Överhörning mellan neuron- och gliaceller vid oxidativ skada och neuroskydd del 2

3. Astrocyter

3.1. Astrocyter i hjärnan

Astrocyter är de mest dynamiska och rikliga mänskliga hjärncellerna som ansvarar för att upprätthålla hjärnhomeostas. Astrocyter kallas territoriella celler och har flera utökade processer som kommunicerar med intilliggande celler; sålunda bildar de organiserade anatomiska domäner med tillhörande funktionella syncytier [26].

Astrocyter är en viktig celltyp i hjärnan. Dessa celler är ansvariga för att skydda och stödja neuroner och upprätthålla den normala funktionen hos hela nervsystemet. På senare år har fler och fler studier visat att astrocyter också är nära besläktade med bildandet och underhållet av mänskligt minne.

Forskning har funnit att astrocyter kan påverka synaptiska kopplingar mellan neuroner och därigenom påverka bildandet och lagringen av minnen. Dessa gliaceller kan också ta bort skräp och andra skadliga ämnen från neuroner. Samtidigt som de bibehåller nervsystemets hälsa hjälper de också till att förbättra vårt minne.

Dessutom har forskare upptäckt att astrocyter producerar en molekyl som kallas FGF2, som spelar en viktig roll för att förbättra inlärning och minne. Experiment har funnit att en ökning av innehållet av FGF2 i astrocyter avsevärt kan förbättra inlärningsförmågan och minnet hos möss.

Ännu mer spännande, vissa studier har visat att bibehållande av en hälsosam livsstil kan främja astrocyttillväxt och funktion. Till exempel kan regelbunden motion, en hälsosam kost och tillräcklig sömn främja tillväxten och funktionen av astrocyter, vilket kan bidra till att förbättra vårt minne.

Därför, även om vissa negativa faktorer i livet, såsom överdrivet drickande eller användning av vissa droger, kommer att påverka tillväxten och funktionen av astrocyter, finns det fortfarande många åtgärder vi kan vidta för att förbättra deras funktion. Så länge vi behåller en positiv attityd och lever så hälsosamt som möjligt kan vi potentiellt få starkare minnen och bättre neurologisk hälsa. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola har antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan, och därigenom skydda nervsystemets hälsa. Dessutom kan Cistanche deserticola också främja tillväxt och reparation av nervceller, vilket förbättrar anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärnings- och tankehastigheten, och kan också förhindra utvecklingen av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

Astrocyter projicerar vaskulära processer (astrocytiska ändfötter) på intraparenkymala blodkärl och omsluter kärlytorna för att kontrollera rörelsen av molekyler och celler mellan kärlutrymmet och hjärnan [27].

Mänskliga astrocyter klassificeras vanligtvis i fyra underavdelningar baserat på deras neuroanatomi [28]. För det första har interlaminära astrocyter en rund cellkropp och korta processer och ligger i lager I av cortex. För det andra finns protoplasmikastrocyter i grå substans och är belägna i lager II–VI i cortex. De är de mest rikliga astrocyter och har många processer och en buskig morfologi.

För det tredje är åderbråckprojektionsastrocyter lokaliserade i lager V–VI och har korta taggiga processer med från en till fem längre processer som kan fungera i långdistanskommunikation inom cortex. För det fjärde finns fibrösa astrocyter i vit substans och är större celler som innehåller färre processer. Fibrösa astrocytprocesser skickar många förlängningar till kontakt med oligodendroglia som omsluter myeliniserade axoner [29].

Astrocyter klassificeras också i typ I–III enligt deras morfologiska egenskaper, såsom cellkroppsstorlek, antal processer, processtjocklek, processriktning och processernas längd.

Typ Iastrocyter kännetecknas av en liten cellkropp och många korta processer. Typ II astrocyter kännetecknas av en bipolär form och långa processer. Astrocyter av typ III kännetecknas av en stjärnform och långa processer [30,31].

Astrocytesens funktion för att hjälpa neuroner genom att spela stödjande roller i synaptisk funktion och modulering av neurotransmission. Astrocyternas processer omsluter synapser och innehåller en mängd olika receptorer för neurotransmittorer, cytokiner, tillväxtfaktorer och jonkanaler.

Astrocyter påverkas av intracellulär Ca2+-frisättning av extracellulärt glutamat och upprätthåller den joniska balansen av synapser genom att öka intracellulära Ca2+-nivåer efter utsöndringen av många gliotransmittorer, såsom glutamat, puriner, GABA och D-serin [ 32,33]Neuroner är mycket känsliga för små förändringar i hjärnans mikromiljö, även trodde att deras metaboliska konsumtion är hög.

Astrocyternas roll i den normala hjärnan är underhållet av extracellulär homeostas genom glutamatupptag och återvinning, K+-buffring, tillförsel av energisubstrat, pH-buffring och försvar mot oxidativ stress [28].

3.2. Astrocyter vid oxidativ skada

Astrocyter existerar i ett vilande eller reaktivt tillstånd i hjärnan, som visas i figur 2. Reaktiva astrocyter frisätter inflammatoriska cytokiner inklusive TNF och ROS, och bildar glialscars som hindrar axonregenerering och neuritutväxt [34–36].

Aktiverade astrocyter sägs i återhämtningen av hjärnans funktion efter skada men kan vara neurotoxisk. Reaktiva astrocyter frisätter kväveoxid (NO) i det extracellulära utrymmet; detta kan leda till neuronal skada och död genom att öka lipidperoxidation, mitokondriell försämring och inducera DNA-strängbrott [37].

Det astrocytiska antioxidantsystemet balanserar ROS (superoxider, hydroxylradikaler och kvävemonoxid) som produceras naturligt under syreomsättningen av CNS [38]. Oxidativ stress i reaktiva astrocyter leder till långtidseffekter på specifika proteiner, inklusive connexiner, glutamattransportörer och enzymer, som påverkar interaktioner mellan astrocyter och neuroner [39].

Glutamatupptaget av en astrocyter kräver en hög nivå av energi, och kräver mer än en ATP-molekyl för en glutamatupptagning. Emellertid är bristen på ATP relaterad till mekanismerna för ROS-inducerad glutamatupptagsblockad i astrocyter [40,41]. Blockering av astrocytglutamattransportörer ökar neurotoxiciteten genom att potentiera neuronal excitabilitet och excitatorisk neurotransmission [42].

Oxidativ stress som genereras av astrocyter uppstår huvudsakligen genom mitokondrier-härledd oxidativ stress, NADPH-härledd oxidativ stress och RNS-produktion. Mitokondrier är fördelade i cellkroppen och astrocyternas tunna och långa processer [43]. Att störa mitokondriernas funktion och öka ROS i astrocyter leder till astroglios. NADPH-härledd oxidativ stress påverkar signifikant astrocyternas fysiologiska funktion.

Bland NOX-familjen är NOX2 och NOX4 de mest rikligt uttryckta NOXisoformerna i CNS [43]. NOX4, men inte NOX2 uttrycks i astrocyter, och även ett lågt uttryck av NOX4 reglerar oxidativ stress i astrocyter [44,45].

Astrocytisk RNS-produktion påverkar också astrocythärledd oxidativ stress. De huvudsakliga NOS-isoformerna, inklusive Ca2+/calmodulin-beroende neuronal NOS, endotelial NOS och Ca2+-oberoende inducerbar NOS, observeras i astrocyter [5,46]. Astrocytiskt NO leder till astrocytinducerad neuronal degeneration och Cu-Zn superoxiddismutas (SOD1) aggregation i astrocyter, vilket kan inducera ischemisk/reperfusion CNS-skada [47,48].

3.3. Astrocytmedicinerat antioxidantförsvar

Astrocyter är huvudcellerna som upprätthåller glutamathomeostas, som indirekt påverkar balansen av oxidativ stress, genom att reglera excitatoriska aminosyror. Astrocyter förhindrar också excitotoxicitet genom att frigöra neurotrofiska faktorer, såsom gliacellinjehärledd neurotrofisk faktor (GDNF) och nervtillväxtfaktor (NGF), som stödjer neuronal överlevnad [39,49].

För neuroskydd under oxidativ stress producerar astrocyter en mängd olika antioxidantmolekyler, inklusive GSH, askorbat och vitamin E, och aktiverar ROS-detoxifierande enzymer, såsom GSH S-transferas, GSH-peroxidas, tioredoxinreduktas och katalas för att förbättra neuronal överlevnad [26, 50,51]. Dessutom deltar astrocyter i metallsekvestrering i hjärnan för att förhindra generering av fria radikaler av redoxaktiva metaller. Astrocyter uttrycker höga nivåer av metallotioneiner och ceruloplasmin, som är involverade i metallbindning och jonhandel [52].

Astrocyter kan syntetisera GSH-tripeptiden med glutamatcysteinligas och GSH-syntetas. Astrocyter frisätter GSH i det extracellulära utrymmet och neuroner tar upp GSH direkt eller använder extracellulärt neuronalt aminopeptidas N för att bilda glycin andcystein [53].

Minskat neuronalt skydd mot oxidativ skada observerades i GSH-utarmade astrocyter genom att begränsa substratet för GSH-syntes i neuroner [54]. Astrocyter ökar kapaciteten att syntetisera GSH genom att öka kapaciteten att ta upp cystein, vilket förstärker den neuroprotektiva effekten av astrocyter mot oxidativ stress [5]. En annan astrocytantioxidantförsvarsmekanism är återvinningen av askorbat, som direkt kan ta bort ROS och fungera som en kofaktor för återvinning av oxiderat vitamin E och GSH [2].

Detta återvunna askorbat används intracellulärt i astrocyter och/eller släpps ut i det extracellulära utrymmet för neuroner att använda för deras antioxidantförsvarsmekanism. När askorbinsyra kommer in i nervceller, hämmar den glukoskonsumtionen och stimulerar transport av laktat. Askorbinsyra reglerar astrocyt-neuronlaktatskytteln [55], och neuroner producerar glutamat, vilket stimulerar frisättning av askorbinsyra från astrocyter under glutamatergisk synaptisk aktivitet [56,57].

I Nrf2-Keap1-ARE-vägen, ett viktigt endogent antioxidantsystem i CNS, reglerar den ROS-inducerbara transkriptionsfaktorn nukleärfaktorn erytroid 2-relaterade faktor 2 (Nrf2), GSH-systemet, tioredoxinsystemet och SOD [58]. Nrf2 produceras och ubiquitineras för nedbrytning genom att binda till det Kelch-liknande ECH-associerade proteinet 1 (Keap1) under basala förhållanden [59].

Keap1-bindning till Nrf2 hämmas dock av ökade oxidativa stressförhållanden, och detta gör att Nrf2 kan undkomma nedbrytning och interagera med antioxidantresponselement (ARE) i genpromotorer [60,61].

Astrocyter visar högre basala och stimulerade nivåer av ARE-bindning av Nrf2 än neuroner [62]. Dessutom aktiverar tertiär butylhydrokinon (tBHQ) Nrf2 och dess nedströms antioxidantenzymer, såsom reducerat koenzym/kinonoxidoreduktas1 (NQO1), i astrocyter, men inte i neuroner [63].

Astrocytisk Nrf2 är den huvudsakliga regulatorn av oxidativ homeostas, vilket bestäms av observationen att Nrf2−/− astrocyter har allvarligare inflammatoriska svar. Vidare reglerar den astrocytiska dopamin D2-receptorn GSH-syntes via Nrf2-transaktivering in vivo [64,65].

For more information:1950477648nn@gmail.com