Avbrytande av immunsuppression hos patienter med lupus nefrit: när, hur och för vem är det säkert?

Målet med behandlingen för lupus nefrit är att minska sjukdomsaktiviteten för att förbättra långsiktiga njur- och patientresultat. Nuvarande behandlingar misslyckas med att inducera klinisk remission hos de flesta patienter, och morbiditet och dödlighet är fortfarande hög. Även när patienter uppnår ett fullständigt kliniskt svar, visar upprepade njurbiopsier ofta ihållande aktiv inflammation. Ungefär 15–20 % av patienterna med lupus nefrit utvecklar så småningom njursvikt.

Klicka till Cistanche för njursjukdom

Å andra sidan är långvarig immunsuppression associerad med betydande sjuklighet, irreversibla organskador och malignitet. Trots bristande konsensus om behandlingslängd förblir de flesta lupuspatienter immunsupprimerade 10 år efter induktionsbehandling.

Viktigt är att bevis och erfarenhet från verkligheten tyder på att avbrytande av immunsuppression efter långtidsbehandling kan inträffa oftare än förväntat, särskilt med tanke på att lupus och lupusnefrit är kroniska autoimmuna sjukdomar som teoretiskt sett kan kräva livslång immunsuppression. Att förstå hur man identifierar patienter med lupus nefrit som är kandidater för att avbryta immunsuppression är avgörande för att balansera njuröverlevnad och behandlingssjuklighet.

Risken för att avbryta immunsuppression är att lupus nefrit kan blossa upp, vilket kräver återinförande av behandlingen. Förutom den sjuklighet som är förknippad med att tillföra tillbaka (vanligtvis högdos) immunsuppression, resulterar varje episod av nefrit i njurinflammation, kumulativ kronisk njurskada och irreversibel nefronförlust, vilket främjar progression till njursvikt. 3 Behandling av skov är också mer komplicerad eftersom färre nefroner utsätts för ökad hemodynamisk och metabolisk överbelastning i den skadade njuren, vilket kan leda till behandlingsresistens.

För närvarande bygger fullständiga och partiella njursvarskriterier på förbättring eller stabilisering av njurfunktionen och förbättring av proteinuri. Proteinuri är dock en problematisk biomarkör för immunsvar eftersom det är en markör för både akut och kronisk skada. Proteinuri på grund av kronisk skada och det resulterande högre filtreringstrycket i de återstående nefronerna kan misstolkas som immunaktivitet.

En upprepad biopsistudie karakteriserade tidsförloppet för de enskilda komponenterna i aktivitetsindexet hos patienter med lupusnefrit som svarade bra på behandlingen och uppnådde ett komplett och varaktigt kliniskt svar. Som väntat minskade inflammatoriska lesioner med behandlingen, men graden av regression av individuella histologiska lesioner var variabel. Till exempel tenderar cellhalvmånar, nukleära rupturer och fibrinoidnekros att försvinna snabbt under initial behandling, medan intrakapillär hypercellularitet, hyalinavlagringar och interstitiell inflammation försvinner långsammare under underhållsbehandling på 3 år eller längre. Glomerulära immunglobuliner och komplement kvarstår i mer än 3 år, och fullständig upplösning av glomerulär immunofluorescens tar vanligtvis mer än 10 år. Dessutom utvecklas kronisk njurskada tidigt i sjukdomsprocessen trots aggressiv immunsuppression.

Därför är guldstandarden för att skilja pågående intrarenal immunaktivitet från kronisk skada njurbiopsi. Vi föreslår att en kombination av kliniska och histologiska data när man överväger att avbryta immunsuppression kommer att bättre informera detta beslut.

2 Enbart klinisk remission kan inte bedöma verklig aktivitet

I denna miljö övervägdes avbrytande av underhållsimmunsuppression i denna lupusnefritprövning. 7 patienter (n=96) med biopsibekräftad proliferativ lupusnefrit randomiserades till att avbryta immunsuppression efter 2-3 års behandling eller fortsätta immunsuppression i 2 år för att uppnå fullständig eller partiell klinisk remission (normal eller stabil njurfunktion) funktion, inaktivt urinsediment, proteinuri<0.2 g/d or normal or stable renal function; inactive urine sediment, stable urine protein or proteinuria <0.5 g/d). Lupus nephritis flares (biopsy confirmed) occurred in 12.5% of patients who continued immunosuppression, compared with 27.3% of patients who discontinued immunosuppression. This was not statistically significant. 7

En av förbehållen för utsättningsstudier av underhållsimmunsuppressiv behandling vid lupusnefrit är att klinisk remission inte bekräftas av biopsi, så pågående histologisk aktivitet kan inte uteslutas. LuFla-studien visade på ett samband mellan histologisk aktivitet som inte detekteras kliniskt och framtida lupusnefritutbrott. 8 I LuFla, 44 patienter som hade varit immunsupprimerade i minst 36 månader och hade varit i fullständig klinisk remission (proteinuri<0.5 g/d, inactive urine sediment, normal serum creatinine) for at least 12 months underwent a second biopsy and then were gradually weaned from immunosuppression. Over the next 2 years, 11 patients (25%) experienced a lupus nephritis relapse, with a rate of 5.5 (cases) per year. All but one of these 11 patients (91%) had persistent intrarenal immune activity on biopsy 2. Everyone with an activity index greater than 2 had a relapse. On multivariate analysis, the best model associated with future relapse included duration of lupus and residual endocapillary hypercellularity on biopsy 2. 8 This model gave an area under the ROC curve of 0.99 and a misclassification rate of 5.6%. Other models using residual subendothelial deposits on biopsy 2 or the total activity index at biopsy also predicted relapse well, but had higher misclassification rates and/or lower areas under the ROC curve than did endocapillary hypercellularity. As mentioned previously, capillary endocellularity is one of the slowest histological lesions in lupus nephritis.

3 Klinisk + histologisk remission Bedömning av verklig aktivitet

För att testa om avbrytande av immunsuppression hos patienter med klinisk och histologisk remission skulle kunna minska efterföljande njurutbrott, en kohort på 75 patienter med stabilt fullständigt kliniskt svar (proteinuri<0.5 g/d, normal serum creatinine, and no extrarenal lupus activity) underwent repeat biopsies after at least 42 months of treatment to inform the discontinuation decision. Immunosuppressants were discontinued only in patients with histological remission, defined as an activity index of 0 at the time of repeat biopsy. In patients who continued treatment, repeat biopsies were performed every 24 months until no histological activity was observed and treatment was therefore discontinued. In this cohort, only 7 patients (9.2%) experienced a lupus nephritis flare, equivalent to 1.5 (cases) of lupus nephritis flares per year.

Även om dessa studier strikt definierade histologisk remission som ett aktivitetsindex på 0, är det tänkbart att ett lägre aktivitetsindex (t.ex. 1 eller 2) lättare kan uppnås terapeutiskt men kan likaså identifiera patienter där det är säkert att avbryta immunsuppressivt läkemedel. . I en studie av 56 patienter med lupus nefrit som var i klinisk fullständig remission (proteinuri<0.5 g/d, normal GFR or within 10% of previous GFR) or partial remission (50% reduction in proteinuria to subrenal levels, normal or near-normal renal function),10 persistent histologic activity on a second renal biopsy performed after a median of 41.1 months of treatment was defined as an activity index of 2. Twenty-nine of the 42 patients with an activity index of 2 discontinued immunosuppression, and eight (27.5%) experienced a renal relapse. Twelve patients had an activity index of 2; five discontinued immunosuppression, and two (40%) relapsed. In another group of 42 patients, the relationship between relapse and activity was assessed by a second biopsy at a median of 24 months after the start of treatment. Although this was not an immunosuppression discontinuation study, the researchers found that 10% of patients with an activity index ≤2 had a flare, compared with 41% with an activity index >2. When an activity index of 3 was used as the cutoff, 14% relapsed with an activity index ≤3 and 50% relapsed with an activity index >3. Dessa data måste ses mot bakgrund av mycket små provstorlekar och bristen på klarhet om vilka patologiska lesioner som utgör aktivitetsindex. Icke desto mindre stöder dessa data uppfattningen att inkorporering av patologiska och kliniska svar när man beslutar om att avbryta immunsuppression är mer sannolikt att undvika ett återfall av lupus nefrit än att förlita sig på enbart kliniskt svar.

Även om studier inte kan jämföras statistiskt, verkar patienter med låg kvarvarande aktivitet (aktivitetsindex på 1-2) ha en högre återfallsfrekvens jämfört med ingen kvarvarande aktivitet.

4 Sammanfattning och Outlook

Det måste betonas att ingen enskild studie är definitiv eller adekvat. Data är från mycket olika patientpopulationer med inkonsekventa definitioner av kliniskt svar, olika gränsvärden för aktivitet och kronicitet, olika uppföljningstider och olika behandlingar. Ändå är algoritmen testbar och ger en evidensbaserad utgångspunkt för att studera denna viktiga ledningsfråga. Prospektiva studier, såsom ReBioLup (ClinicalTrials.gov NCT044449991), pågår för att behandla effekterna av pågående histologisk aktivitet efter njurrelaps och vikten av klinisk inaktivitet.

Slutligen, eftersom njurbiopsi är en invasiv procedur, om än relativt säker, bör histologibaserad behandling endast utföras på centra med expertis i att utföra njurbiopsier och en låg frekvens av negativa utfall. 3,8–10 Vissa patienter kan också vara ovilliga att genomgå upprepade biopsier, eftersom dessa ännu inte är standardbehandling.

I slutändan är vår förväntning att icke-invasiva blod- eller urinbiomarkörer för njurhistologi kommer att finnas tillgängliga för att minska behovet av biopsi.

Hur behandlar Cistanche njursjukdom?

Cistancheär en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla olika hälsotillstånd, inklusivenjuresjukdom. Det härrör från torkade stjälkar avCistanchedeserticola, en växt hemma i Kinas och Mongoliets öknar. De viktigaste aktiva komponenterna i cistanche ärfenyletanoidglykosider, echinakosid, ochakteosid, som har visat sig ha gynnsamma effekter pånjurehälsa.

Njursjukdom, även känd som njursjukdom, hänvisar till ett tillstånd där njurarna inte fungerar korrekt. Detta kan resultera i en ansamling av slaggprodukter och gifter i kroppen, vilket leder till olika symtom och komplikationer. Cistanche kan hjälpa till att behandla njursjukdom genom flera mekanismer.

För det första har cistanche visat sig ha urindrivande egenskaper, vilket betyder att det kan öka urinproduktionen och hjälpa till att eliminera avfallsprodukter från kroppen. Detta kan hjälpa till att lindra belastningen på njurarna och förhindra ansamling av gifter. Genom att främja diures kan cistanche också hjälpa till att minska högt blodtryck, en vanlig komplikation av njursjukdom.

Dessutom har cistanche visat sig ha antioxidanteffekter. Oxidativ stress, orsakad av en obalans mellan produktionen av fria radikaler och kroppens antioxidantförsvar, spelar en nyckelroll i utvecklingen av njursjukdom. Det hjälper till att neutralisera fria radikaler och minska oxidativ stress, och skyddar därigenom njurarna från skador. De fenyletanoidglykosider som finns i cistanche har varit särskilt effektiva för att avlägsna fria radikaler och hämma lipidperoxidation.

Dessutom har cistanche visat sig ha antiinflammatoriska effekter. Inflammation är en annan nyckelfaktor i utvecklingen och progressionen av njursjukdom. Cistanches antiinflammatoriska egenskaper hjälper till att minska produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner och hämmar aktiveringen av obligatoriska vägar för inflammation, vilket lindrar inflammation i njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig ha immunmodulerande effekter. Vid njursjukdom kan immunförsvaret vara oreglerat, vilket leder till överdriven inflammation och vävnadsskada. Cistanche hjälper till att reglera immunsvaret genom att modulera produktionen och aktiviteten av immunceller, såsom T-celler och makrofager. Denna immunreglering hjälper till att minska inflammation och förhindra ytterligare skador på njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig förbättra njurfunktionen genom att främja regenereringen av njurrör med celler. Renala tubulära epitelceller spelar en avgörande roll vid filtrering och återabsorption av avfallsprodukter och elektrolyter. Vid njursjukdom kan dessa celler skadas, vilket leder till skadad njurfunktion. Cistanches förmåga att främja regenereringen av dessa celler hjälper till att återställa korrekt njurfunktion och förbättra den allmänna njurens hälsa.

Förutom dessa direkta effekter på njurarna har cistanche visat sig ha gynnsamma effekter på andra organ och system i kroppen. Denna holistiska inställning till hälsa är särskilt viktig vid njursjukdom, eftersom tillståndet ofta påverkar flera organ och system. che har visat sig ha skyddande effekter på levern, hjärtat och blodkärlen, som vanligtvis påverkas av njursjukdom. Genom att främja hälsan hos dessa organ hjälper cistanche till att förbättra den övergripande njurfunktionen och förhindra ytterligare komplikationer.

Sammanfattningsvis är cistanche en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla njursjukdomar. Dess aktiva komponenter har diuretiska, antioxidant, antiinflammatoriska, immunmodulerande och regenerativa effekter, vilket hjälper till att förbättra njurfunktionen och skydda njurarna från ytterligare skador. , har cistanche gynnsamma effekter på andra organ och system, vilket gör det till ett holistiskt tillvägagångssätt för att behandla njursjukdom.