Vanliga faktorer för Alzheimers sjukdom och reumatoid artrit—patomekanism och behandling del 3

I sin tur har Kao et al. [106], i en fall-kontrollstudie på 2271 patienter med AD och 6813 patienter i kontrollgruppen utan AD, indikerade ett omvänt samband mellan tidigare AD och RA.

När du åldras, börjar du känna att ditt minne har försämrats, eller till och med ofta glömmer viktiga saker att göra eller vanlig information som namn och telefonnummer? Detta fenomen är mycket vanligt i livet, och folk tillskriver det ofta ålderns inflytande. Studier har dock visat att det inte finns något nödvändigt samband mellan AD (Alzheimers sjukdom) och minnesförlust.

Först och främst måste vi inse att minnesförlust är ett normalt fysiologiskt fenomen. När vi åldras börjar våra hjärnceller minska och neuronernas funktion försvagas gradvis, vilket leder till minnesförlust. Men till skillnad från AD når normal åldersrelaterad minnesförlust inte en allvarlig nivå, och det är bara en relativt långsam process, inte en plötslig händelse.

För det andra är AD en åldersoberoende sjukdom som vanligtvis förekommer hos medelålders och äldre personer över 50 år. Folk tror ofta felaktigt att alla kommer att drabbas av AD under sina senare år, men så är inte fallet. De flesta äldre har mycket starkt minne och kognitiva förmågor, de kan fortfarande leva hälsosamt och spelar en viktig roll i socialt liv och familjeliv.

Slutligen, att upprätthålla god fysisk och mental hälsa är det bästa sättet att förhindra AD och minnesförlust. Att uppmärksamma förändringen av uppmärksamhet i livet, göra mer fysiska aktiviteter, engagera sig i tänkande aktiviteter och goda sociala interaktioner är bra sätt att hålla hjärnan frisk. Dessutom bör du upprätthålla hälsosamma mat- och sömnvanor, få i dig rätt mängd näringsämnen och undvika överdriven användning av droger och dricka för att hålla din kropp frisk.

Kort sagt, AD är inte ett problem som alla äldre kommer att stöta på. Även i hög ålder kan minnesförlust förebyggas och kontrolleras genom en hälsosam och aktiv livsstil. Så länge vi upprätthåller goda levnadsvanor och en positiv attityd kan vi behålla en frisk hjärna och ett starkt minne. Man kan se att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom det också kan reglera balansen mellan signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer, som är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näring och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på Vet för att förbättra arbetsminnet

Medelåldern för studiegruppen var 76,5 ± 7,9 år, medan medelåldern för kontrollgruppen var 76,5 ± 8,3 år. Efter dataanalys identifierades signifikanta skillnader i geografisk region (p < 0.001), urbaniseringsnivå (p {{10}}.{{ 20}}02), hypertoni (p < 0,001), diabetes (p=0.027), hyperlipidemi (p < 0,001), stroke (p < 0,001), och kranskärlssjukdom (p < 0,001) mellan fall och kontrollgruppen efter att ha matchat dessa kön, åldersgrupp och år för indexdatumet.

Det fanns ingen signifikant skillnad i månadsinkomst mellan fallen och kontrollgruppen. Studien visade att den tidigare debuten av RA var negativt associerad med AD även hos personer som led av samsjukligheter.

Trots detta samband noterar författarna att studien inte tar hänsyn till flera faktorer. För det första innehåller databasen som används av forskarna inte information om förekomsten av inflammatoriska markörer.

Dessutom saknade databasen familjeintervjuer och indikationer på möjlig genetisk predisposition. Forskarna noterar att sådana faktorer kan påverka kognitiv funktion och förfalska studiens resultat.

Databasen har heller ingen information om biokemiska tester eller medicinsk bildbehandling. Dessutom rekryterades majoriteten av den kinesiska befolkningen för studien, vilket inte tillåter generalisering av resultaten och relatera dem till allmänheten [106].

Liknande slutsatser drogs av Policicchio et al. [107], som fastställde att RA var associerat med en lägre incidens av AD. Forskare har visat att det inte finns någon korrelation mellan användningen av NSAID och AD. Den indikerade metaanalysen inkluderade åtta fallkontrollstudier och två populationsstudier. Orsakssambandet fastställdes utifrån den MR som diskuterats tidigare.

Tidigare analys av litteraturen visade att RA var associerat med en lägre incidens av AD. Författarna till studien ifrågasätter denna hypotes eftersom MR-analys inte visade någon korrelation mellan AD och RA. Även om det finns epidemiologiska bevis för att stödja påståendets giltighet, inser författarna att det inte finns några orsakssamband mellan dessa sjukdomsenheter.

Forskare föreslår att en stor inverkan på avhandlingens validitet påverkas av faktorer som stör forskningen såsom urvalsfel eller differentialdiagnos av RA [107].

Därför indikerar litteraturen att inflammation är ett vanligt kännetecken för både RA och demens, och detta bekräftas av vanliga inflammatoriska biomarkörer som finns i båda sjukdomarna (t.ex. interleukin-6, interleukin-12, C-reaktivt protein, motor 3, endotelin-1,resistin och receptorer för slutprodukterna av avancerad glykering) [108].

Dessutom, genom att undersöka de breda sambanden mellan förekomsten av AD, indikerades signifikanta samband mellan förekomsten av AD och immunsystemets överreaktivitet.

Dessa studier har indikerat den genetiska överlappningen mellan AD och immunförmedlade sjukdomar [109]. Trots förekomsten av vanliga markörer för inflammation bör detta omnämnande behandlas med stor försiktighet. Kanske indikerar närvaron av markörer för inflammation inte en orsak-och-verkan korrelation mellan dessa störningar.

Kanske styrs AD och RA av andra mekanismer för bildandet av en inflammatorisk reaktion, och den enda egenskapen som förenar dem är närvaron av indikerade markörer. Detta ämne kräver ytterligare arbete för att förklara de möjliga mekanismerna för bildandet av en immunkaskad både vid AD vid RA och vid båda sjukdomarna.

4. Blod-hjärnbarriärens roll vid AD och RA

Effekterna av systemisk inflammation (infektion, patologiska tillstånd, sepsis) påverkar vävnader och organ; Det bör dock noteras att blod-hjärnbarriären (BBB) ​​blir den förmedlande faktorn mellan RA och AD.

Immunsystemets hyperaktivitet, uttryckt genom en ökad koncentration av inflammatoriska mediatorer, påverkar strukturen och permeabiliteten hos barriären negativt [110]. Baserat på vetenskapliga studier förändras barriärpermeabiliteten hos RA-patienter. Barriärdysfunktion är också associerad med neurodegenerativa sjukdomar, inklusive AD [111].

Bland immunsystemets mediatorer förtjänar inflammatoriska cytokiner särskild uppmärksamhet, eftersom de visar förmågan att lätt överskrida BBB [112]. Barriären korsas med användning av olika strukturer, det vill säga: genom att passera genom de periventrikulära organen [113], genom att stimulera vagusnerven [114], och genom direkt bindning till endotelet, vilket resulterar i att täta förbindelser öppnas, penetration av cytokin och dess aktivitet i hjärnvävnaden [82]. Relationen mellan RA och AD har studerats på råttor med kollageninducerad artrit (CIA) [115].

Denna modell kännetecknas av en klinisk bild av RA. Förutom immunsystemets aktivitet i sjukdomen studerades integriteten hos BBB också genom att mäta uttrycket av A-transportproteiner i hjärnans blodkärl. Studien visade en ökning av astroglios, nivån av perifera och hjärncytokiner och aktivering av mikroglia i hjärnan hos CIA-råttor jämfört med kontrollgruppen.

Det bör nämnas här att astroglios observeras vid tidpunkten för neuronal nedbrytning som svar på skada, infektion eller närvaron av en neurodegenerativ sjukdom. Under studien mättes barriärpermeabiliteten med natriumfluorescein och fann att den ökade signifikant hos CIA-råttor.

De vaskulära förändringarna som observerades var associerade med ökat uttryck av matrismetalloproteinas och minskat uttryck av tightjunction-proteiner. Occludin är ett sådant protein. Ökat uttryck av RAGE-receptorn i hippocampus, som är involverad i inflödet av A från blodet till hjärnan, observerades också under studien.

För att visualisera transporten av A via BBB i CIA-råttor, administrerades djuren A42 intravenöst. Det visades att koncentrationerna av A 42 i cortex och hela hjärnan jämfördes mellan CIA-råttorna och kontrollgruppen.

Det visades emellertid att i hippocampus var A-nivån hos CIArats ungefär 1,8 gånger högre än hos kontrollen. Detta förhållande indikerar ett ökat inflöde av A från blodet till hippocampus hos CIA-råttor [115].

Det föreslogs också att RA-patienter är en grupp som är predisponerade för störningar av homeostas i blodkärlen, hjärtat och cerebrala kärl. Studierna utfördes på CIA-gnagare och undersökte endoteldysfunktion inducerad av kronisk inflammation vid RA. Uttrycket av strikta proteiner bestämdes genom immunoblotting och occludin-immunfluorescens.

Minskat uttryck av proteinet som är involverat i bildningen av tight junctions (occludiner) har rapporterats. Studien drar slutsatsen att barriärintegriteten är försämrad i patofysiologin för RA [116].

5. Terapeutiska strategier inriktade på aggregat eller oligomerer, vilka är de farligaste amyloidformerna

Mängden upptäckta amyloidogena proteiner fortsätter att öka, vilket gör det svårt att diagnostisera patienter som lider av amyloidos.

I de första stadierna av behandlingen blir det nödvändigt att identifiera det amyloidogena proteinet för att göra en korrekt diagnos och genomföra lämplig behandling. Korrekt diagnos baseras på användningen av histokemiska tester [117], biokemiska tester [118], genetiska analyser [119,120] och funktionsavbildningsstudier.

För närvarande är den mest effektiva metoden för behandling av systemisk amyloidos att stoppa eller minska syntesen av amyloidprekursorn [121]. Det indikeras att avbrott i uttrycket av motsvarande gen med användning av antisenseoligonukleotider och små interferens-RNA kan signifikant minska mängden amyloidogen prekursor.

En sådan lösning hade en positiv effekt i form av reduktion av syntesen av amyloidogena lätta kedjor [122]. Trots den lovande effekten möter tillämpningen av föreliggande metod i kliniska prövningar vissa svårigheter, inklusive modulering av den intracellulära koncentrationen av störande RNA [123]. Den första innovationen i behandlingen av amyloidos uppnåddes genom att hämma proteaser, som är ansvariga för genereringen av amyloidogena fragment. Det uppskattas att denna strategi även skulle kunna användas vid behandling av Alzheimers sjukdom.

Detta beror på att det terapeutiska målet i AD är att hämma - och -sekretaser som producerar den amyloidogena peptiden [120]. Dessutom pekar den nya kliniska metoden på den positiva betydelsen av lipidsänkande läkemedel från statingruppen, vilket kan förhindra progressionen av AD genom en mekanism relaterad till moduleringen av förmågan hos sekretaser att klyva amyloidprekursorn [124].

Dessutom kan antiinflammatoriska läkemedel som används vid behandling av AD ha en direkt inverkan på sekretasaktivitet [125]. Användningen av sekretashämmare i terapi har vissa begränsningar. Till exempel hade en av sekretashämmarna, R-flurbiprofen (Flurizan TM), en begränsad effekt på patienter med mild AD och påverkade inte patienter med måttlig AD [126].

Dessutom är en betydande begränsning av sådan behandling det faktum att -sekretaser deltar i många fysiologiska funktioner hos människor. Därför är det ett enzym som inte är specifikt för APP, eftersom det deltar i regleringen av celltillväxt och omvandlingen av proteiner. Denna otillräcklighet bidrar till de toxiska effekterna hos människor [127].

Denna negativa effekt skapar skadliga defekter i minnesbehandling, myelinisering och motorisk koordination [128]. Begränsningen av att använda sekretashämmare är också BBB eftersom endotelcellerna i denna barriär begränsar diffusionen av stora eller hydrofila molekyler.

Sekretashämmaren måste passera BBB och neuronala membran, eftersom processen för modifiering av APP löper i endosomerna av neuroner i hjärnan. Det är också känt att den största molekylstorleken som kan passera BBB är cirka 550 DA, så vid utvecklingen av nya läkemedel är molekylens storlek viktig [126].

Det anses också att för AD-terapier är det nödvändigt att behandla individer i det "prekliniska" (presymptomatiska) stadiet [129]. Framsteg inom vetenskapen kom med den nyligen beskrivna terapin med användning av mesenkymala stamceller (MSC) [130].

Dessa celler är isolerade från benmärg, fettvävnad och navelsträngen [131]. De är pluripotenta och kan omvandlas till alla typer av celler: osteoblaster, kondrocyter och adipocyter. MSCs uppvisar ett brett utbud av aktiviteter och påverkar immunsystemets funktion och aktivitet genom att modulera spridningen av nyckelmediatorer av medfödd och förvärvad immunitet.

Injektion av MSC i hjärnan vid AD och intraartikulär vid RA är fördelaktig eftersom inflammation minskar, cellproliferation stimuleras och beteendeindikatorer förbättras [132].

För närvarande ställs stora förhoppningar på aducanumab, som inom amyloid PET-avbildning begränsade patologin för amyloid och var effektivt för att minska demens i patienter i kliniska prövningar i fas III [133]. Om efterföljande antaganden uppfylls kan aducanumab bli det första läkemedlet som modifierar sjukdomsförloppet, vilket bekräftar giltigheten av anti-amyloidstrategin [133].

Behandling med Aducanumab är associerad med biverkningar som kallas amyloidrelaterade avbildningsavvikelser (ARIA). Under behandlingen, i en mössmodell, observerades blödning och svullnad av hjärnan, vilket följaktligen orsakade huvudvärk, förvirring eller kramper.

Som jämförelse, Xiong et al. [134] 2021 märkte inte dessa negativa effekter efter behandling med en ny antikropp riktad mot APOE. Denna antikropp bestäms som HAE-4.

I studier på möss som behandlats med HAE-4 avlägsnades amyloidplack från hjärnvävnad och blodkärl utan att risken för blödning i hjärnan ökade. Dessutom påpekade forskarna att hjärnans blodkärl visade en större förmåga att expandera och smalna av vid behov, och inflammation i hjärnan minskade avsevärt [134].

En monoklonal antikropp riktad mot amyloid är också en kandidat för behandling - det är BAN240, utvecklat av Eisai och Biogen [135]. Det är dock högst troligt att när de används ensamma, kommer dessa medel inte att kunna begränsa eller bota en sådan komplex patologi av amyloidos. Det finns ett stort hopp i användningen av kombinationsterapi [135].

6. Slutsatser

Systemisk inflammation påverkar uppkomsten av neurodegenerativa förändringar.

Likheten mellan AD- och RA-patomekanismer är synlig i immunsystemets aktivitet, som under påverkan av lämpliga faktorer producerar inflammatoriska biomarkörer (t.ex. interleukin-6, interleukin-12, C-reaktivt protein, motor 3, endotelin-1, resistin och receptorer för slutprodukterna av avancerad glykering).

Cytokiner förmedlar många processer i kroppen som påverkar tätheten av blod-hjärnbarriären, inklusive dess integritet, och strikt reducerar uttrycket av ocklusionsbildande korsningar. Dessutom är AD ochRA störningar associerade med amyloidens patologi.

I AD ökar A-plack nervcellers mottaglighet för excitotoxicitet, förlust av synaptiskt protein och kolinergisk transmission, medan cytokinstimulerad amyloid vid RA bidrar till nedbrytningen av ben-ledbindningen.

Incidensen av AD är mycket högre hos RA-patienter än hos friska människor. Förekomsten av ett komplext nätverk av anslutningar förklaras genom att demonstrera korrelationen mellan nerv-, skelett- och immunsystem såväl som organismens åldrandemekanismer. Trots förekomsten av vanliga faktorer bör detta omnämnande behandlas med stor försiktighet.

Förekomsten av inflammatoriska markörer kanske inte indikerar ett orsak-och-verkan-samband mellan dessa störningar. Det är möjligt att AD och RA har olika inflammatoriska mekanismer och den enda egenskap som de har gemensamt är närvaron av de markörer som anges.

Detta ämne kräver ytterligare arbete för att belysa möjliga mekanismer för immunkaskaden i både AD i RA och båda sjukdomarna samtidigt.

För närvarande involverar behandlingen av systemiska amyloidoser att stoppa eller reducera syntesen av amyloidprekursor, bland annat genom att störa uttrycket av den relevanta genen med användning av antisensoligonukleotider och litet interfererande RNA.

Innovation i behandlingen av amyloidos har också uppnåtts genom att hämma proteaser, som också kan vara effektiva vid behandling av AD. Innovativa terapier som använder mesenkymala stamceller och monoklonala antikroppar riktade mot amyloid är av särskild betydelse.

Eftersom dessa behandlingar är otillfredsställande och har många biverkningar pågår fortfarande sökandet efter terapeutiska strategier med större effektivitet och en högre säkerhetsprofil.

Författarbidrag: Skrivande: PT och MH, granskning och redigering: MH och JD Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Denna forskning fick ingen extern finansiering.

Utlåtande av institutionell granskningsnämnd: Ej tillämpligt.

Informerat samtycke: Ej tillämpligt.

Datatillgänglighet: Ej tillämpligt.

Intressekonflikter: Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Siddiqi, OK; Ruberg, FL Cardiac amyloidosis: En uppdatering om patofysiologi, diagnos och behandling. Trender Cardiovasc. Med.2018, 28, 10–21. [CrossRef] [PubMed]

2. Perutz, MF Amyloidfibriller: Mutationer gör att enzym polymeriserar. Natur. 1997, 385, 773-775. [CrossRef]

3. Weatherall, DJ; Ledingham, JGG; Warell, DA Amyloidosi. I The Oxford Textbook of Medicine, 3:e upplagan; Oxford University Press: Oxford, Storbritannien, 1996; s. 1512–1524.

4. Pauling, L.; Corey, R. Konfiguration av polypeptidkedjor med gynnsam orientering kring enkelbindningar: Två nya plisserade ark. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

5. Sawaya, MR; Sambashivan, S.; Nelson, R.; Ivanova, MI; Sievers, SA; Apostol, MI; Thompson, MJ; Balbirnie, M.; Wiltzius, JJ; McFarlane, HT; et al. Atomstrukturer av amyloidkors-beta-ryggar avslöjar olika steriska dragkedjor. Nature 2007, 447, 453–457.[CrossRef]

6. Sunde, M.; Serpell, LC; Bartlam, M.; Fraser, PE; Pepys, MB; Blake, CC Gemensam kärnstruktur för amyloidfibriller genom synkrotronröntgendiffraktion. J. Mol. Biol. 1997, 273, 729-739. [CrossRef] [PubMed]

7. Wininger, AE; Phelps, BM; Le, JT; Harris, JD; Trachtenberg, BH; Liberman, SR Muskuloskeletal patologi som ett tidigt varningstecken för systemisk amyloidos: En systematisk genomgång av amyloidavsättning och ortopedisk kirurgi. BMC Musculoskelet. Disorders 2021, 22, 51. [CrossRef] [PubMed]

8. Reitz, C.; Brayne, C.; Mayeux, R.; Kelly, JW; Maurer, MS Epidemiologi av Alzheimers sjukdom. Nat. Rev. Neurol. 2011, 7, 137–152.[CrossRef] [PubMed]

9. Sperry, BW; Vranian, MN; Hachamovitch, R.; Joshi, H.; Ikram, A.; Phelan, D.; Hanna, M. Subtypspecifika interaktioner och prognos vid hjärtamyloidos. J. Am. Heart Assoc. 2016, 5, 002877. [CrossRef] [PubMed]

10. Saraiva, MJ Transthyretin amyloidosis: En berättelse om svaga interaktioner. FEBS Lett. 2001, 498, 201–203. [CrossRef]

11. Kozak, S.; Ulbrich, K.; Migacz, M.; Szydło, K.; Mizia-Stec, K.; Holecki, M. Cardiac Amyloidosis-Challenging Diagnosis andOklar Clinical Picture. Medicina 2021, 57, 450. [CrossRef]

12. Hardy, J.; Selkoe, DJ Amyloidhypotesen om Alzheimers sjukdom: Framsteg och problem på vägen mot terapi. Science.2002, 297, 353–356. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com