Orsakar protonpumpshämmare CKD och progression av CKD?: PRO

Introduktion

Protonpumpshämmare (PPI) är bland de mest föreskrivna läkemedlen i USA, med trender till ökad användning under de senaste två decennierna. Tre PPI är tillgängliga utan recept, och klassen anses allmänt säker. Den totala andelen PPI-användare ökade från 6 procent 2002–2003 till 7 procent 2016–2017 (1). Data från Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) fann att 19 procent av dialyspatienterna i USA ordinerades PPI (2). Av patienter i dialys under mindre än 1 år fick 54 procent PPI (2). PPI tas ofta av patienter under en olämpligt lång period. Lee och kollegor fann att mediandurationen för PPI-användning var 120 dagar (interkvartilt intervall 63–273 dagar) hos patienter med CKD stadier 3–4 och 106 dagar (interkvartilt intervall 56–266 dagar) hos patienter med CKD stadium 5 (3). Akut interstitiell nefrit (AIN) har rapporterats i fallserie (4). Flera populationsbaserade studier har undersökt sambandet mellan PPI-användning och AKI, CKD eller ESKD. I denna recension kommer vi att undersöka bevisen som stöder risken för incident CKD eller CKD progression med ett PPI-recept.

En stor andel av patienterna i dialys under ett år eller mindre fick PPI (54 procent) eller histamin-2-receptorantagonister (H2RA; 36 procent) ordinerade jämfört med de som fick dialys under längre perioder.

Klicka här för att köpaCistanche-tillskott

Kriterier för orsakssamband

Stora observationskohortstudier representerar den huvudsakliga publicerade datakällan för att undersöka sambandet mellan PPI-användning och incident CKD, CKD-progression och incident ESKD. För att generalisera resultaten från sådana observationsstudier till vården av våra patienter bör läkare överväga Bradford-Hill-kriterierna för orsakssamband (5). Data från observationsstudier bör ha intern validitet och vara fria från bias. Typiska källor till bias i dessa studier inkluderar (1) informationsbias till följd av okänd läkemedelsexponering eller frekvens av njurfunktionsmätning, och (2) förvirring till följd av konkurrerande risker. Kriterier som temporalitet, biologisk rimlighet, konsistens i sambandet och bevis på en dos-responseffekt stödjer påvisandet av ett orsakssamband (5).

Herba Cistanche och Cistanche extrakt

Populationsbaserade studier

Lazarus och kollegor utvärderade frekvensen av CKD-incident baserat på diagnostisk kodning hos 10 482 deltagare i åldern 45–64 år med en eGFR på 0,60 ml/min per 1,73 m2 från Atherosclerosis Risk in Communities-kohorten som självrapporterade användning av PPI eller H2RA ( 6). De fann att frekvensen av CKD var 14,2/1000 årsverken hos PPI-användare jämfört med 10,7/1000 årsverken hos H2RA-användare (6). Författarna fortsatte med att replikera fynden hos 248 751 ambulerande patienter med en poliklinisk eGFR på $60 ml/min per 1,73 m2 från Geisinger Health System. Här definierade författarna CKD genom GFR-kriterier (dvs. 60 ml/min per 1,73 m2) och fann att frekvensen av incidenter CKD var 20,1/1000 personår i PPI jämfört med 18,3/1000 personår hos H2RA-användare (6) . PPI-användare visade sig ha en 3-procentig ökning av sin 10-årsrisk för kronisk nyrekreatur (tabell 1) (6).

Xie och kollegor utvärderade frekvensen av incident CKD (definierad av eGFR-kriterier) i PPI (N5173,321), H2RA (N520,270) och kontroll (N5173,321) kohorter från Veterans Affairs Health System (7). Författarna använde matchning av benägenhetspoäng för grupperna och genomförde känslighetsanalyser, kontrollerade för antalet eGFR-mätningar per försöksperson, urinalbumin-kreatininförhållande, serumbikarbonat och användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, angiotensinomvandlande enzymhämmare eller angiotensin receptorblockerare. De visade att PPI-användare hade en hazard ratio (HR) på 1,28 (95 procent konfidensintervall [CI], 1,23 till 1,34) för incident CKD, med en tillskrivbar risk på 1 procent , vilket konsekvent visades, även efter benägenhetsmatchning (tabell 1) (7). Risken för ESKD eller 0,50 procents minskning av eGFR var förhöjd hos patienter som behandlades med PPI (HR51,47; 95 procent CI, 1,38 till 1,57). Författarna dokumenterade ett graderat samband mellan negativa njurresultat och längre varaktigheter av PPI-användning (dvs. 0,30 dagar jämfört med 30 dagar) (7).

För att utvärdera mekanismen för CKD-utveckling från PPI vidare, utvärderade Xie och kollegor om intervenering i AKI modulerade risken för CKD med PPI-användning. Incident PPI-användare hade en ökad risk för incident CKD (1,26; 95 procent CI, 1,20 till 1,33), eGFR-minskning ,30 procent (1,22; 95 procent CI, 1,16 till 1,28) och ESKD eller eGFR-minskning 0,50 procent (13. 95 procent KI, 1,15 till 1,48) (Tabell 1) (8). Andelen PPI-effekt medierad av AKI var 45 procent, 46 procent och 47 procent för incident CKD, med eGFR-minskning på 0,30 procent respektive ESKD eller 0,50 procent minskning av eGFR (8). Författarna visade att PPI-användning var associerad med en ökad risk för CKD-relaterade utfall, även i frånvaro av intervenerande AKI (8).

Vi använde övervakningsdata efter marknadsföring från Food and Drug Administration (FDA) biverkningsrapporteringsdatabas för att uppskatta risken för negativa njurrelaterade händelser som rapporterats hos PPI- och H2RA-användare. Totalt 42 537 PPI-rapporter och 8 309 H2RA-rapporter användes för att uppskatta rapporterade oddskvoter (ROR) för ogynnsamma njurrelaterade händelser (9). För resultatet av CKD var motsvarande ROR 28,4 (95 procent CI, 12,7 till 63,5), och den högsta risken var associerad med omeprazol (ROR518.1; 95 procent CI, 7.9 till 41), esomeprazol (ROR529.9; 95) procent KI, 13 till 67) och lansoprazol (ROR5154.9; 95 procent KI, 49 till 490) (tabell 1) (9). Dessa stora ROR var statistiskt signifikanta enligt vanligt använda 95 procent CI-intervall och infinitesimala P-värden.

Cistanche tubulosa

En viktig fråga som återstår är vad risken är för CKD-progression bland patienter med CKD. Cholin och kollegor utvärderade risken för CKD-progression hos patienter med CKD med hjälp av elektroniska journaldata. De utvärderade risken för död, ESKD med död som en konkurrerande risk och död med ESKD som en konkurrerande risk bland patienter utan antacidabehandling (N515,961), PPI-användare (N58646) eller H2RA-användare (N5848) (1{ {17}}). Efter 4 år var den kumulativa förekomsten av ESKD med dödsfall som en konkurrerande risk inte statistiskt olika mellan grupperna (PPI-användare: 2 procent [95 procent CI, 1,7 till 2,4]; H2RA-användare: 1,5 procent [95 procent CI, 0,8 till 2,8 ]; och ingen medicinanvändning: 2 procent [95 procent KI, 1,4 till 1,9]; P50,22) (10). Den kumulativa incidensen av dödsfall med ESKD som en konkurrerande risk var inte heller statistiskt olika mellan grupperna.

I motsats till dessa fynd fann Grant och kollegor en ökad risk för CKD-progression bland PPI-användare. De genomförde en retrospektiv observationsstudie av 3 824 patienter med kronisk nyck-sjukdom under behandling av en nefrolog, av vilka 1 195 ordinerades en PPI, och utvärderade risken för allvarliga njurrelaterade biverkningar (dvs. fördubbling av serumkreatinin eller ESKD) med dödsfall som en konkurrerande risk (11). PPI-användning var associerad med en högre risk för CKD-progression (HR51,13; 95 procent CI, 1,02 till 1,25, P50,02) i en orsaksspecifik HR-riskanalys, som svarade för blodtryck, eGFR, proteinuri och komorbiditeter av hjärtsvikt och diabetes (tabell 1) (11).

Dessa observationsstudier verkar vara konsekventa och tillräckliga för att fastställa ett orsakssamband. Studierna använde jämförelseläkemedel såsom H2RAs, som kontrollerar för störande faktorer baserat på läkemedelsindikation, redogjorde för det tidsmässiga händelseförloppet i den noggranna konstruktionen av inklusionskriterierna för exponering, visade en riskgradient med längre exponeringar och svarade för konkurrerande risker eller confounders. Dessutom har föreningen replikerats konsekvent i många stora studier. Den biologiska mekanismen för skada har dock inte identifierats fullt ut ännu eftersom experimentella studier som belyser skadevägar är svåra att genomföra, med tanke på skadans kroniska karaktär. Xie och kollegor har visat att ingripande AKI eller AIN stod för cirka 46 procent av incidenten CKD och CKD progression, vilket tyder på ytterligare vägar för PPI-associerad kronisk skada på njuren (8,12). FDA rapporterar att de avslöjar minskade nivåer av magnesium, kalcium, kalium och natrium (10), medan läkare pekar på hypomagnesemi i synnerhet, som är en väldokumenterad biverkning förknippad med PPI-användning (13) och kan spela en roll i CKD-progression (14).

Cistanche pulver

Slutsats

Stora observationsstudier visar konsekvent en liten absolut risk för incident CKD, CKD progression och incident ESKD bland patienter som ordinerats PPI. Dessa risker kräver noggrant övervägande av behandlingsindikationen och användningstiden med målet att beskriva för att minimera risken.

Referenser

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Nationella trender i användning och utgifter för receptbelagda protonpumpshämmare i USA 2002–2017 [publicerad online före tryckning 22 oktober 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87–94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: Stora variationer i förskrivningar av gastrointestinala mediciner hos hemodialyspatienter på tre kontinenter: The Dialysis Studie av resultat och praktikmönster (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: Patienter med kronisk njursjukdom (CKD) exponeras för fler protonpumpshämmare (PPI) jämfört med icke -CKD-patienter [publicerad korrigering visas i PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: Protonpumpshämmare och akut interstitiell nefrit: Rapport och analys av 15 fall. Nephrology (Carlton) 11: 381–385, 2006

5. Hill AB: Miljön och sjukdomen: Samband eller orsakssamband? Proc R Soc Med 58: 295–300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: Användning av protonpumpshämmare och risken för kronisk njursjukdom. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: Protonpumpshämmare och risk för incident CKD och progression till ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: Långsiktiga njurresultat bland användare av protonpumpshämmare utan ingripande akut njurskada. Kidney Int 91: 1482–1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: Analys av säkerhetsdata efter marknadsföring för protonpumpshämmare avslöjar en ökad benägenhet för njurskada, elektrolytavvikelser och nefrolitiasis. Sci Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: Användning av protonpumpshämmare vs. H2-receptorblockerare och den totala risken för utveckling av CKD. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: Användning av protonpumpshämmare och progression till stora biverkningar i njurarna: En konkurrerande riskanalys. QJM 112: 835–840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: Protonpumpshämmare och njuren: Implikationer av aktuella bevis för klinisk praxis och när och hur man ska skriva ut. Am J Kidney Dis 75: 497–507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: Sambandet mellan användningen av protonpumpshämmare och risken för hypomagnesemi: En systematisk översikt och metaanalys. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: Hypomagnesemi i typ 2 diabetisk nefropati: En ny prediktor för slutet -stadium njursjukdom. Diabetes Care 35: 1591–1597, 2012

Linda Awdishu och Ruben Abagyan