Vanliga faktorer för Alzheimers sjukdom och reumatoid artrit—patomekanism och behandling del 2

Lämpliga biomarkörer förekommer i serumet hos RA-patienter, såsom reumatoidfaktor (RF), anticyklisk citrullinerad peptid (anti-CCP), C-reaktivt protein (CRP), amyloidA-protein och calgranulin [76].

De senaste åren har fler och fler studier visat att reumatoid faktor (RF) är förknippat med minne i viss utsträckning. RF är en markör för autoimmun respons och används ofta för att diagnostisera reumatiska sjukdomar som reumatoid artrit. Studier har dock funnit att höga nivåer av RF kan påverka en persons minnesfunktion, och denna effekt är inte helt negativ.

För det första har vissa studier visat att personer med höga RF-nivåer behåller och minns minnen av känslomässiga upplevelser bättre än andra. Detta kan bero på att RF är relaterat till emotionell reglering, och emotionell upplevelse är ofta en viktig komponent i minnet. Därför, även om RF-nivåerna är höga, kan känslomässiga minnen förstärkas.

För det andra fann en annan studie att personer med höga RF-nivåer presterar bättre när de utför vissa minnesuppgifter. Detta beror på att RF kan främja tillväxten och migrationen av neuroner, och därigenom förbättra bildandet och lagringen av minnen. På detta sätt, även om RF påverkar bildandet och kognitionen av andra minnen, kommer det att få människor att prestera bättre inom vissa specifika områden eller uppgifter.

Kort sagt finns det ett visst samband mellan RF och minne, men denna association är inte helt negativ. I vissa specifika fall kan höga nivåer av RF till och med förbättra minnesförmågan och ge oväntade fördelar. Därför bör testresultaten av RF tas på allvar, men det finns ingen anledning att vara för orolig och orolig. Vi bör aktivt möta livets olika utmaningar och upptäcka och utnyttja möjligheterna däri. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet. Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom det har antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan bidra till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan och därigenom skydda nervsystemets hälsa. Dessutom kan Cistanche också främja tillväxt och reparation av nervceller, och därigenom förbättra anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärningsförmågan och tankehastigheten, och kan också förhindra uppkomsten av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på vet sätt att förbättra hjärnans funktion

Närvaron av amyloidstrukturer är av särskilt intresse eftersom amyloidosen av de lätta kedjorna av transtyretin och immunglobuliner bidrar till amyloidavsättning i mjuka vävnader. Ackumuleringsprocessen är i själva verket en direkt orsak till ortopediska sjukdomar [77].

En av studierna indikerade förekomsten av amyloidavlagringar som upptäckts under ortopediska ingrepp, särskilt hos personer över 70 år [78]. Dessutom har en studie av Donelly et al. [79] indikerar att 10% av män över 50 och kvinnor över 60 efter en biopsi har senskida-positiva markörer för amyloidvävnad [79].

Proteinamyloid A (SAA, serumamyloid A), som produceras av leverceller, förtjänar extra uppmärksamhet. Hepatocyter som stimuleras av närvaron av pro-inflammatoriska cytokiner (inklusive TNF-, IL-1 och IL-6) producerar SAA i ökade mängder. En studie fastställde att överproduktion av SAA kan förekomma i flera sjukdomar relaterade till inflammatorisk patologi.

Sådana sjukdomar inkluderar långvarig inflammation, inklusive kroniska infektioner, såsom tuberkulos, osteomyelit, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, ärftliga sjukdomar och hematologiska och solida neoplasmer [80].

Det är värt att notera att överproduktionen av pro-inflammatoriska cytokiner främjar ökad angiogenes, processerna av bindvävsbindemedelsnedbrytning i RA och ökad amyloidaktivitet, som karaktäriserar cytokiner som pleiotropa mediatorer [81].

3. Immunsystemets aktivitet vid AD och RA

Kronisk systemisk perifer inflammation påverkar de neurodegenerativa processer som är karakteristiska för AD.

Aktiviteten hos inflammatoriska cytokiner som TNF-, IL-6,IL-1, transformerande tillväxtfaktor beta (TGF-), IL-12 och IL-18 är märkbar i AD patienter jämfört med friska kontroller [82]. Ovannämnda cytokiner och deras inverkan studeras både i patogenesen av AD och vid RA eftersom immunsystemets överreaktivitet är ett vanligt kännetecken för dessa sjukdomar.

Vid bestämning av den positiva korrelationen mellan AD och RA bör det noteras att förekomsten av AD är mycket högre hos RA-patienter än hos friska personer [83]. I en separat studie observerades kognitiv försämring senare i livet hos personer som kämpar med artritiska sjukdomar, särskilt RA [84].

Arbete med effekterna av systemisk inflammation har studerats genom aktiviteten av antiinflammatoriska läkemedel. Metotrexat och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), som är vanliga läkemedel som används vid RA, minskar risken för AD-relaterad demens, särskilt när dessa läkemedel administreras tidigt i sjukdomen [85,86].

Det är känt att överaktivitet av immunsystemet är bryggan mellan dessa sjukdomar; ytterligare forskning behövs dock för att fastställa den exakta korrelationen mellan RA och AD. Ett gemensamt drag mellan RA och AD är dysregleringen av cellcykelsuppressionsgener, vilket i sin tur bidrar till förekomsten av systemisk inflammation.

Studier visar att inflammatoriska förändringar påverkar utseendet på patologiska förändringar i båda störningarna och cellcykelmodifieringar är signifikant åldersreglerade [87].

I samband med Alzheimers sjukdom hävdas det att systemisk inflammation påverkar uppkomsten av neurodegenerativa förändringar [82]. Aktivering av immunsystemet bidrar till utvecklingen av dysfunktion i det centrala nervsystemet. Avbildningstester visar en minskad hjärnvolym och patologiska förändringar i vit substans [88].

Systemisk inflammation påverkar också den begränsade distributionen av blod i blodkärlen, vilket bidrar till hjärnans funktionsstörning på grund av begränsad syretillförsel. Därför kan man anta att förändringar i det cirkulerande blodflödet ökar risken för att utveckla demens [89].

Slutenvårdspatienter med depression och AD, förhöjda nivåer av pro-inflammatoriska cytokiner, akutfasproteiner (APP), interferon-gamma (IFN-), interleukin 1 (IL-1), IL-6 och TNF- observerades [90]. Baserat på litteraturen föreslås det att NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) hämmar bildningen av fibröst A genom att stimulera -sekretas.

Som ett resultat av sådan aktivitet omvandlas APP av en icke-amyloidogen väg, vilket leder till en minskning av bildningen av amyloidogena former [91]. Legitimiteten för användningen av NSAID vid AD har fastställts i flera studier. En metaanalys utfördes, som inkluderade 16 kohortstudier, utförda mellan 1995 och 2016 och involverade 236 022 deltagare [92].

Den visade att nuvarande eller tidigare användning av NSAID var signifikant associerad med minskad risk för AD jämfört med de som inte använde NSAID. Studien visar också korrelationer relaterade till var patienterna bor (åtta studier tittade på populationer från Nordamerika, sex studier var från europeiska länder och två studier fokuserade på asiatiska populationer).

Anmärkningsvärt är att i denna studie har forskarna studerat miljöfaktorns inverkan. Författarna visade att exponering för NSAID var associerad med minskad risk för AD i populationsbaserade studier. Sådana samband noterades inte i studien om betydelsen av miljöfaktorer. Studien pekade på en betydande inverkan av NSAID-exponering i Europa.

Gränseffekten av NSAID-exponering observerades i studier utförda i Nordamerika, och NSAID-exponering var inte associerad med den minskade risken för AD i studier utförda i Asien.

Aktuella bevis tyder på en effekt av NSAID på en minskad risk för AD, särskilt i stora populationsbaserade kohortstudier. Författarna föreslår att det finns ett behov av en mycket större studie för att motivera dosen av läkemedlet och varaktigheten av exponering för NSAID [92]. Bland de liknande metaanalyser som nämns av författarna till studien finns en metaanalys utförd av Etminan et al.

Författarna till denna studie rapporterar ett positivt samband mellan användningen av NSAID och uppkomsten av AD. Även om den innehåller nio observationsstudier är det nödvändigt att påpeka några begränsningar relaterade till bland annat användningen av ett specifikt NSAID och därmed minskningen av risken för AD [93].

En studie utvärderade säkerheten och effekten av låga doser av naproxen för att förhindra utvecklingen av pre-asymptomatisk AD bland riskpersoner med kognitiv funktionsnedsättning. Denna tvååriga studie involverade 195 äldre personer (medelålder 63 år) som hade en positiv familjehistoria med AD. Patienterna genomgick en bildundersökning för att utesluta kognitiv funktionsnedsättning.

Forskarna har delat in studiedeltagarna i två grupper. En av dem fick placebo, medan den andra gruppen administrerades med naproxensodium i en dos på 220 mg två gånger dagligen.

Multimodal, neurosensorisk, kognitiv avbildning och utvärdering av biomarkörer för cerebrospinalvätska utfördes i början av studien, 3, 12 och 24 månader. Människor som tog naproxennatrium upplevde biverkningar.

Naproxendid minskar inte progressionen av AD. Dessutom visade sekundära analyser inte någon signifikant effekt av behandlingen på individuella biomarkörindikatorer för cerebrospinalvätska eller kognitiv eller neurosensoriskt progressiv presymptomatisk AD [94].

Effektiviteten av NSAID vid AD studerades på exemplet naproxen och celecoxib. Detta var en stor, flerårig randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning. Forskarna drog slutsatsen att inte alla läkemedel kan fördröja uppkomsten av AD hos vuxna med en familjehistoria av demens [95]. Genomförandet av lämplig behandling för patienten beror ofta på deras ekonomiska status.

Särskilt anmärkningsvärt är studien utförd av Moilna et al [96]. Studien syftade till att fastställa sambandet mellan socioekonomisk status (SES) och förseningar i behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) hos RApatienter.

Totalt 1209 RA-patienter rekryterades till studien, av vilka 1159 fick DMARD-behandling. Forskare har bedömt SES utifrån utbildning, yrke och inkomst. Efter en preliminär analys delade de in patienterna i terciler.

Forskarna bedömde svårighetsgraden av sjukdomen, som bestämdes av graden av sjukdomsaktivitet i 28 leder. De fastställde ledskador baserat på manuella röntgenbilder enligt Sharp-skalan och fysisk funktionsnedsättning baserat på ett modifierat Health Assessment Questionnaire (M-HAQ).

Forskarna drar slutsatsen att patienter med lägre SES upplever längre förseningar när de påbörjar DMARD-behandling. Dessutom upplever patienter som upplever en större försening av att påbörja DMARD-behandling en kliniskt signifikant ökning av ledskador [96].

Relationen mellan AD och RA undersöktes av Chou et al. [97]. Författarna till studien analyserade medicinska och farmaceutiska påståenden. Analysen tog hänsyn till data från vuxna som var kommersiellt försäkrade mellan 2000 och 2007. Efter att ha analyserat uppgifterna visade 325 personer symtom på AD och fick diagnosen RA.

Studien tog hänsyn till förekomsten av samtidiga sjukdomar hos patienter som kranskärlssjukdom, diabetes, hyperlipidemi, högt blodtryck och perifer vaskulär sjukdom. Det fastställdes att den totala incidensen av AD bland personer med RA var {{0}},79 %, medan incidensen av AD bland de utan RA var 0,11 %.

Dessutom visades det att kroniska tillstånd som kranskärlssjukdom, diabetes och kärlsjukdom signifikant ökade den relativa risken för AD bland patienter med RA. Författarna till studien analyserade dessutom patienter som lider av RA. För detta ändamål bestämdes förekomsten av AD bland patienter med RA efter exponering för olika RA-terapier.

Läkemedlen som användes vid RA var metotrexat, prednison, sulfasalazin, tre anti-TNF-läkemedel (adalimumab, etanercept och infliximab) och ett anti-CD20-läkemedel (rituximab). Forskarna drog slutsatsen att anti-TNF-terapi vid RA minskade risken för ADbland dessa patienter.

Även om forskarna har visat att inflammation troligen är viktig i patologin av AD, bör mer forskning utföras i denna riktning [97].Ungprasert et al. [98] drog liknande slutsatser och indikerade en ökad risk för demenspatienter som lider av RA [98]. Författarna till studien föreslår att korrelationen mellan AD och RA bör vara kopplad till blodkärlssjukdom.

I ovanstående monografi indikerar författarna att ateroskleros orsakad av RA är en möjlig förklaring till en sådan korrelation. Aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom är en välkänd riskfaktor för demens [99].

Dessutom är predispositionen för förekomsten av ateroskleros hos patienter med RA ett resultat av den negativa effekten av interagerande cytokiner på vaskulära endotelceller [100]. Det är värt att notera att förekomsten av hjärt-kärlsjukdomar är vanligare bland patienter med autoimmuna inflammatoriska sjukdomar [101] .

Mendels randomiserade kontrollerade studier som bedömer det potentiella sambandet mellan AD och RA är av särskilt intresse.

Författarna till studien använde offentligt tillgängliga samlingar av studier bestående av trestegs transetniska, europeisk-specifika och asiatiska specifika genom-wide association study (GWAS) metaanalyser, som utvärderade 10 miljoner singelnukleotidpolymorfismer (SNP) i 29 880 RA-fall och 73 758 kontroller tilldelas som exponeringar.

Forskarna använde mendelsk randomisering (MR), som använder genetiska varianter som instrumentella variabler. Dess användning bedömer sambandet mellan riskfaktorn eller exponeringen och om resultatet överensstämmer med den kausala effekten. Analysen är tillägnad studier där det är svårt att mäta exponering och resultat i samma grupp människor.

Studien syftade till att fastställa om RA är kausalt relaterat till AD med hjälp av MR-analys av två försök. I denna studie indikerade Bae och Lee [102] ett signifikant orsakssamband mellan RA och AD. Forskarna menar att studien har vissa begränsningar.

Först och främst har genetiska varianter liten effekt på RA, och det finns ett behov av att experimentera på en stor population av människor. Dessutom utfördes arbetet på den europeiska befolkningen. Detta är ett felaktigt faktum, eftersom förhållandet mellan AD och RA kan vara relaterat till etnicitet. Därför föreslår författarna att det finns ett behov av att genomföra en studie på en mångsidig studiegrupp. [102].

Andra forskare har noterat att läkemedelsbehandling med antireumatiska läkemedel minskar risken för demens [103]. Forskare observerade en minskad risk för demens hos cDMARD-användare jämfört med de som inte tog sådana mediciner. Dessutom, efter användning av droger, minskade risken för demens hos dem som använde cDMARD. Den starkaste effekten uppnåddes med användning av MTX (metotrexat).

Risken för demens var {{0}},5 % jämfört med 1,6 % vid 5 år och 1,5 % vid 3,0 % vid 15 år. Resultaten som forskarna har erhållit överensstämmer med den uppskattade förekomsten av demens i Storbritannien 2013, som var 1,3 %.

Trots resultaten pekar författarna till studien på vissa begränsningar. Studien involverade personer som led av komorbiditeter, inklusive hjärt-kärlsjukdom, hjärtinfarkt, stelnad hjärtsvikt, perifer kärlsjukdom, interstitiell lungsjukdom, anemi och osteoporos. Innan behandling med RA påbörjades tog patienterna antihypertensiva läkemedel, smärtstillande medel, statiner eller protonpumpshämmare. [103].

En av de senaste studierna som genomfördes 2020 bekräftar de ovan nämnda fynden och indikerar dessutom den potentiella skyddande effekten av anti-TNF-läkemedel hos patienter med RA [104]. Denna studie genomfördes på 56 miljoner vuxna i USA och visade en positiv korrelation mellan AD och RA och en lägre risk för AD hos patienter som tog etanercept, adalimumab eller infliximab.

Författarna till studien indikerar att de ovan nämnda biologiska läkemedlen har dålig distribution till hjärnan och genom att agera systemiskt hindrar de TNF- från att komma in i hjärnan och förhindrar därmed risken för demens.

Tack vare denna forskning uppskattas det att behandling av RA med TNF-hämmare kan hjälpa till att förhindra cirka 4,0% av AD-fallen (0.21 miljoner) [104]. Korrelationerna mellan AD och RA var undersökt av McGeer och andra [105].

Sjutton epidemiologiska studier från nio länder användes för granskningen. Alla dessa studier drog slutsatsen att artrit är en predisponerande faktor för uppkomsten av AD.

Analysen inkluderade också studier som drog slutsatser om den positiva betydelsen av antiinflammatorisk läkemedelsbehandling vid AD. Med hjälp av statistiska metaanalysmetoder uppskattade forskarna risken att utveckla AD hos RA-patienter och antiinflammatoriska läkemedel jämfört med den allmänna befolkningen.

Sju fallkontrollstudier med artrit som riskfaktor gav en total oddskvot på 0.556 (p < 0001), medan fyra fallkontrollstudier med steroider gav en oddskvot av 0,656 (p=0.049). Tre fall-kontrollstudier med NSAID gav ett oddsratio på 0,496 (p=0.0002).

När NSAID och steroider kombinerades till en kategori av antiinflammatoriska läkemedel var oddskvoten 0.556 (p < 0.0001). Därför bekräftade studien giltigheten av hypotesen om den skyddande effekten av antiinflammatoriska läkemedel i AD. Fortfarande föreslår forskarna att det finns ett behov av kliniska prövningar för att noggrant verifiera denna hypotes [105].

For more information:1950477648nn@gmail.com