Curcumin som blivande anti-aging naturlig förening: Fokus på hjärnan

Vänligen kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comför mer information

Abstrakt:Näringsämnena och deras potentiella fördelar är ett nytt studieområde inom modern medicin för deras positiva inverkan på hälsan. Curcumin, den gula polyfenolföreningen extraherad från Curcuma longa-arter, används i stor utsträckning inom traditionell ayurvedisk medicin för att förebygga och kontrastera många sjukdomar, med tanke på dess antioxidant, immunmodulerande, antiinflammatoriska, antimikrobiella, hjärtskyddande, nefronskyddande, hepato- skyddande, antineoplastiska och antireumatiska egenskaper. Under de senaste åren har undersökningarna av curcumin fokuserats på dess tillämpning på åldrande och åldersrelaterade sjukdomar. Åldrande är en fysiologisk process där det sker en minskning av cellulär funktion på grund av inre eller yttre stimuli. Oxidativ stress är en av de viktigaste orsakerna till åldrande och åldersrelaterade sjukdomar. Dessutom beror många åldersrelaterade störningar som cancer, neuroinflammation och infektioner på låggradig kronisk systemisk inflammation. Curcumin som verkar på olika proteiner kan kontrastera både oxidativ stress och inflammation. I hjärnan kan curcumin modulera inflammation inducerad av mikroglia. Slutligen, i hjärntumörer, kan curcumin minska tumörtillväxt genom att hämma telomerasaktivitet. Denna recension betonar curcumins anti-aging roll med fokus på dess mekanism för att motverka åldrande i hjärnan. Dessutom diskuteras nya formuleringar för att öka biotillgängligheten av curcumin.

Nyckelord:curcumin;naturlig flavonoid; anti-åldring; neuroinflammation;telomeras; antioxidant; antiinflammatorisk

Klicka här för att veta mer

1. Introduktion

Nuförtiden ökar människors förväntade livslängd, och studier om åldrandebiologi försöker belysa de biokemiska och genetiska processer som leder till åldrande över tid och att hitta nya strategier för att motverka denna process.

Åldrande är en process där det finns en irreversibel och progressiv nedgång av fysiologiska funktioner; denna förlust kan leda till de viktigaste åldersrelaterade sjukdomarna, såsom hjärt-kärlsjukdomar, muskel- och skelettsjukdomar och artrit, neurodegenerativa sjukdomar och cancer [1].

Olika åldringsmekanismer har identifierats, inklusive genomisk instabilitet, telomerförkortning, epigenetiska förändringar, mitokondriell dysfunktion, cellulär åldrande, stamcellsutmattning och förändrad intercellulär kommunikation [2]. Många studier har publicerats under de senaste åren om kost och dess inverkan på hälsan.cistanche genghis khanFlera studier har rapporterat att en diet rik på antioxidanter och antiinflammatorisk kan minska åldersrelaterad kognitiv försämring och risken att utveckla olika neurodegenerativa sjukdomar.

Curcumin är en naturlig dietpolyfenol extraherad från Curcuma longa Linn med olika biologiska och farmakologiska egenskaper inklusive antioxidant, immunmodulerande, antiinflammatorisk, antimikrobiell, hjärtskyddande, neuroprotektiv, leverskyddande, antineoplastisk, antireumatisk och antireumatisk -åldrande [3]. Det kemiska namnet på curcumin är 1,7-bis(4-hydroxi-3-metoxifenyl)-hepta-1,6-dien-3.{{ 16}}dion med en kemisk formel av C12H20O6; den bildas av två aromatiska ringar med en metoxifenolgrupp, knäckt med en linjär kolkedja, med en , -omättad -diketondel [4] (Figur 1).

Curcumin, liksom andra polyfenoler, har pleiotrop aktivitet. På grund av dess förmåga att interagera med många proteiner kan curcumin faktiskt inducera ett cellulärt svar på yttre stimuli. Dessutom upp- och nedreglerar curcumin olika miRNA och deltar i epigenetiska förändringar i celler [5].

Åldrande är en av riskfaktorerna för vissa typer av tumörer, och cancerfrekvensen är högre hos äldre jämfört med yngre ålderskategorier.

Olika faktorer skulle kunna förklara kopplingen mellan cancer och åldrande: under åldrandeprocessen ökar oxidativ stress och DNA-skador och cellåldring; en progressiv försämring av immunfunktionen inträffar hos äldre individer, och immunsvaret mot utvecklande tumörer kan misslyckas [6].

Cistanche kan anti-aging

I den här recensionen är vårt mål att belysa anti-aging egenskaperna hos curcumin i hjärnan genom att verka på olika målproteiner, inducera antioxidanter och antiinflammatoriska händelser, modulera mikroglia neuroprotection och slutligen agera på telomeras för att stoppa cancerprogression. Dessutom kommer vi att analysera hur man kan övervinna vissa begränsningar av den kliniska tillämpningen av curcumin representerad av låg biotillgänglighet låg löslighet och stabilitet relaterad till dess hydrofoba struktur med innovativa biotekniska strategier, såsom nanoleveransbaserade tillvägagångssätt.

2. Åldrandeprocessens biologi, dess kännetecken och biomarkörer

Åldrande är en komplex process som härrör från interaktionen mellan olika händelser, inklusive slumpmässiga, miljömässiga, genetiska och/eller epigenetiska störningar i kroppsfunktioner [7,8]. Åldrande kännetecknas av en försämrad fysiologisk funktion som påverkar de flesta levande organismer, vilket underbyggs av förändringar inom molekylära vägar och är också den mest djupgående riskfaktorn för ett stort antal för tidigt åldersrelaterade sjukdomar. Dessutom är åldrande förknippat med mångfacetterade förändringar som involverar alla nivåer i den mänskliga kroppens organisation. Detta inkluderar neurodegenerativa, muskuloskeletala, metabola, kardiovaskulära, immunsystem och cancer som kan öka sårbarheten för dödsfall[1,9,10].

Bland de vanligen beskrivna cellulära och molekylära åldrandet är kännetecken genomisk instabilitet, telomerförslitning, epigenetiska förändringar, förlust av proteostas, avreglerad näringsavkänning, mitokondriell dysfunktion, cellulär åldrande, förändrad intercellulär kommunikation och försämrad stamcellsfunktion [2,{{2 }}]. Faktum är att den regenerativa och reparationspotentialen för många vävnader minskar med åldern på grund av den minskade förmågan hos flera stamceller att reparera vävnader[14]. Följaktligen skulle transplantation av åldrade hematopoetiska stamceller äventyras. Trots befintliga data finns det inga avgörande bevis för vilka molekylära, cellulära eller fysiologiska förändringar som är de viktigaste drivkrafterna för åldringsprocessen och/eller hur de påverkar varandra [15,16].

Trots de befintliga bevarade kännetecknen/markörerna för åldrande kan konsekvenserna av åldrandet variera inte bara mellan en enskild vävnad utan även mellan individer. Även om de olika molekylära orsakerna till åldrande med mycket komplexa interaktioner som beskrivs i litteraturen, är förståelsen av de grundläggande mekanismerna för många vägar fortfarande inte helt förstådd.

3. Antioxidant roll av curcumin

Det har beskrivits brett att ökad oxidativ stress förändrade strukturen och funktionerna hos lipider, proteiner och nukleinsyror, och därigenom bidrog till ackumuleringen av dysfunktionella proteiner och lipidperoxidation. Skadat nukleärt och mitokondriellt DNA leder särskilt till mitokondriell dysfunktion och celldöd [17,18]. I sin tur påskyndar dessa dysfunktioner inte bara kroppens åldrandeprocess utan bidrar i slutändan till utvecklingen av en mängd olika både kroniska och degenerativa sjukdomar, såsom neurodegenerativa sjukdomar (Alzheimers och Parkinsons sjukdom), demens, cancer, åderförkalkning, fetma, diabetes , kärlsjukdomar, osteoporos, metabolt syndrom och åldrande [19,20].

I själva verket är skador orsakade av oxidativ stress ett viktigt kännetecken för åldrande och anses vara en viktig komponent i patogenesvägarna för flera åldersrelaterade sjukdomar såväl som sjukdomsstatus [21]. Dessutom orsakas oxidativ stress av en obalans mellan produktionen av reaktiva syrearter (ROS) i celler och vävnader och förmågan hos biologiska system att avgifta dessa reaktiva produkter [22]. Viktigt är att åldringsprocessen kan korrigeras genom miljömässiga, farmakologiska och näringsmässiga strategier [23]. Anmärkningsvärt nog verkar att undersöka vilken roll naturliga ämnen som curcumin eller derivat med hög antioxidantpotential har som motverkar oxidativ stress vara en effektiv förebyggande åtgärd mot friradikalkopplat åldrande [24](Tabell 1). Detta skulle ge ett uppenbart tillvägagångssätt för potentiella terapier som kan främja hälsosamt åldrande.

Ett stort antal studier lyfte fram den skyddande effekten av curcumin mot oxidativ och nitrosativ stress i flera cellulära och djurmodeller. Denna effekt uppnås genom de reducerade nivåerna av malondialdehyd (MDA), proteinkarbonyler, tioler och nitrotyrosiner [25]. Dessutom stimulerade curcumin aktiviteterna av superoxiddismutas (SOD) och katalaset, de viktigaste antioxidantenzymerna i försvarsmekanismerna mot de fria radikaler som produceras under metaboliska reaktioner [26]. Den oxidativa stressen kan reduceras genom tre huvudstrategier: (1) minska exponeringen för miljöfaktorer; (2) sänka den oxidativa stressen genom att stabilisera mitokondriell energiproduktion och effektivitet; (3) öka nivåerna av endogena och exogena antioxidanter [27]. Fysisk aktivitet är en av dessa strategier som är kända för att motverka de negativa effekterna av oxidativ stress och fördröja åldrandet. Träning med måttlig till kraftig intensitet i minst 5 dagar per vecka, tillsammans med en korrekt livsstil, är faktiskt avgörande faktorer för att motverka toxiciteten och de skadliga effekterna av oxidativ stress på hälsan genom att öka antioxidantnivåerna [28]. Dessutom har måttlig och regelbunden fysisk träning rapporterats vara terapeutisk vid åldrande och minska riskerna för ett stort antal åldersrelaterade sjukdomar. Trots dessa hälsofrämjande effekter kan en enda anfall fysisk träning öka ämnesomsättningen, oxidativ stress, inflammation och muskeltrötthet direkt efter träning [29]. Nutraceutiska formuleringar har visat sig ha en anti-aging roll, och deras konsumtion rekommenderas starkt som ett förebyggande antioxidantverktyg, tillsammans med en konstant och adekvat fysisk aktivitet [30,31]. På grund av sin kemiska struktur har curcumin visat sig vara en utmärkt rensare av ROS och reaktiva kvävearter (RNS)[32] och kan dämpa eller förhindra träningsinducerad oxidativ stress och inflammation genom modulering av GSH, katalas och SOD-enzymer och hämmande ROS-genererande enzymer såsom lipoxygenas/cyklooxygenas och xantinhydrogenas/oxidas[31].cistanche livsförlängningDetta har stärkt vår övertygelse om att curcumin är det gyllene näringsämnet med bevisad potential för att förebygga/fördröja uppkomsten av åldersrelaterade sjukdomar [33,34].

Randomiserade kontrollerade studier utförda mer än eller lika med 4 veckor för att undersöka effekterna av curcumintillskott på biomarkörer för oxidativ stress, inklusive glutationperoxidas (GPX) aktivitet i erytrocyter, serum MDA-koncentrationer och SOD-aktivitet har visat en signifikant minskning av den cirkulerande nivån av MDA och en signifikant ökning av SOD-aktivitet. Denna sänkande effekt observerades vid curcumindoser större än eller lika med 600 mg/dag [35].

En stor mängd bevis tyder på att oxidativ stress främjar utvecklingen av äggstockarnas åldrande och dess åldranderelaterade störningar, inklusive telomerförkortning, mitokondriell dysfunktion, apoptos och inflammation. Detta resulterar i åldersrelaterad fruktbarhetsminskning hos människor och olika djur [36]. Curcumin visade en skyddande effekt i äggstockarna som involverade flera mekanismer [37]. De specifika effekterna och mekanismerna involverade följande mekanismer:(1)att lindra oxidativ skada på äggstockarna, öka nukleär faktor-erytroid-2-relaterad faktor 2(Nrf2), hemoxygenas-1(HO-1) , SOD och SOD1-nivåer samtidigt som ROS-produktion och MDA-nivåer minskas;(2) minska nivåerna av kaspas-3 och -9; och (3) som ett antiinflammatoriskt medel, vilket minskar nivåerna av den inflammatoriska markören såsom CRP, TNF- och IL-6. Dessa fynd tyder på att curcumin som en oxidativ stressmodulator kan representera en terapeutisk intervention för att fördröja äggstockarnas åldrande [37-42].

Som diskuterats ovan är åldrande förknippat med olika förändringar i organstruktur och funktion. Således är njuråldring en multifaktoriell och komplex process som kännetecknas av många morfologiska och funktionella förändringar. Faktorerna som är involverade i njuråldring inkluderar förkortning av telomerer, cellcykelstopp, kronisk inflammation, aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, minskad antioxidantkapacitet och utveckling av glomerulär fibros. Curcumin uppvisar potenta biologiska och farmakologiska effekter på njurhälsa [43]. Åldrande är en oberoende riskfaktor som ökar sannolikheten för att utveckla kardiovaskulära sjukdomar, vilket främst beror på artärernas ombyggnad och utvecklingen av vaskulär endotelial dysfunktion [44]. En annan lovande anti-aging potential av curcumintillskott visades hos friska medelålders äldre män och postmenopausala kvinnor. Faktum är att 12 veckors curcuminadministrering har förbättrat resistensartärens endotelfunktion genom att öka NO-biotillgängligheten och minska vaskulär oxidativ stress. Detta antyder curcumins kritiska roll för att upprätthålla friskt vaskulärt endotel med åldrande, ett grundläggande element i förebyggandet av åderförkalkning och artärsjukdomar 45]. En annan studie ger ytterligare stöd för curcumins roll i samband med åldrande hos patienter med risk för hjärt-kärlsjukdomar genom att sänka serum-LDL-kolesterol och triglyceridnivåer [46]. Att fastställa de långsiktiga fördelarna med curcumin hos patienter med kardiovaskulära sjukdomar eller som löper risk att utveckla kardiovaskulära sjukdomar verkar vara en lovande forskningsväg. Det accelererade åldrandet som induceras av oxidativ stress resulterar i könsspecifika skillnader i livslängd och känslighet för åldersrelaterad neurodegeneration.cistanche nzI tidigare forskning har curcumin visat sig förlänga livslängden för fruktflugamodellen (Drosophila melanogaster) genom att förbättra SOD-aktiviteten [47]. Dessa fynd bekräftades av andra data där curcumin-inducerade könsspecifika in vivo-svar på oxidativ stress. Detta inkluderar skydd mot väteperoxid och förändringar i beteendet hos Drosophila melanogaster. Detta kan förlita sig på genuttryck och stödja curcumins anti-aging roll på ett könsberoende sätt 48]. Curcumin tillhör klassen av hormetiska medel som stabiliserar Nrf2 och förbättrar uttrycket av HO-1. Curcumin utlöser Nrf2-vägen, som har en avgörande roll för att aktivera antioxidantenzymer, såsom tioredoxinreduktas och Hsp70 sirtuins [49-52]. Dessutom rapporterade en annan studie att curcumin ökade aktiviteten hos flera antioxidantenzymer inklusive proteintiol, icke-proteintiol, GPx och SOD hos hundar som matades med curcumin på dag 30 jämfört med kontrollhundar. Dessutom stimulerade konsumtion av curcumin antioxidantkapaciteten i serumet hos hundar och minskade följaktligen ROS-nivåerna. Curcumin förbättrade djurhälsan, med särskild tonvikt på stimulering av antioxidantsystemet och bevis på en antiinflammatorisk effekt. Detta antydde att curcumin utövar positiva effekter på både tillväxt och hälsa och följaktligen bromsar åldrandet [53]. Curcumintillskott tillsammans med regelbunden fysisk träning kan potentiellt bromsa åldrandet och/eller förhindra oxidativ stress-inducerad åldersrelaterade funktionella och strukturella förändringar och åldersrelaterade störningar. Sammantaget förstärker dessa fynd curcumins antioxidantpotential på organhälsofunktionen i samband med åldrande (se figur 2). Ytterligare undersökningar är motiverade för att reda ut de exakta molekylära målen och signalvägarna som är ansvariga för antioxidanteffekterna av curcumin i olika mänskliga populationer.

4. Antiinflammatorisk roll av curcumin

Inflammation är en av de främsta orsakerna till åldrande, vilket ofta är förknippat med en försämrad läkningsprocess [54]. I synnerhet tros låggradig inflammation bidra väsentligt till åldrandeprocessen och resulterar i olika åldringsrelaterade försämringar av många organfunktioner [55,56]. Av särskilt intresse kännetecknas åldrandet av en ökad cirkulationsnivå av pro-inflammatoriska mediatorer, ett fenomen som har kallats "inflammerande".

Dessutom visades tarmmikrobiota och kost påverka låggradig inflammation. Nya fynd tyder på kostinsatser, inklusive curcumintillskott, som en strategi för att bekämpa inflammation. Intressant nog har de åldersmodulerande egenskaperna och de hälsosamma effekterna av curcumin illustrerats i olika cellulära och djurmodeller, inklusive C. elegans, Drosophila och möss. Som tydligt diskuterats ovan visade sig curcumin förlänga både hälsa och livslängd, huvudsakligen blockera den mest relevanta pro-inflammatoriska vägen NF-kB[57] (tabell 1).

Förutom de väldokumenterade bevisen som stöder de många biologiska egenskaperna hos curcumin för att hämma NF-kB-signalberoende inflammation [34,58]. ytterligare en implikation för att minska intensiteten av inflammation har beskrivits. Curcumin visade sig faktiskt modulera den senescensassocierade sekretoriska fenotypen (SASP), som kännetecknar åldrande celler och bidrar till att underblåsa inflammationen [59,60].

Intressant nog minskade korttidsbehandlingen av celler med låga koncentrationer av curcumin nivån av utsöndrade pro-inflammatoriska cytokiner som IL-8 i normala unga celler [61]. Dessutom har lägre doser av curcumin ökat produktionen av sirtuin, dvs NAD-beroende deacetylaser, och sirtuin 1 minskat inflammation genom att hämma NF-kB-signalering [62]. Man tror att curcumin utövar sin effekt på ett dosberoende och cellkontext sätt på proteinaktiviteten involverad i SASP. Särskilt ökande bevis tyder på att upprepad stimulering av medfödda immunsvar över tid [63] resulterar i utveckling av inflammation. I dessa miljöer kan både en ökad börda av åldrande celler under åldrandet och en hyperstimulering av makrofager över tid spela nyckelroller i inflammationsprocessen.

Nya rapporter om randomiserade kontrollerade prövningar utförda från 2008-2020 har visat att curcumin inte bara kunde modulera antioxidantstatus utan också att återställa kvantitet, kvalitet och funktionell-metabolisk status hos immunceller. Detta ger stöd till andra data som visar partiell antiinflammatorisk, immunotropisk och antioxidant aktivitet av gurkmejaextrakt in vitro och in vivo. En ytterligare implikation av curcumin i att modulera åldringsrelaterad inflammation genom att sänka CRP-nivåerna på ett dosberoende sätt i en råttmodell rapporterades. Dessutom ökade MDA- och NO-nivåerna signifikant hos djur som matades med curcumin [64]. Detta har stärkt vår övertygelse om att curcumin bromsar åldrandeprocessen genom att undertrycka åldersrelaterade inflammatoriska index.

Förutom rollen för NF-kB-signalvägen i den inflammatoriska processen, visade sig cirkulerande nivåer av MCP-1 öka med åldrandet och anses vara en potentiell biomarkör för åldrande [65-67]. Intressant nog har de antiinflammatoriska effekterna av curcumin visat sig omfatta hämningen av MCP -1 [33]. Andra antiinflammatoriska effekter involverade nedreglering av inflammatoriska mediatorer som COX-2-aktivitet, lipoxygenas, iNOS, MAPK, JAK och hämning av TNF-a-produktion, IL-1,-2, -6,-8 och -12, makrofagmigreringshämmande faktor (MIF) [66].

En nyligen genomförd studie har visat att curcumin inte bara stimulerade antioxidantsystemet och minskade oxidativa reaktioner hos hundar utan också minskade antalet leukocyter, vilket tyder på milda antiinflammatoriska effekter som uppnås hos hundar som utfodras med en dos på 30 mg curcumin/hund/dag [53 ]. Dessa underbygger tidigare fynd [67, där det observerades att ammande lamm som matades med curcumin hade lägre totala leukocyter, neutrofiler och lymfocyter. En liknande effekt rapporterades hos råttor som behandlats med 50 och 400 mg/kg curcumin, vilket tyder på en anmärkningsvärt förbättrad effekt på hälsan och immunsvaret [68]. Detta pekar på vikten av curcumin för att vända de inflammatoriska svaren och förbättra immunsystemets prestanda, som både spelar en avgörande roll för att förbättra hälsan och följaktligen bromsa åldrandet (se figur 2).

5. Neuroprotektiv roll curcumin

Hög ålder anses vara en stor riskfaktor för kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar. Cellulär senescens stimulerar utsöndringen av proinflammatoriska cytokiner som orsakar kronisk inflammation oavsett aktivering av immunsystemet. Detta fenomen med kronisk systeminflammation som åtföljer åldrande kallas "inflammerande", vilket resulterar i död och kognitiv försämring [69-73]. Bland dess många egenskaper är curcumin också känt för sina anti-protein-aggregat och neuroprotektiva aktiviteter som förbättrar prognos för neuroinflammatoriska sjukdomar som vi tidigare har diskuterat[4,74](Tabell1).

Det största hindret för tillförsel av curcumin till hjärnan är dock blod-hjärnbarriären (BBB)[75]. Potentiella kliniska tillämpningar av nano-curcumin dyker upp och kan övervinna terapeutiska hinder för fritt curcumin och lindra många åldranderelaterade cell- och organdysfunktioner[76].

Åldrande kan dramatiskt förändra tarmmikrobiomet och leda till skadliga förändringar i tarm-hjärnans axel [77] inklusive endokrina, näringsämnen, immunologiska och neurala signaler mellan tarm och hjärna via det enteriska nervsystemet (ENS) och följaktligen till flera centrala nervsystem ( CNS) störningar såsom multipel skleros, depression och ångest [78]. Förutom utvecklingen av olika degenerativa störningar inklusive AD, PD, multipel systematrofi (MSA), neuromyelit Optica (NMO) och amyotrofisk lateralskleros (ALS)[79] när vi åldras, kan dessa störningar också utlösas indirekt av hälsa status, ökat behov av mediciner som NSAID, antibiotika och undernäring [80,81]. Eftersom tarm-hjärnans axel är kopplad till neurodegeneration utövar curcumin en neuroprotektiv effekt mot neurodegenerativa störningar genom att återställa tarmbarriärfunktionen och en frisk tarmmikrobiom [82].

Undersökningen av curcumins effekter på diabetiska råttors hjärnor har visat att curcumin eller curcuminanalog A13-behandling minskade inflammation genom att hämma NF-kB p65 kanoniska vägen och minska nivåerna av TNF- och Cox-2 i hjärnbarken hos diabetiska råttor . Curcumin och A13 minskade oxidativ stress genom att öka aktiviteten av SOD och minska malondialdehyd MDA-nivån i hjärnan hos diabetiska råttor [83]. Dessa fynd understryker vikten av den neuroprotektiva effekten av curcumin mot hjärnskador hos diabetiska råttor genom att reglera både inflammation och oxidativ stress. Detta stämmer överens med tidigare fynd där curcumin visade sig signifikant minska mRNA-uttrycket av NF-kB och TLR4 och visade skyddande effekter mot glutamatneurotoxicitet hos albinoråttorna av hankön [84]. Intressant nog avslöjade en annan studie som analyserade de curcumin-medierade neuroprotektiva effekterna på hjärnans åldrande inducerad av D-galaktos in vitro och in vivo-modeller en anti-aging effekt genom att reglera neuronal förlust och apoptos i D-galaktos inducerat hjärnans åldrande och antioxidant enzym. uttryck. [85].

Dessutom förbättrade curcumin neuronal längd och cellulär senescens genom nedreglerat uttryck av p16 och p21 och uppreglerat uttryck av antioxidantenzymer, inklusive SOD-1, GPX-1 och katalas. Administrering av curcumin förbättrade den kognitiva försämringen och undertryckte apoptos i hjärnbarken genom att nedreglera uttrycket av Bax och poly(ADP-ribos)polymeras och ökade Bdl-2 uttryck [86 i neurodegenerativa sjukdomar, såsom AD, PD , ALS, mikroglia spelar en viktig roll genom att inducera oxidativ stress, redoxobalans och neuroinflammation. De aktiverade mikroglia representeras av M1 (pro-inflammatoriska) och M2 (anti-inflammatoriska) funktionella fenotyper baserat på ytmolekyler och cytokinexpressionsprofiler. Olika naturliga produkter visar terapeutiska egenskaper på mikroglia och förhindrar därmed neurodegenerativa sjukdomar; de verkar genom att hämma mikrogliapolarisering och produktion av inflammatoriska mediatorer. I mikroglia verkar curcumin på olika molekylära mål. Curcumin hämmade LPS-inducerad NF-kB och aktivatorprotein-1(AP-1) DNA-bindningar i BV2 mikrogliaceller [87] minskande inflammatoriska mediatorer. Peroxisomproliferationsaktiverad receptor- (PPARy) är en transkriptionsfaktor och nukleärt receptorprotein som reglerar inflammatoriska svar i mikroglia och astrocyter [88], och när den är aktiverad undertrycker PPAR produktionen av proinflammatoriska cytokiner och inflammatoriska vägar genom att binda till peroxisomproliferatorresponselement [88]. Curcumin aktiverar PPARy som minskar NF-kB cytokinproduktion i en musmodell av AD, i råtta hippocampus primära cellinjer och primära astrocyter [89]. Dessutom har vår grupp funnit att curcumin undertrycker LPS-inducerat inflammatoriskt svar i mikrogliaceller genom nedreglering av PI3K/Akt [90,91] och JAK/STAT/SOCS-signalvägen [92]. Dessutom inducerar curcumin antiinflammatoriska mediatorer, såsom HO-1/NRF-2, vilket minskar oxidativ stress och neuroinflammation [93]. Curcuminbehandling förbättrade neuronförlust och degeneration, samtidigt som den hämmade cellulär senescens och oxidativ stress genom att uppreglera antioxidantenzymuttryck i RA-inducerade SY5Y-celler [94]. I linje med de resultat som beskrivits ovan har den skyddande effekten av curcumin mot kognitiv försämring visats i modellen med diabetes mellitus/kronisk cerebral hyperperfusionsinducerad kognitiv underskottsmodell. Dessutom dämpade curcuminbehandling neuronal död och undertryckte neuroinflammation inducerad av mikroglial aktivering [95]. Dessa skyddande effekter involverade modulering av utlösande receptorer uttryckta på myeloida celler 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB-vägen. Curcuminbehandling minskade nod-liknande receptorprotein 3(NLRP3) beroende pyroptos. [95]. Eftersom NLRP3-beroende pyroptos har rapporterats vara involverad i utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar, tyder detta resultat på att curcumin kan vara användbart som en farmakologisk strategi för neurodegenerativa sjukdomar. Ytterligare studier behövs för en bättre förståelse av curcumins lovande effekter för att förhindra neuronal förlust och kognitionsnedgång relaterad till åldrande [96].

6. Curcumin och telomeras i hjärnan

ROS-inducerad oxidativ stress, känd som en potentiell bidragsgivare till åldringsprocessen, uppstår som skador orsakade av produkter från energimetabolism i mitokondrierna [97] och i sin tur leder till telomerförkortning.

Telomeras finns i nästan alla eukaryota organismer och studerades först i protozoer av nobelpristagaren Elizabeth Blackburn, dess betydelse för människors hälsa under utveckling, åldrande och cancer blev snart uppenbar [98].

Telomerer är mycket konserverade repetitiva DNA-sekvenser belägna i slutet av kromosomerna, som kontrollerar cellreplikationen och bidrar till att upprätthålla kromosomal stabilitet. Telomerer minskar med 50-200 baser efter varje omgång av celldelning. När telomeren når en kritisk minimilängd blir cellerna åldrande. Delande celler uttrycker telomeras, ett ribonukleoproteinenzym som syntetiserar och förlänger telomert DNA [99].

Humant telomeras innehåller två subenheter: human telomeras-RNA-komponent (hTR; även känd som) och humant telomeras omvänt transkriptas (hTERT). hTR är sammansatt av en RNA-mall som är komplementär till telomerernas 3'-överhäng [100]. hTERT fungerar som den katalytiska subenheten som lägger till telomert DNA till 3'-överhänget [101,102].

Expressionsnivån för hTERT-mRNA korrelerar starkt med cellulär telomerasaktivitet [103], vilket indikerar att det är väsentligt för telomerasaktivitet. Således kommer det att vara användbart att studera mekanismen bakom hTERT-reglering för att dra fördel av telomeras för cancerdiagnos och behandling.

Telomeras finns i ~90 procent av cancerceller och tumörvävnader, vilket visar att de bidrar till den oändliga spridningen av cancerceller [104]. Curcumin visade sig ha hämmande effekter på telomeras och inducerade telomerförkortning och apoptos i hjärntumörceller. Curcumin inducerade tillväxthämning och cellcykelstopp vid G2/M i medulloblastom och glioblastomceller [105].

I olika typer av cancer har curcumin visat sig selektivt rikta in sig på celler som uttrycker telomerasenzym vilket gör dessa celler mer sårbara för curcumin-inducerad cytotoxicitet hos cancerceller. Viktigt är att den ovan nämnda studien avslöjade att den komplexa och mångsidiga effekten av curcumin och dess effektivitet kan bero på de celltyper som används. Långtidsstudierna på hjärntumörceller framhävde användningen av curcumin som ett adjuvans för cancerterapi. Telomerförkortning driver njurcellernas åldrande och leder till njuråldring.

Khaw och medarbetare har visat att curcumin undertrycker telomerasaktivitet i hjärntumörceller, vilket är associerat med en minskning av hTERT-nivåer. Behandling med curcumin inducerar en betydande telomerförkortning i hjärntumörceller, vilket tyder på dess potentiella kliniska tillämpning som telomerasinhibitor och användning av curcumin i adjuvant cancerterapi [105]. I normala celler däremot förbättrar curcumin livsduglighet genom att verka på telomeras när cellerna har stimulerats med giftiga molekyler. En studie utförd på SK-N-SH-celler behandlade med A 1-42, curcumin och Curl förbättrade cellviabiliteten. Normalt inhiberades hTERT av A 1-42; förkortade telomerer kunde inte återställa längden, och sedan fanns det gott om apoptotiska celler. Behandling med curcumin och Curl kan binda till A 1-42 och motverka neurotoxicitet; sålunda uppreglerades uttrycket av hTERT, förkortad telomer återställd längd och antalet celler ökades. Uppreglering av hTERT observerades inte i curcumin- eller Curl-behandlade SK-N-SH-celler utan A 1-42-behandling, vilket leder till slutsatsen att curcumin och Cur1 inte har någon effekt på hTERT-uppreglering i normala celler [106]. Viktigt är att verkan av curcumin är komplex och annorlunda, och dess effektivitet kan bero på de celltyper som används i studien. Långtidsstudier på hjärntumörceller understryker användningen av curcumin i adjuvant cancerterapi.

7. Nya nanoleveransstrategier för att öka farmakologiska aktiviteter av curcumin

För att öka lösligheten, stabiliteten, biotillgängligheten och aktiviteten av curcumin har en gemensam strategi hittats i olika forskning: inkapsling.

Flera forskargrupper visade förbättringen av inkapslat curcumin jämfört med de fria molekylerna. Två huvudklasser av nanobärare har använts: syntetiska och naturliga nanobärare.

Olika typer av syntetiska nanobärare har utvecklats för att leverera curcumin:lipidbaserade curcuminformuleringar (liposomer, fast-flytande nanopartiklar, nanostrukturerade lipidbärare) och polymerbaserade curcuminformuleringar (miceller, polymera nanopartiklar, polymera konjugat) (för recension se [10796) ]).

På grund av rikedomen av arbeten fokuserade på strategier som använder dessa syntetiska curcuminformuleringar, kommer vi nedan endast att sammanfatta två strategier som används för dess nanoleverans (se figur 3).

Liposomer är system som består av enkla eller flera dubbelskikt gjorda av fosfolipider som fångar hydrofila, lipofila och amfifila molekyler [108]. Modifieringar av denna konventionella struktur har utarbetats, såsom liposomer som innehåller ett ytskikt av polyetylenglykol, terapeutiska liposomer som innehåller bildmedel och liposomer som innehåller specifik målligand [109]. In vitro resulterade liposomalt curcumin i en koncentrationsberoende hämning av proliferation, induktion av apoptos och undertryckande av motilitet hos endometriekarcinomceller [110]. Dessutom har ingen påvisbar toxicitet hittats i zebrafiskmodellen, och tumörer undertrycks efter behandling med curcumin-inkapslade liposomer [110].

Dessutom har minskningen av de dysfunktioner som observerats vid neurodegenerativa sjukdomar visats med hjälp av fasta lipidcurcuminpartiklar. Akut behandling av fasta lipidcurcuminpartiklar ger mer anti-amyloida, antiinflammatoriska och neuroprotektiva effekter än fritt curcumin i en musmodell av Alzheimers sjukdom [11]. I samma djurmodell minskade fasta lipid-curcuminpartiklar amyloidplack och neuronal död, förhindrade dendritisk ryggradsförlust och bevarade pre- och postsynaptiska markörer, tillsammans med delvis förbättrade beteenderesultat [112]. Miceller är självmonterande kolloidala partiklar i nanostorlek med en hydrofob kärna och hydrofilt skal [113]. Det har visats att curcuminmiceller är en utmärkt intravenöst injicerbar vattenhaltig formulering av curcumin; denna formulering kan hämma tillväxten av kolonkarcinom genom att hämma angiogenes och direkt döda cancerceller[114].

Dessutom har det noterats att curcumin-laddade nanomiceller undertryckte AD-progressionen, vilket minskade proteinflimmer och hämmade amyloidogenesen genom glykeringsprocessen på grund av curcuminfrisättning, vilket förhindrade bildning och ackumulering av amyloidfibriller och glykering. Denna effekt upprätthålls också av den högre effektiviteten hos curcuminladdade miceller på grund av deras nedbrytning eller hydrolys och därefter frisättningen av curcumin som ett antioxidantmedel [115]. I en nyligen genomförd studie som utvärderade den jämförande effekten av konventionellt curcumin med curcuminnanopartiklar – liposomalt curcumin (LCC) – på en experimentell råttas modell av Gentamicin-inducerad nefrotoxicitet, observerades att LC var effektivare. Intressant nog förbättrade LCC alla parametrar för oxidativ stress: MDA, NO och total oxidativ stress. Sammantaget visade curcumin en dosberoende förbättrande effekt på parametrar för oxidativ stress i plasma/antioxidantkapacitet, MMP-2 och -9nivå och njurfunktionsparametrar i den Gentamicin-inducerade nefrotoxicitetsmodellen [116].

Bland naturliga nanobärare har exosomer använts som ett effektivt läkemedelsleveranssystem [117,118]. Exosomer tillhör den extracellulära vesikelfamiljen och frigörs från celler genom exocytos efter mognad av multivesikulära kroppar. Deras protein-, lipid- och nukleinsyrasammansättning ger dem förmågan att förmedla cellulär kommunikation. Exosomer har den inneboende egenskapen att vara biokompatibla, och de orsakar inga biverkningar. Dessutom tillåter deras ringa storlek dem att passera biologiska barriärer och undkomma immunsystemet. De kan binda hydrofoba molekyler, som läkemedel, vilket gynnar deras transport, biotillgänglighet och upptag [117]. Exosomer kan faktiskt manipuleras för att generera curcumin-inkapslade exosomer. Två strategier för passiv inkapsling är möjliga: (i) cellbehandling med curcumin och isolering av frigjorda exosomer (laddade exosomer) och (ii) ladda curcumin i exosomer (primade exosomer).

Curcumin kan självmonteras i exosomens lipidmembran genom interaktionen mellan de hydrofoba svansarna och hydrofoba läkemedel. Införandet i lipiddubbelskiktet säkerställde skyddet av curcumin från nedbrytning [119].

Den terapeutiska effekten av exosomer med laddade curcumin visades först i samband med inflammation [119]. Inkapslat curcumin ökade lösligheten, stabiliteten och biotillgängligheten av curcumin och förbättrade leveransen av curcumin till aktiverade monocyter. Som en konsekvens säkerställde detta nya läkemedelsleveranssystem skyddet av möss från LPS. inducerad septisk chock [119].

Andra studier visade den gynnsamma effekten av exosomer som produceras vid behandling av olika typer av celler med curcumin. Det har visat sig att curcumin främjade exosomutsöndring i en modell av intracellulär kolesterolhandelsförsämring [120] Faktum är att laddade exosomer från curcuminbehandlade leukemiceller minskade leukemicelltillväxt[121] såväl som tumörangiogenes genom att minska migrationen av endotelceller, uttrycket av vaskulär celladhesionsmolekyl -1 och minskningen av kapillärliknande strukturer [122].

På liknande sätt hade exosomer från pankreasadenokarcinomceller och från icke-småcelligt lungkarcinom behandlat med curcumin anticanceregenskaper [123,124]

Exosomer från endotelceller från mushjärna behandlade med curcumin ökade uttrycket av junction protein och förbättrade endotelcellers permeabilitet. De fördelaktiga effekterna av dessa exosomer beror också på deras förmåga att sänka endotelial oxidativ stress [125].

Curcumin-laddade exosomer administrerades intranasalt i tre inflammationsmedierade sjukdomsmodeller, en LPS-inducerad hjärninflammationsmodell, experimentell autoimmun encefalit och en GL26 hjärntumörmodell skyddad från LPS-inducerad hjärninflammation; progressionen av myelinoligodendrocytglykoproteinpeptid-inducerad experimentell autoimmun encefalomyelit och hade signifikant fördröjd hjärntumörtillväxt i GL26-tumörmodellen utan observerbara biverkningar [126]. Dessutom har den terapeutiska potentialen hos curcumin-laddade embryonala stamcellsexosomer i neurovaskulär restaurering efter ischemi-reperfusionsskada hos möss noterats. Behandling med dessa exosomer utlöste en rad gynnsamma effekter inklusive minskad neurologisk poäng, infarktvolym, ödem, inflammation och astroglios [127].

Exosomer härledda från curcuminbehandlade buffelgranulosaceller lindrade LPS-medierad inflammation genom att minska pro-inflammatoriskt cytokinuttryck och återställa 17- östradiolproduktion [128].

Nyligen har exosomer konstruerats för pulmonell leverans av terapeutiska peptider och curcumin till lungorna genom inandning [129,130]. Dessa exosomer ökade curcuminleverans och pro-inflammatoriska cytokiner i LPS-aktiverade celler. I djurmodeller av ALI ökade de också leveranseffektiviteten av curcumin, vilket minskade inflammation i lungorna.

Alla studier tyder på att inkapslat curcumin kan anses vara ett utmärkt verktyg för behandling av olika patologier, genom att öka biotillgängligheten och effekten av curcumin utan observerade biverkningar.

8. Slutsatser

Upptäckten av nya strategier för att kontrastera åldrande och åldranderelaterade sjukdomar är ett viktigt mål för modern forskning. Enligt vår uppfattning är curcumin en av de bästa kandidaterna för att uppnå detta mål med sina antivirala, antinociceptiva, antiinflammatoriska, febernedsättande och trötthetsdämpande egenskaper. Det är viktigt att betona att curcumin saknar någon betydande toxicitet i de flesta prekliniska såväl som kliniska undersökningar, och få undersökningar har rapporterat negativa effekter av curcumin. Dessutom kan naturliga produkter vara en säker, säker och pålitlig källa för att hitta läkemedel som är ansvariga för att kontrollera den nuvarande pandemin, och även om de fördelaktiga effekterna av curcumin mot SARS-CoV-2 ännu inte har rapporterats, har curcumin några användbara kliniska effekter som kan vara effektiva för att hantera symptomen hos den infekterade patienten med covid-19. Curcumin kan faktiskt modulera händelserna av SARS-CoV-2 cellinträde, deras replikering och molekylär kaskad som visar patofysiologiska konsekvenser av covid-19. På grund av dess viktiga och hälsosamma egenskaper tror vi att kosttillskott med curcumin kan vara ett lämpligt tillvägagångssätt för att förebygga en stor panel av sjukdomar och förbättra livskvaliteten.

I denna recension har vi beskrivit anti-aging potentialen hos curcumin med särskilt avseende på förebyggande och behandling av hjärnsjukdomar, på olika sätt: (1) genom att verka på olika målproteiner, (2) genom att inducera antioxidanter och antiinflammatoriska händelser, (3) genom att modulera mikroglia neuroprotection, och (4) genom att verka på telomeras för att stoppa cancerprogression. De nya formuleringarna av curcumin som diskuteras i denna recension kan hjälpa till att förbättra biotillgängligheten och stabiliteten hos den naturliga föreningen, vilket ökar dess anti-aging potential. Denna sista aspekt angående anti-aging kraften hos curcumin kan öka utbudet av farmakologiska tillämpningar av den gula polyfenolen och förtjänar ytterligare undersökningar in vivo-modeller, såväl som i kliniska undersökningar.

Den här artikeln är extraherad från Molecules 2021, 26, 4794. https://doi.org/10.3390/molecules26164794 https://www.mdpi.com/journal/molecules