Utveckling av serinmodifikationsbaserat njurinriktat läkemedelsleveranssystem

AbstraktAtt säkerställa cellöverlevnad och vävnadsregenerering genom att upprätthålla cellulär integritet är viktigt för patofysiologin för många mänskliga sjukdomar, inklusivenjursjukdom. Mitsugumin 53 (MG53) är en medlem av den tripartite motiv-innehållande (TRIM) proteinfamiljen som spelar en viktig roll för att reparera cellmembranskada och förbättra vävnadsregenerering. Under de senaste åren har ett ökande antal studier visat att MG53 spelar en renoskyddande roll injursjukdomar. Dessutom, med de gynnsamma effekterna av det rekombinanta humana MG53 (rhMG53) proteinet vid behandling av njursjukdomar i olika djurmodeller, visar rhMG53 betydande terapeutisk potential injursjukdom. I den här recensionen belyser vi rollen för MG53 och dess molekylära mekanism injursjukdomatt ge nya tillvägagångssätt för behandling avnjursjukdom. 

NYCKELORDakut njurskada, klinisk tillämpning,njurfibros, membranreparation, MG53

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE FÖR CKD-BEHANDLINGAR

1|INTRODUKTION

Njurdysfunktion, som kan klassificeras somakut njurskada(AKI) eller kronisk njursjukdom (CKD), har vuxit till en epidemi över hela världen. AKI är en vanlig sjukdom med hög morbiditet och mortalitet som kännetecknas av snabb förlust av njurfunktion. Vikten av vissa negativa regulatorer av inflammation är fortfarande oklar med avseende på det långsiktiga resultatet efter kronisk postischemisk AKI.1 Långtidskohortstudier har antytt att AKI är en underskattad men ändå signifikant riskfaktor för CKD,1, särskilt för kontrastinducerad (CI) nefrotoxicitet,2 kardiothoraxkirurgi,3 och nefrotoxisk kemoterapi.4 De patologiska förändringarna vid CKD visar sig huvudsakligen somnjurfibros. Detta är en komplicerad process som kännetecknas av ökad fibroblastproliferation och ackumulering av extracellulär matris (ECM), vilket leder till njurtubuli fibros, glomeruloskleros, njurartärstenos och kronisk inflammatorisk cellinfiltration.5 Nyligen har nya strategier, såsom hämmare av natrium- glukossamtransportör 2 (SGLT2i) och glukagonliknande peptid 1-receptoragonist (GLP1-RA), har rapporterats lindra njursjukdomsprogression6,7; SGLT2i och GPL1-RA är dock kontraindicerade hos patienter med allvarlig njurinsufficiens. Tyvärr är behandlingar för att dämpa njursjukdom begränsade.

MG53 är en medlem av den tripartite motiv-innehållande (TRIM) proteinfamiljen som kan utsöndras från muskeln till blodcirkulationen. Den deltar i flera fysiologiska och patologiska processer, inklusive sårläkning, undertryckande av cellapoptos, minskad oxidativ stress, hämning av det inflammatoriska svaret, hämning av avvikande intracellulär Ca2+-signalering och insulinresistens.8–12 Dessutom är MG53 involverad i regleringen av många mänskliga sjukdomar, inklusive hjärtsjukdomar,13 lungcancer,14 diabetes mellitus15 och muskeldystrofi.16 Generellt sett spelar MG53 en viktig roll för att reparera cellmembranskador och förbättra vävnadsregenerering.17, 18 Inom en livstid kan celler skadas av olika faktorer. Om membranskadan inte repareras i tid kan skadan orsaka celldöd och permanent vävnadsskada. Det är avgörande att säkerställa cellöverlevnad och vävnadsregenerering genom att upprätthålla cellulär integritet eftersom defekter i cellmembranreparation är relaterade till patofysiologin för många mänskliga sjukdomar.18 Cellmembranskada, särskilt proximala tubulära epitelceller (PTEC), spelar en aktiv roll vid AKI och CKD.19,20 Studier har visat att MG53 uttrycks vid låga nivåer i den inre cortex av njuren.21 Dessutom, när PTECs skadas, translokeras MG53 från serumet till skadeställena för att skydda PTECs.20 Dessutom, eftersom rekombinant humant MG53 (rhMG53) protein är ett attraktivt biologiskt reagens för restaurering av membranreparationsdefekter,22 rhMG53 visar signifikant terapeutisk potential för njursjukdom19,23 (tabell 1). Därför klargör vi rollen av MG53 och dess molekylära mekanism i njursjukdom i denna översyn för att ge nya möjligheter för behandling av njursjukdom.

2|MG53 OCH AKI

AKI är en sjukdom med hög dödlighet som förekommer på sjukhus och öppenvård. För närvarande finns det inga effektiva botemedel för att förebygga eller behandla AKI. Detta leder till långa sjukhusvistelser för patienter som utvecklar AKI, vilket medför stora kostnader för behandling av AKI och förebyggande av progression tillkronisk njursvikt.23 Renal PTEC-skada är den vanligaste orsaken till AKI och fördröjd återhämtning från tubulär epitelskada kan leda till irreversibel njurskada, vilket orsakar CKD.24,25 Sålunda är att påskynda återhämtningen av skadade PTEC:er av stor betydelse vid behandling av AKI.

MG53 translokerar till skadestället och binder till fosfatidylserin (PS) för att förmedla en membranskyddande effekt på PTEC i AKI (Figur 1). En studie visade att MG53-brist ökar hjärtmuskelns sårbarhet för ischemi/reperfusionsskada (I/R).26 En studie visade att deletionen av MG53 var kopplad till defekt membranreparation i PTEC.23 MG53-defekta möss utvecklar svår tubulointerstitiell skada och ökad känslighet för I/R-inducerad AKI.23 MG53 förmedlar membranreparation på ett kolesterolberoende sätt.27 På grund av sitt låga uttryck i njuren kan MG53 translokera till akuta skadeställen via PTEC i serumet.20, 23 När celler skadas exponeras kolesterol på cellmembranen. PS, en fosfolipid, är vanligen sekvestrerad i plasmamembranets inre broschyr men kan exponeras för den extracellulära miljön.4 När PTEC skadas av CI, I/R, cisplatin och kardiotoraxkirurgi kan MG53 binda till PS vid skadan plats för att minska cellmembranskador och apoptos genom att tillhandahålla en förankringsmekanism för den vävnadsskyddande effekten av MG53.20,23

3|MG53 OCH NJURFIBROS

CKD har erkänts som ett allvarligt hälsoproblem globalt. Den uppskattade prevalensen av CKD är mellan 8 % och 16 % i världen.28 Under de senaste decennierna har betydande framsteg gjorts för att förstå mekanismerna för CKD runt om i världen.29 Den stora patologiska förändringen i CKD visar sig främst somnjurfibros. Generellt sett är mekanismen bakom utvecklingen av njurfibros relaterad till aktiveringen av transformerande tillväxtfaktor-beta (TGF-) signalering, oxidativ stress,5 aktiveringen av kärnfaktor kappa B (NF-KB),30 och patologisk angiogenes.31 Således, det är angeläget att hitta medel som kan användas för att effektivt förebygga ochbehandla njurfibros.

MG53 kan spela en nyskyddande roll vid njurfibros genom en negativ återkopplingsslinga mellan MG53 och TGF- 1 (Figur 2). Zhang et al. visade att utarmningen av MG53 minskade uttrycket av TGF- 1 och cellproliferation och migration i hjärtfibroblaster från råtta.32 Jingwen Guo et al. fann också att efter utarmningen av MG53 visade förmaksfibroblaster lägre uttrycksnivåer av TGF - 1, och migrationen och proliferationen av fibroblaster minskade. Dessutom uppreglerade överuttrycket av MG53 syntesen av TGF- 1.33 Dessutom, Meixia Zhang et al. visade att caveolin-1 (CAV1), en viktig antifibrossignalförmedlare som hämmar TGF- 1-signalvägen, är avgörande för MG53-reglering av TGF- 1-signalvägen.34 Dessa resultat indikerar att MG53, som ett uppströmsmål för TGF- 1, reglerar TGF- 1-vägen positivt genom att hämma CAV1. Vidare har Jingwen Guo et al. avslöjade att rhTGF- 1 signifikant undertryckte uttrycket av MG53.33 Li et al. visade att rhMG53 undertryckte uppregleringen av TGF- 1/Smad-vägen efter behandling med exogen TGF- 1 i tre T3-celler.35 Alla data tyder på att TGF- 1 kan ha en negativ feedback effekt på MG53. Förhållandet mellan MG53 och TGF- 1 vid njursjukdom är dock dåligt förstått.

TABELL 1 Studier av MG53:s roll i njurarna hos olika djurmodeller

FIGUR 1 MG53 skyddar mot flera AKI genom att underlätta reparation av PTEC-membran genom att binda till fosfatidylserin. FIGUR 2 MG53 kan dämpa njurfibros genom att hämma FAK/Scr/AKT/ERK1/2-signalering, aktivera en negativ återkopplingsslinga mellan MG53 och TGF- 1 och interagera med NF-KB p65 för att minska inflammatoriska cytokiner. 20521707, 2023, 1, Nedladdat från h

MG53 dämpar njurfibros genom att direkt interagera med p65-komponenten av transkriptionsfaktorn NF-KB och minska NF-KB-aktivering och inflammation (Figur 2). En nyligen genomförd studie visade att möss med ablation av MG53 utvecklar åldersrelaterad njurfibros, vilket är relaterat till ökat uttryck av fibronektin och njurinfiltration av leukocyter och makrofager.19 Dessutom fann de att fosforyleringsnivån för p65, ett kännetecken för NF- κB-aktivering, ökade signifikant i unilateral ureteral obstruktion (UUO) njurar från mg53−/− möss. Slutligen visade de att MG53 hämmar njurfibros genom att förhindra NF-KB p65 nukleär translokation och undertrycka TNF-inducerad transkriptionsaktivitet. Detta leder till minskad inflammatorisk cytokinfiltrering hos UUO-möss.19

MG53 kan undertrycka njurfibros genom att hämma angiogenes (Figur 2). Angiogenes är processen för bildning av nya blodkärl från befintliga kärl. Eftersom glomerulära och peritubulära kapillärer är väsentliga för bildandet av normala njurstrukturer och för funktionerna av glomerulära och tubulära epitelceller, kan kapillärendotelskada och efterföljande kapillärförsämring påskynda glomeruloskleros och tubulointerstitiell fibros i alla typer avnjursjukdom.36,37 Omvänt kan onormal kapillärbildning i njuren, som ses vid diabetisk njursjukdom (DKD), orsaka morfologiska förändringar i glomeruli och infiltration av inflammatoriska celler.38 Focal adhesion kinas (FAK) är ett cytoplasmatiskt tyrosinkinas som är involverad i angiogenes genom att aktivera nedströms signalvägar, såsom de av Src, Akt och ERK1/2.39 Jinling Dong et al. visat att MG53 kan hämma angiogenes genom att reglera signalvägen FAK/Src/AKT/ERK1/2.40 Dessutom undertrycker MG53 hög glukosinducerad angiogenes i mänskliga retinala endotelceller genom att undertrycka EGR1/STAT3-axeln.41

MG53 lindrar CKD-inducerad muskelatrofi genom att återställa mitokondriell autofagi.42 Signalerande överhörning mellan olika organsystem spelar en viktig roll för att upprätthålla kroppens normala funktion.43,44 Många proteiner eller cytokiner är involverade i denna överhörning mellan signaler, såsom aktivin A, ett protein som karakteriseras som en endogen antagonist till hormonet inhibin, och MG53.42,45 Dessa proteiner eller cytokiner som utsöndras från ett organ kan leda till funktionsstörningar i andra organ och till och med förvärra organsjukdomar.46 Studier har rapporterat att skelettmuskelatrofi och muskeldysfunktion är orsaker till CKD.47,48 Omvänt kan patienter med CKD som kan bibehålla muskelmassa och träningsvanor kunna förhindra sjukdomsprogression ochförsämrad njurfunktion.49,50 Dessutom tyder framväxande bevis på att multipla cytokiner som produceras eller utsöndras från njurarna kan ge upphov till försämrad muskelfunktion genom metabolisk acidos,51 kronisk inflammation,52 och försämrad insulinsignalering.48 Därför kan hämning av muskelatrofi förhindra progression av CKD .53 Studier har visat att den genetiska knock-outen av MG53 hos möss resulterar i muskeldystrofi, tillsammans mednedsatt njurfunktion.10,17,23 Dessutom visades rhMG53 lindra muskelfibros och påverka histologiska strukturer i en musmodell av muskeldystrofi.10 Nyligen visade Lijie Gu et al. rapporterade att uttrycket av MG53 minskade i skelettmuskeln i en CKD-råttmodell. MG53-överuttryck främjar mitokondriell autofagi in vitro, vilket indikerar att MG53 lindrar muskelatrofi vid CKD genom att ta bort onormala mitokondrier.42

Sålunda är MG53 involverad i hämningen av njurfibros genom en mängd olika signalvägar, och detta kan ge en ny strategi för förebyggande och behandling av CKD.

4|MG53 OCH METABOLISK SYNDROM INDUCERAD NJURSKADA

Metaboliskt syndrom är en grupp av störningar som inkluderar typ 2-diabetes mellitus, fetma och högt blodtryck. Metaboliskt syndrom ökar i epidemiska takter och har blivit ett av de allvarligaste hoten mot människors hälsa.54,55 Diabetes, högt blodtryck och fetma är vanliga orsaker till njurskador.56–58 Njurskador orsakade av metabola störningar är den vanligaste orsaken av kronisk njursjukdom.59 Insulinresistens är en fundamental patogen faktor som förekommer vid metabolt syndrom.11 Insulinresistens är en systemisk störning som påverkar många organ och insulinreglerade vägar och kan därmed orsaka metabolt syndrom.60 Insulinreceptorn uttrycks på renal tubulär celler och podocyter, och insulinsignalering har viktiga roller för podocyternas viabilitet och tubulär funktion.60 Eftersom skelettmuskulaturen är ansvarig för 70–90 % av insulinstimulerad glukosavfall vid typ 2-diabetes61 spelar insulinresistens i skelettmuskulaturen en central roll i patogenesen av det metabola syndromet.62 Därför spelar insulinresistens en väsentlig roll vid njurskada orsakad av metabolt syndrom.60

MG53 kan underlätta njurskada genom att främja metabola störningar. Flera studier har visat att förekomsten av MG53 ökar hos möss med fetma inducerad med hög fetthalt (HFD), såsom db/db-diabetiska musmodellen, hos spontant hypertensiva råttor och hos icke-mänskliga primater med metabolt syndrom.63, 64 Dessutom bekräftades uppregleringen av MG53 även hos överviktiga människor och människor med diabetes.11,65 Dessa resultat indikerar att MG53 spelar en positiv roll i processen för metabolt syndrom. Mekanistiskt fungerar MG53 som ett E3-ligas, vilket är ett enzym som länkar ubikvitinmolekyler till ett lysin från ett målprotein, och katalyserar nedbrytning av insulinreceptor och insulinreceptorsubstrat 1 (IRS1) på ett ubikvitinberoende sätt.65 Det utgör alltså en central mekanism för att kontrollera insulinsignalstyrkan i skelettmuskulaturen.65 Jae-Sung Yi et al. fann att MG53−/− möss visar en förhöjd IRS-1-nivå med förbättrad insulinsignalering, vilket skyddar MG53−/− möss från att utveckla insulinresistens när de utmanas med en diet med hög fetthalt/hög sackaros.66 Dessutom, muskler prover från humana diabetespatienter och möss med insulinresistens visar normala uttrycksnivåer av MG53.66 De drog slutsatsen att MG53-inducerad IRS-1 ubiquitination negativt reglerar insulinsignalering, vilket indikerar att förändrat MG53-uttryck inte tjänar som en orsaksfaktor för utveckling av metabola störningar.66 Dessutom har Clothilde Philouze et al. fann att MG53 inte är en kritisk regulator av insulinsignalvägen.67

Sammantaget förblir sambandet mellan MG53 och njurskada orsakad av metabolt syndrom tvetydigt. Det finns några anledningar till detta. För det första, för närvarande finns det fortfarande en brist på studier som direkt utforskar funktionen av MG53 vid njurskador orsakade av metabolt syndrom. För det andra fokuserar studierna i litteraturen som undersöker MG53:s roll vid metabolt syndrom främst på hjärt- eller skelettmuskelskada snarare än njurskada.

5|POTENTIELL KLINIK APPLICERING AV RHMG53 vid NJURSJUKDOM

Baserat på de kända renoprotective effekterna av MG53, kan rhMG53-protein potentiellt användas som ett terapeutiskt tillvägagångssätt för att förebygga, dämpa eller behandla akut njurskada och CKD. Kardiothoraxkirurgi-associerad AKI är ett vanligt kliniskt problem.3 En nyligen genomförd studie antydde att i gnagarmodeller av kardiotorax-associerad AKI, är intravenös administrering av rhMG53 före I/R effektiv för att förebygga AKI.23 Dessutom, rhMG53 (2 mg /kg) kan användas som ett potentiellt kemoterapeutiskt medel för att undvika nefrotoxiciteten av cisplatin i djurmodeller via svansveninjektion.20 Dessutom försvagade rhMG53 (2 mg/kg) CI-AKI när det administrerades till råttor före kontrastmedel genom svansveninjektion. .20 Dessutom spelar rhMG53 (2 mg/kg) en effektiv roll för att lindra njurfibros i en UUO-musmodell.19 Tyvärr har ingen studie undersökt sambandet mellan koncentrationen av MG53 och förekomsten av AKI och den kliniska tillämpningen av rhMG53 har ännu inte rapporterats.

Sammantaget, eftersom MG53 existerar i cirkulationen under normala fysiologiska förhållanden22, bör administreringen av rhMG53 inte framkalla ett immunsvar och skulle vara ett potent och säkert biologiskt reagens för behandling av flera akuta vävnadsskador.

6|SLUTSATS

MG53 spelar en viktig roll i både AKI och CKD. Dess kritiska funktion som ett membranreparationsprotein har tydligt visats i PTEC. Dessutom verkar det också förmedla de återskyddande effekterna av flera akuta njurskador och kroniska njursjukdomar. Rollen av MG53 i podocyter har dock sällan rapporterats. Den potentiella användbarheten av rhMG53 som ett kliniskt relevant terapeutiskt protein är lovande och motiverar ytterligare studier

FÖRFATTARBIDRAG Wen Shen och Ben Ke gav betydande bidrag till uppfattningen av verket, reviderade artikeln kritiskt för viktigt intellektuellt innehåll och gav det slutliga godkännandet av den inskickade versionen. Båda är överens om att vara ansvariga för alla aspekter av arbetet och se till att frågor relaterade till riktigheten eller integriteten hos någon del av arbetet utreds och löses på lämpligt sätt. Xiangdong Fang skrev artikeln och gav ett slutgiltigt godkännande av versionen som skulle publiceras. Xiangdong Fang samtycker till att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet och att se till att frågor som rör riktigheten eller integriteten hos någon del av arbetet utreds och löses på lämpligt sätt. Jianling Song utförde litteratursökningen och samlade in relaterad information. Alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet.

REFERENSER

1. Chawla LS, Kimmel PL. Akut njurskada och kronisk njursjukdom: ett integrerat kliniskt syndrom.Njure Int. 2012;82:516-524. 

2. Calvin AD, Misra S, Pflueger A. Kontrastinducerad akut njurskada och diabetisk nefropati.Nat Rev Nephrol. 2010;6:679-688. 

3. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, et al. Samband mellan urindickkopf-3, akut njurskada och efterföljande förlust av njurfunktion hos patienter som genomgår hjärtkirurgi: en observationskohortstudie.Lansett. 2019;394:488-496. 

4. Safirstein R, Winston J, Moel D, Dikman S, Guttenplan J. Cisplatin nefrotoxicitet: insikter i mekanism.Int J Androl. 1987;10:325-346.

5. Liu Y. Cellulära och molekylära mekanismer för njurfibros.Nat Rev Nephrol. 2011;7:684-696. 

6. Chen TK, Sperati CJ, Thavarajah S, Grams ME. Minska försämrad njurfunktion hos patienter med CKD: grundläggande läroplan 2021.Am J Njure Dis. 2021;77:969-983.

7. Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, et al. Studien med dapagliflozin och förebyggande av negativa utfall i kronisk njursjukdom (DAPA-CKD): baslinjeegenskaper.Nephrol Dial Transplantation. 2020;35:1700-1711. 

8. Chandler HL, Tan T, Yang C, et al. MG53 främjar sårläkning av hornhinnan och mildrar fibrotisk ombyggnad hos gnagare.Kommun Biol. 2019;2:71. 

9. Guan F, Zhou X, Li P, et al. MG53 dämpar lipopolysackarid-inducerad neurotoxicitet och neuroinflammation via hämmande TLR4/NF-kappaB-väg in vitro och in vivo.Prog Neuropsykofarmakolog Biol Psykiatri. 2019;95:109684. 

10. Sermersheim M, Kenney AD, Lin PH, et al. MG53 undertrycker interferon-beta och inflammation via regleringen av ryanodinreceptormedierad intracellulär kalciumsignalering.Nat Commun. 2020;11:3624

Supporttjänst:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop