörning mellan UPR i immunceller och neuroinflammation [62].

3.1. Alzheimers sjukdom

På grund av proteinaggregationen som ses under sjukdomsprogressionen är det inte förvånande att flera tecken på ER-stress har visats både i djurmodeller och omänskliga postmortemprover av AD [63]. Eftersom AD är en sjukdom med multifaktoriell natur, visar AD samtidig synaptisk förlust med ER-stress och neuroinflammation, som associerar och korrelerar med svårighetsgraden av patologiprogression [64].

Forskningen som använder iPSCin som dechiffrerar rollen av ER-stress och UPR i AD verkar vara spridd, möjligen på grund av den omogna eller tidiga utvecklingsfasen som iPSC-härledda modeller vanligtvis representerar. Kondo et al. har visat ER och oxidativ stress i iPSC-härledda neuroner både hos familjär och sporadiska patienter [65].

Dessutom har Oksanen et al. har visat att den pro-inflammatoriska fenotypen av presenilin-1 mutanta iPSC-härledda astrocyter är associerad med förhöjt kalciumläckage från ER, vilket är ett känt kännetecken för ERstress [66]. Intressant nog har nyare studier upptäckt att ER-stress också kan stimulera det medfödda immunförsvaret för att skydda hjärnan [59,67].

Trots det omfattande arbetet med att studera inflammationens roll vid AD har ännu inget tydligt svar på frågan om hur ER-stress är kopplat till inflammation vid AD uppnåtts [68–70].

3.2. Parkinsons sjukdom

En stor mängd forskningsdata har visat sambandet mellan ER-stress och UPRin PD-patologi. Costa et al. [71] sammanfattade de aktuella bevisen från post-mortemanalys och från farmakologiska och genetiska studier in vivo och in vitro.

Det är dock viktigt att komma ihåg att bevisen till viss del är kontroversiella. Även om hämning av proteindisulfid-isomeras (PDI) vanligtvis ses som en fördelaktig ER-stress för molekyler, kan den kontroversiellt undertrycka överdriven proteinveckning och ER-stress och inducera eliminering av aggregerad -Syn genom autofagi som en alternativ nedbrytningsväg.

Dessa fynd tyder på en ny modell som förklarar bidraget från ER-dysfunktion till MPP(+)-inducerad neurodegeneration, den vanligaste toxinmodellen för PD, som lyfter fram PDI-hämmare som en potentiell behandling vid sjukdomar som involverar proteinfelveckning [72].

Parallellt har ER-stress inducerad i mikroglia och resulterat i deras neuroinflammatoriska fenotyp varit inblandad i minskningen av neurala stamceller i en djurmodell av paraquatexposure [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com