Disentangling the Association of Depression on the anti-fatigue effects of ketamine
Mar 20, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2 och Carlos A.Zarate Jr.2
Division of Intramural Research, National Institute of Nursing Research, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland, USA
Experimental Therapeutics & Patophysiology Branch, Intramural Research Program, National Institute of Mental Health, NIH, Bethesda, Maryland, USA
Abstrakt
BakgrundTrötthetoch depression är nära förknippade. Syftet med denna sekundära analys var att förstå sambanden mellan depression och förbättringar i specifika depressionsdomäner påmot tröttheteffekter av ketamin, som vi tidigare rapporterat.MetoderDenna sekundära analys omvärderade data som samlats in longitudinellt från 39 patienter med behandlingsresistenta depressionsstörningar (MDD) inskrivna i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, crossover-studie med en enda intravenös infusion av ketaminhydroklorid ({{5} },5 mg/kg under 40 minuter) eller placebo. En medlingsmodell bedömde effekten av depression på anti-tröttheteffekter av en engångsdos av intravenöst ketamin jämfört med placebo på dag 1 efter infusion.Trötthetmättes med hjälp av National Institutes of Health — BriefTrötthetInventering (NIH-BFI) och depression utvärderades av Montgomery-Ǻsberg Depression Rating Scale (MADRS).ResultatJämfört med placebo förbättrade ketamin avsevärt tröttheten (p=.0003) mätt av NIH-BFI, menmot tröttheteffekterna av ketamin försvann (p=.47) vid kontroll för depression mätt med MADRS totalpoäng. I detta studieprov förklarades de anti-trötthetseffekter av ketamin mestadels av förändringar i motivation och deprimerade humörpoäng.Slutsatser I denna studie hade ketamin ingen unik effekt på trötthet utöver dess allmänna antidepressiva effekter hos patienter med behandlingsresistent depression. Specifikt verkar de anti-trötthetseffekter av ketamin som observerats i denna studie förklaras av effekterna av ketamin på två symptomdomäner av depression: motivation och deprimerat humör. Studiens resultat tyder på att ketamins anti-trötthetseffekter bör bedömas med andra trötthetsspecifika åtgärder än NIH-BFI eller framtida studier bör inkludera trötta patienter utan depression. Trötthet och depression är komplexa konstruktioner, men deras samband är väl dokumenterat (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Båda påverkar påtagligt förmågan att utföra vardagliga handlingar och stödjer större funktionshinder (Lin et al., 2013; Milanovic et al., 2018). De har varit starkt korrelerade i flera rapporter (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Vissa bevis tyder dock på att depression och trötthet är distinkta konstruktioner, till exempel observerades det attTrötthetsymtom kvarstår även efter remission av depression (Ferguson et al., 2014). Ändå separerarTrötthetfrån depression, särskilt när man utvärderar behandlingsresultat, fortsätter att vara en utmaning på grund av gränserna för tillgängliga verktyg för att skilja en konstruktion från den andra.
Amotivation är ett vanligt symptom på depression, såväl som trötthet (Hegerl & Ulke,2016). Det finns en brist på information relaterad till sambandet mellan motivation och trötthet, särskilt i den kliniska befolkningen. De flesta studier som undersökte sambandet mellan motivation och trötthet använde prekliniska modeller. Amotivation är förknippat med en konstellation av negativa symtom som apati som kännetecknas av ett minskat intresse för deltagande i målmedvetet beteende, bristande initiativförmåga, problem med att påbörja eller upprätthålla en aktivitet till slut, brist på oro eller likgiltighet och en utplattad effekt ( Pluck & Brown, 2002). En tidigare studie föreslog en delad biologisk mekanism för att förklara motivation och trötthet hos en undergrupp av deprimerade patienter (Raison & Miller, 2011). Ytterligare undersökningar för att utforska detta förhållande är motiverade. Tidigare arbete från vårt team observerade att en engångsdos av ketamin (0,5 mg/kg intravenös dos) hade snabba och varaktiga anti-trötthetseffekter 40 minuter efter infusion, som varade till 2 dagar efter infusion (Saligan et al., 2016). Faktum är att effektstorleken av skillnaden mellan ketamin och placebo var störst vid dag 2 (d=0.59). Vad som är okänt är om de anti-trötthetseffekter av ketamin är markant kopplade till sambandet mellan depression och trötthet. Att känna till omfattningen av sambandet mellan depression och ketamins anti-trötthetseffekter är viktigt för att identifiera potentiella delade eller distinkta biologiska vägar som skiljer trötthet från depression. För närvarande är etiologin för trötthet okänd.
Vårt forskarteam söker efter möjligheter att identifiera potentiella terapeutiska mål för både försvagande tillstånd av trötthet och depression. Dessutom, eftersom de verkar vara kliniskt relaterade till varandra, är det viktigare att hitta ett sätt att förstå inflytandet av den ena över den andra, särskilt vid utvärdering av behandlingsresultat. För detta ändamål har vi införlivat oberoende mätningar av trötthet och depression i våra kliniska prövningar. Vi utvecklade National Institutes of Health-Brief Fatigue Inventory (NIH-BFI) som ett distinkt mått på trötthet i samband med depression (Saligan, et al., 2015), och administrerade Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), ett vanligt använt endimensionellt mått på depressiva symtom (Montgomery & Asberg, 1979). Våra publicerade rapporter om ketamins antidepressiva och anti-utmattningseffekter ger den unika möjligheten att förbättra vår förståelse av hur trötthet och depression är nära besläktade (Zarate et al., 2006; Saligan et al., 2016). Ännu viktigare är att nya data som samlats in från National Institute of Mental Health ketamin kliniska prövningar avsedda att bedöma ketamins verkningsmekanism är redo att identifiera vilka förbättringar i specifika domäner av depression som är relaterade till anti-trötthetseffekterna av ketamin (Ballard et al., 2018). Denna studie undersökte sambandet mellan depression och de snabba anti-trötthetseffekterna av en enda intravenös dos av ketamin. Vidare identifierade studien förbättringar av specifika symptomdomäner av depression som är relaterade till ketamins anti-trötthetseffekter. Resultaten från denna studie kan främja vår förståelse av väven av symptom som kan uppstå samtidigt eller är nära bundna till denna flerdimensionella trötthetskonstruktion. Denna information är kliniskt användbar för att förfina den konceptuella definitionen av trötthet och för att identifiera delade och distinkta biologiska vägar för att utveckla optimal terapi.
Nyckelord:Trötthet,ketamin,depression
Metoder
Design och ämnen
Detta är en sekundär analys av data som samlats in från en originalstudie (NCT00088699)(Nugent et al., 2018). Denna studie var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, crossover klinisk studie som undersökte effekten av ketamin som en intervention för att minska depressiva symtom hos patienter med major depressiv sjukdom (MDD). Denna analys inkluderar de 35 MDD-patienter som beskrivs i Nugent et al., publikationen samt fyra ytterligare deltagare som samlades in för ytterligare biomarkör/sömnanalyser (Nugent et al., 2018). Informerat samtycke erhölls för alla studiedeltagare. Studien genomfördes vid NIH Clinical Center, Bethesda, Maryland. Deltagare med behandlingsresistent MDD (DSM-IV-kriterier) fick en engångsinfusion av ketaminhydroklorid intravenöst i en dos av 0,5 mg/kg under 40 minuter eller placebo på 2 experimentdagar åtskilda av 2 veckor.
Män och kvinnor i åldrarna 18 till 65 år med diagnosen återkommande MDD utan psykotiskegenskaper som diagnostiserades med den strukturerade kliniska intervjun för Axis I DSM-IV Disorders Patient Version (First MB, 2001), och med en debutålder Mindre än eller lika med 40 år var berättigade deltagare. Potentiella deltagare registrerades om de hade en poäng av högre än eller lika med 20 på MADRS (Montgomery och Asberg, 1979) vid screening och före varje infusion. Dessutom måste varje försöksperson ha misslyckats med att svara på minst en tidigare adekvat antidepressiv prövning, som bedömts av Antidepressant Treatment History Form, och att ha upplevt en aktuell allvarlig depressiv episod av minst fyra veckors varaktighet (Sackeim, 2001). Försökspersonerna var antingen omedicinerade eller minskade med medicinering under minst två veckor före randomisering (5 veckor för fluoxetin, 3 veckor för aripiprazol). Individer med en DSM IV-diagnos av drog- eller alkoholberoende eller missbruk under de senaste tre månaderna, allvarlig eller instabil sjukdom eller okorrigerad hypo- eller hypertyreos exkluderades. Ytterligare studiedetaljer har tidigare publicerats (Nugent al. 2018).
Åtgärder
Trötthet utvärderades med hjälp av NIH-BFI som administrerades av kliniker med sju punkter, validerat tillmäta trötthet separat från depression i samband med depressiva störningar (Saligan et al., 2015). Alla objekt poängsattes med hjälp av en fallande ordning av Likert-typ av svar från inga eller normala till värsta symtom. Koncentrationssvårigheter och trötthet poängsattes från 0 till 6, medan trötthet, arbete och aktiviteter, retardation poängsattes från 0 till 4. Irritabilitet fick poäng från 0 till 8, och allmän somatisk symtomen bedömdes från 0 till 2. Alla objekt förutom retardation bad den som svarade att komma ihåg sina upplevelser under den senaste veckan, medan retardation bedömdes i realtid av läkaren som genomförde intervjun. Totalt NIH-BFI-poäng varierade från 0–34, där ett högre NIH-BFI-poäng tyder på svårighetsgraden av trötthetssymtom. Depression utvärderades med 10-artikeln MADRS. MADRS är ett tillförlitligt och giltigt endimensionellt instrument för att bedöma sexkärniga depressiva symtom såsom uppenbar sorg, rapporterad sorg, inre spänningar, trötthet, oförmåga att känna och pessimistiska tankar (Montgomery & Asberg, 1979). Alla MADRS-objekt poängsattes också med en fallande ordning av Likert-typ av svar från 0 (ingen eller normal) till 6 (värsta symptom). MADRS betygsätter på samma sätt deltagarens upplevelse under den senaste veckan. MADRS totalpoäng varierar från 0 till 60 poäng, med högre totalpoäng som tyder på större depressiva symtom. Båda åtgärderna administrerades genom kliniska intervjuer med utbildad klinisk forskningspersonal. Båda frågeformulären administrerades på morgonen vid baslinjen och dag 1 (24 timmar) efter ketamininfusion.
Specifika symtomdomäner utvärderades med hjälp av tidigare resultat från en Exploratory FactorAnalys (EFA) av MADRS, Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), Snaith-Hamilton Pleasure Rating Scale (SHAPS) och Beck Depression Inventory (BDI) (Ballard et al., 2018). EFA-depressionsunderskalorna inkluderade deprimerat humör, spänning, negativ kognition, försämrad sömn, självmordstankar, minskad aptit och amotivation. Betyg för den åttonde tillgängliga underskalan, anhedonia, erhölls från endast cirka hälften av provet och uteslöts därför från analysen. Betyg från åtta bedömningar användes i denna analys (-60 minuter före ketamininfusion, sedan 40 minuter, 80 minuter, 120 minuter, 230 minuter, dag 1, dag 2, dag 3 efter ketamininfusion), men dag 1 valdes som tidpunkt av intresse eftersom det korrelerar med topp ketaminsvar.
Dataanalyser.
Beskrivande statistik karakteriserade studiens demografiska och kliniska egenskaperdeltagarna. En medlingsmodell genererades för att avgöra om effekten av ketamin på depressionssymtom stod för dess effekt på trötthet. Eftersom en föreslagen mediatorvariabel måste korreleras med behandling (Kraemer et al., 2002), bekräftade vi, som tidigare rapporterats (Nugent et al., 2018), en signifikant effekt av ketamin kontra placebo på MADRS totalpoäng. Därefter utvärderade vi effekten av ketamin kontra placebo på NIH BFI totalpoäng. Slutligen skrev vi in MADRS totalpoäng (den förmodade mediatorn) i modellen och dokumenterade om den var statistiskt signifikant och om effekten av ketamin kontra placebo förblev statistiskt signifikant i dess närvaro. Denna process upprepades i ytterligare analyser med EFA-depressionsunderskalorna som potentiella mediatorer. Allmänna linjära blandade modeller användes. En upprepad effekt av (kategorisk) tid angavs för varje läkemedel kapslat inom-subjekt, med en ostrukturerad kovariansmatris. En slumpmässig intercept för varje försöksperson användes för att redogöra för häckningen av droger inom individen. Frihetsgrader beräknades med hjälp av Kenward-Roger approximation. Baslinjebedömningar modellerades, och effekten av ketamin uppskattades med hjälp av en kontrast mellan baslinjen - skillnaden dag 1 för varje läkemedel. Cohens d-effektstorlek beräknades med hjälp av den uppskattade skillnaden, standardfelet och frihetsgraderna från denna kontrast. Infusionen matades in som en kovariat. Både läkemedel och förmodad mediator var centrerade vid provmedelvärdet före analys. Med tanke på den utforskande karaktären hos dessa sekundära analyser var alfa ojusterad (= 0,05, tvåsidig).
Resultat
Prov.
Svar från de 39 studiedeltagarna med MDD inkluderades i denna sekundäranalys. Medelåldern var 36,26 (± 10,06) år och 59 procent av provet var kvinnor.
Depression som förmedlare av ketamins anti-trötthetseffekter.
NIH-BFI-poängen förbättrades signifikant under ketamin jämfört med placebo (d=0.95,95 procent KI: 0.45 – 1.45). Denna effekt förmedlades dock helt av MADRS Total Score; när MADRS Total Score angavs i modellen fanns det ingen unik effekt av ketamin på NIH-BFI-poängen (d=0.06, 95 procent CI: −0. 42 – 0.54). Det omvända var inte sant; medan NIH-BFI var en partiell mediator av effekten av ketamin på MADRS Total Score (se figur 1), stod den för endast en liten del av effekten (d=1.16, 95 procent CI: {{ 25}}.69 – 1.64 kontra d=0.79, 95 procent KI: 0.29 – 1.29).
Specifika domäner av depressionssymptom som mediatorer av anti-trötthetseffekten avKetamin.
De flesta av de specifika symptomdomänerna för depression stod för endast en mycket liten delmängden av effekten av ketamin på trötthet mätt med NIH-BFI, vilket endast minskar effektstorleken något (tabell 1). Undantagen var deprimerat humör och amotivation, som stod för det mesta av effekten av ketamin på NIH-BFI.
Diskussion
Hos dessa patienter med behandlingsresistent MDD kan ketamin snabbt förbättra trötthetsymtom. Denna studie tyder dock på att i denna population förklaras denna förbättring mestadels av dess bredare antidepressiva effekter, snarare än en unik anti-utmattningseffekt. Mer specifikt förklarade effekterna av ketamin på amotivation och deprimerat humör, båda symtomdomänerna av depression, till fullo de anti-trötthetseffekter av ketamin. Studiens resultat är kliniskt värdefulla av två skäl: (1) ketamin kan vara effektivt vid behandling av affektiva subtyper av trötthet, och (2) trötthet och depression kan potentiellt dela gemensamma biologiska nätverk.
Studiens resultat visade att ketamins anti-trötthetseffekt var unikoberoende av effekten av ketamin på minskad sömn. Sambandet mellan trötthet och sömnstörning har fastställts (Tinajero et al., 2018; Åkerstedt et al., 2018). Icke-restorativ sömn var signifikant associerad med daglig trötthet hos friska unga vuxna utan sömnlöshet (Tinajero et al., 2018). På liknande sätt var förändringar i trötthet och sömnrelaterade till åldrande nära kopplade i en longitudinell studie som följde tre åldersgrupper under åtta år (Åkerstedt et al., 2018). I denna studie är bristen på samband mellan trötthet och sömnstörning spännande och värt att undersöka.
Relationerna mellan variabler som observerats i denna sekundära analys kan påverkasgenom hur patienter med MDD specifikt valdes ut för att inkluderas i analysen. Olika samband mellan variabler kan observeras om patienter med trötthet utan depression valdes ut. Vidare har endos ketamin som används i denna kliniska prövning en kort halveringstid och dess effekter är övergående; Därför kan sambanden mellan variabler som observerats i denna studie vara annorlunda om upprepade doser av ketamin eller andra behandlingar med mer ihållande antidepressiva effekter användes.
Studiens resultat lyfter också möjligheten att NIH-BFI kanske inte är tillräckligtåtgärd för att fånga trötthet som en separat konstruktion från depression; detta kan förklara varför vi inte kunde upptäcka de specifika anti-trötthetseffekterna av ketamin, utöver dess antidepressiva effekter. När allt kommer omkring användes MADRS-artiklar för att utveckla NIH-BFI, och dess psykometriska egenskaper fastställdes med hjälp av patienter med MDD (Saligan et al., 2015). Framtida studier bör överväga att använda andra trötthetsinstrument som är kända för att distinkt mäta trötthet separat från depression eller överväga att komplettera NIH-BFI med andra åtgärder som kan fånga de specifika domänerna av trötthet, såsom beteendeuppgifter som kan bedöma de kognitiva och motiverande aspekterna av trötthet . Dygnsvariation i trötthetsgrad har fastställts, där trötthetens svårighetsgrad förväntas gradvis förvärras under dagen (Dodge, 1982). Framtida studier bör överväga att använda trötthetsmått som kan fånga dessa dygnsvariationer. För att ta itu med dessa problem relaterade till den kliniska populationen som används i den sekundära analysen och den möjliga begränsningen av NIH-BFI för att mäta trötthet på egen hand, bör framtida studier utforska de unika anti-trötthetseffekterna av ketamin genom att registrera icke-deprimerade patienter med kliniskt betydande trötthet. Denna sekundära analys begränsas av den lilla provstorleken av behandlingsresistent MDD. Följaktligen kan resultaten av denna analys inte generaliseras till alla MDD-patienter.
Slutsatser
Denna studie visade att ketamin inte hade en unik effekt på trötthet oberoende av dessallmänna antidepressiva effekter med hjälp av NIH-BFI, hos patienter med depression. Vidare kan de anti-trötthetseffekter av ketamin förklaras av dess lokala effekter på amotivation och nedstämdhet. Detta fynd ger kliniskt relevant information om användbarheten av ketamin som en potentiell terapi för specifika subtyper av trötthet (t.ex. affektiv trötthet), agnostiskt för sjukdomstillståndet. Studien belyser behovet av att använda mått som bedömer specifika eller flera dimensioner av trötthet inom en avsevärd tidsperiod som skulle fånga varaktigheten av den önskade behandlingseffekten. Flera av dessa mått är listade i en tidigare granskning (Hjollund et al., 2007).
Detta är vår produkt mot trötthet. Klicka på bilden för mer information!
Figur 1.Ketamin förbättrade avsevärt NIH-BFI (panel A), men ketamins anti-trötthetseffekter togs fullständigt i beaktande när man kontrollerade för MADRS Total Score (panel B). Effekten av ketamin på MADRS totalpoäng (panel C) förklarades inte av dess effekt på NIH-BFI (panel D). I varje panel är effekten av ketamin på utfallet skillnaden i baslinje - jämförelser dag 1 mellan tillstånd och mediatorns effekt på utfallet är mediatorns lutning på dag 1.
Notera:Effekten av ketamin kontra placebo vid dag 1 på NIH-BFI (trötthet) utan mediator i modellen, mot vilken värden i den tredjekolumnen ska jämföras, är d {{0}}.95 (95 procent CI: 0.45 – 1.45). Observera att urvalsstorleken är mindre för underskalan Amotivation, där endast 25 deltagare hade data; effekten av ketamin kontra placebo på NIH-BFI i det delprovet var d=1,07 (95 procent 0,41 – 1,72 (Ballard et al., 2018).
Referenser
2. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Trötthet vid multipel skleros och dess förhållande till depression och neurologisk funktionsnedsättning. Mult Scler 2000;6:181–185. [PubMed: 10871830]
3. Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. Parsing the heterogeneity of depression: An exploratory factor analysis across commonly used betygsskalor för depression. J Affect Disord. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018 5 februari. [PubMed: 29448238]
4. Brown LF, Kroenke K: Cancerrelaterad trötthet och dess samband med depression och ångest: En systematisk översikt. Psychosomatics 2009;50:440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: Inverkan av trötthet på resultatet av selektiv behandling med serotoninåterupptagshämmare: Sekundär analys av STAR*D. Curr Med Res Opin DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. First MB, S.R., Gibbon M, Williams AR. (2001). Strukturerad klinisk intervju för DSM-IV TR Axis I störningar, forskningsversion, patientupplaga (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. Trötthet med upp- vs nedreglerad hjärnarousal ska inte förväxlas. Prog Brain Res 2016;229:239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. Assessment of fatigue in chronic disease: a bibliographic study of fatigue measurement scales. Health Qual Life Outcomes 2007;5:12. [PubMed: 17326844]
9. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: Att särskilja trötthet och depression hos patienter med cancer. Semin Clin Neuropsychiatry 2003;8:229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG och Agras WS (2002). Medlare och moderatorer av behandlingseffekter i randomiserade kliniska prövningar. Arkiv för allmän psykiatri, 59(10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). Longitudinella samband mellan subjektiv trötthet, kognitiv funktion och vardagsfunktion i hög ålder. Int Psychogeriatr, 25(2):275–285. [PubMed: 23083533]
12. Milanovic M, Holshausen K, Milev R, Bowie CR (2018). Funktionell kompetens vid egentlig depression: objektiv prestation och subjektiva uppfattningar. J Affect Disord, 234:1–7.
13. Montgomery SA, Asberg M: En ny depressionsskala utformad för att vara känslig för förändringar. Br J Psychiatry 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). Ketamin har distinkta elektrofysiologiska och beteendemässiga effekter hos deprimerade och friska försökspersoner. Mol psykiatri. doi: 10.1038/s41380-018-0028-2.
15. Pluck G, Brown R (2002). Apati vid Parkinsons sjukdom. J Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 73(6):636–642.
16. Raison CL, Miller AH (2011). Är depression en inflammatorisk sjukdom? Curr Psychiatry Rep 13: 467–475. [PubMed: 21927805]
17. Sackeim HA (2001). Definitionen och innebörden av behandlingsresistent depression. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16, 10–17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Utveckling av en kliniker-administrerad National Institutes of Health – Kort trötthetsinventering: ett mått på trötthet i samband med depressiva störningar. J Psychiatr Res 68, 99–105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). En bedömning av anti-trötthetseffekterna av ketamin från en dubbelblind, placebokontrollerad, cross-over-studie vid bipolär sjukdom. J Affect Disord 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Bride DL, Suchy Y (2018). Icke-återställande sömn hos friska, unga vuxna utan sömnlöshet: samband med verkställande funktion, trötthet och upphetsning före sömn. Sömnhälsa, 4(3):284–291. [PubMed: 29776623]
21. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. En randomiserad studie av en N-metyl-D-aspartatantagonist vid behandlingsresistent egentlig depression. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856–864. [PubMed: 16894061]
