Dynamik av epidemiska sjukdomar utan garanterad immunitet

Abstrakt

Pandemin av allvarligt akut respiratoriskt syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antyder en ny typ av sjukdomsspridningsdynamik. Vi studerar här fallet där infekterade medel återhämtar sig och endast utvecklar immunitet om de är kontinuerligt infekterade under en tid τ. För stora τ beskrivs sjukdomsmodellen av en statistisk fältteori. Följaktligen karakteriserar faserna av den underliggande fältteorin sjukdomsdynamiken: (i) en pandemifas och (ii) en responsregim. Den statistiska fältteorin ger en övre gräns för topphastigheten för infekterade medel.

Det respiratoriska syndromet är en vanlig åkomma, särskilt under säsonger med växlande temperaturer. Under senare år, med ökningen av olika föroreningar, har också förekomsten av respiratoriskt syndrom ökat. Vi bör förstå sambandet mellan respiratoriskt syndrom och immunitet, och genom att förbättra immuniteten förebygga och lindra denna sjukdom.

Immunitet är kroppens första försvarslinje mot virus och bakterier. När kroppens immunitet försvagas är människor mottagliga för infektioner, och respiratoriskt syndrom kommer också att uppstå. Därför måste vi vidta åtgärder för att förbättra immuniteten, inklusive att uppmärksamma kosten, träna måttligt och upprätthålla en bra attityd.

Kosten spelar en viktig roll för att stärka immuniteten. Att äta mer frukt och grönsaker kan komplettera de vitaminer och spårämnen som kroppen behöver, och därigenom stärka kroppens immunitet. Samtidigt kan att äta mindre eller inte äta för mycket kryddig och fet mat minska belastningen på kroppen i viss utsträckning och förbättra immuniteten.

Måttlig träning är också ett effektivt sätt att stärka immuniteten. Det kan inte bara förbättra kroppens motståndskraft mot sjukdomar utan också främja hälsan hos det kardiovaskulära systemet. Det är dock också nödvändigt att vara uppmärksam på att mängden träning inte är för stor, annars kommer det att leda till en minskning av immuniteten.

Att upprätthålla en bra attityd är också en viktig faktor för att stärka immuniteten. Känslomässigt stabila människor är mer benägna att bibehålla god hälsa eftersom känslomässig instabilitet kan leda till obalanser i utsöndringen av hormoner i kroppen och därigenom minska kroppens immunitet.

Kort sagt, immunitet är en av nyckelfaktorerna för det respiratoriska syndromet. Vi bör vidta åtgärder för att stärka vår immunitet, såsom att stärka fysisk träning, förbättra matvanor, upprätthålla en bra attityd etc., vilket kan förebygga respiratoriskt syndrom och även förhindra respiratoriskt syndrom. Det kan effektivt lindra symtomen och förbättra effekten av behandlingen. Jag tror att vi genom dessa åtgärder kommer att kunna behålla en stark kropp och ha ett hälsosamt liv. Ur denna synvinkel måste vi förbättra vår immunitet. Cistanche kan avsevärt förbättra immuniteten, eftersom köttaska innehåller en mängd olika biologiskt aktiva komponenter, såsom polysackarider, två svampar, Huang Li, etc. Dessa komponenter kan stimulera immunförsvaret Olika typer av celler i systemet, ökar deras immunaktivitet.

Klicka på hälsofördelarna med cistanche

En effektiv kontrollstrategi måste syfta till att behålla sjukdomen i responsregimen (ingen "andra" våg). Modellen testas på kvantitativ nivå med hjälp av ett idealiserat sjukdomsnätverk. Modellen beskriver utmärkt den epidemiska spridningen av SARS-CoV-2-utbrottet i staden Wuhan, Kina. Vi finner att endast 30 procent av de återvunna medlen har utvecklat immunitet.

Nyckelord:

Infektionssjukdomar; Coronavirus; SARS-CoV-2; Numerisk Simulation.

1. Introduktion

Den snabba spridningen av en sjukdom över en viss region eller regioner (epidemi) eller det globala utbrottet av en sjukdom (pandemi), se Porta [17], kan ha en skadlig effekt på hälsosystem, lokala och globala ekonomier inklusive finansmarknaderna och de socioekonomiska interaktionerna, allt från staden till den internationella nivån. Åtgärder för att minska pandemins spridning inkluderar att begränsa interaktioner mellan infekterade och oinfekterade delar av befolkningen och att minska smittsamheten eller mottagligheten hos medlemmar av allmänheten, se t.ex. Ferguson et al. [5].

De två viktigaste strategierna som regeringar använder för att hantera ett utbrott är att bromsa ett utbrott (mildring) eller att avbryta sjukdomsspridningen (undertryckande). Eftersom var och en av dessa insatser medför betydande risker för samhälleligt och ekonomiskt välbefinnande, är det avgörande att förstå effektiviteten av dessa strategier (eller någon hybrid av dem).

Matematiska metoder ger viktig input för statligt beslutsfattande som syftar till att kontrollera utbrottet. Bland dessa finns statistiska metoder, Unkel et al. [22], Becker och Britton [2], deterministiska stat-rymdmodeller, Brauer et al. [3] med sin prototyp utvecklad av Kermack et al. [12] och en mängd komplexa nätverksmodeller, t.ex. Hwang et al. [10], Shirley och Rushton [19].

De olika matematiska tillvägagångssätten har olika mål: En betydande tillämpning av de statistiska metoderna syftar ofta till att tidigt upptäcka sjukdomsutbrott som beskrivs av Unkel et al. [22] medan modellering antingen försöker utveckla en modell som är så realistisk som möjligt för ett givet utbrott eller att utforma en förenklad modell, som dock avslöjar någon universell sanning om utbrottsdynamiken.

I den enklaste versionen tar de så kallade kompartmentmodellerna (se Kermack et al. [12], Hethcote [9]) hänsyn till den del av befolkningen som är antingen mottaglig (S), infekterad (I) eller avlägsnad (R). från sjukdomsnätverket. Kopplade differentialekvationer fångar dynamiken i sjukdomen som bestämmer tidsberoendet för S, I och R. Extensions lägger till fler fack till SIR-modellen (Susceptible Infected Removed), såsom (E) exponerad.

Till exempel användes en SEIR-modell (Susceptible Exposed Infected Removed) av Lekone och Finkenstädt [15] för en beskrivning av ebolautbrottet i Demokratiska republiken Kongo 1995. Fackmodeller har använts för att beskriva den senaste tidens SARS-CoV{ {3}} utbrott. Utvalda publikationer är Giordano et al. [7], Krishna och Prakash [13], Tagliazucchi et al. [21], Lin et al. [16], Anastassopoulou et al. [1], Wu et al. [23]. Till exempel, den utarbetade modellen från Giordano et al. använder totalt 8 fack – mottagliga (S), infekterade (I), diagnostiserade (D), sjuka (A), igenkänd (R), hotad (T), läkt (H) och utdöd (E) – för att beskriva COrona VIrus Disease 2019 (COVID-19)-epidemi i Italien.

Fackmodeller har utökats av Dureau et al. [4] för att fånga stokastiskt okända influenser, såsom förändrade beteenden. Sådana modeller användes nyligen för att analysera covid-19-utbrottet i Wuhan av Kucharski et al. [14]. En ny utökad epidemisk SEIR-modell, som tar hänsyn till en sociopolitisk klassificering av olika interventioner, föreslogs av Proverbio et al. [18] för att bedöma värdet av flera undertryckande metoder.

Kompartmentmodeller adresserar globala kvantiteter såsom andelen mottagliga individer och antar att heuristiska hastighetsekvationer kan beskriva sjukdomsdynamiken. I fall av ett starkt inhomogent (socialt) nätverk, t.ex. med hänsyn till olika befolkningstätheter, verkar ovanstående antagande inte alltid vara motiverat. I dessa fall kan spatiala sjukdomsspridningsmönster beskrivas med en stokastisk nätverksmodell med Monte-Carlo-simuleringar som ett vanligt val för simuleringen.

I detta dokument tar vi hänsyn till sjukdomsdynamik där sjukdomens varaktighet (allvarlighet) beror på mängden exponering. Med hjälp av ett elementärt (socialt) nätverk letar vi efter universella mekanismer som beskriver en pandemispridning. Vi kommer att avslöja en koppling till statistisk fältteori, vilket gör det möjligt för oss att karakterisera ett utbrott med verktyg för kritiska fenomen. Vi kommer att diskutera resultatens inverkan på policyer för att stävja ett utbrott och avslutar covid-19-utbrottet i Wuhan, Hubei-provinsen, Kina.

2 Modellering

2.1 Grunderna i modellen

Var och en interagerar med fyra "grannar" i det sociala nätverket. Sjukdomsspridningen beskrivs som en stokastisk process. Vid varje tidssteg (säg "dag") beror sannolikheten för att en individ blir smittad (eller återhämtar sig) på grannarnas status i det sociala nätverket. Här studerar vi bara det enkla fallet med ett homogent nätverk med fyra grannar för varje plats. Vi överväger också periodiska randvillkor för att minimera kanteffekter.

2.2 Immunitet

Vi studerar två närbesläktade scenarier.

(i) Det finns ingen immunitet. Varje individ kan återinfekteras och kan återhämta sig bara för att bli känslig igen (SIS-modellen).

(ii) Individer kan återinfekteras och återhämta sig. Endast om individer förblir infekterade i τ dagar i följd anses de vara immuna.

I fall (ii) avlägsnas ställena för immunindivider från sjukdomsnätverket.

2.3 Sjukdomsdynamik

Om x är en plats i sjukdomsnätverket, väljs tillståndet ux ∈ {0, 1} slumpmässigt vid varje tidssteg med sannolikhet

där xy är en elementär länk på gittret som sammanfogar platserna x och y och därför är n antalet infekterade grannar och Nx =1 plus exp{4 nx plus 2h} är normaliseringen. Parametern h är kopplad till sannolikheten att drabbas av sjukdomen utanför nätverket. Om ingen i nätverket är infekterad (nx=0, ∀x), är sannolikheten p att någon individ får sjukdomen kopplad till h med p=exp{2h} 1 plus exp{2h} .

Parametern beskriver sjukdomens smittsamhet. Sannolikheten att någon individ blir infekterad (UX=1) ökar monotont med 4 nx plus 2h. Parametern beskriver alltså hur känslig denna sannolikhet beror på exponering, dvs antalet nx infekterade grannar.

Om gittret innehåller N individer (dvs. platser) sägs ett engångssteg vara slutfört om vi har beaktat N slumpmässigt valda platser för uppdateringen.

3 Pandemin spred sig som ett kritiskt fenomen

3.1 Topp infektionsfrekvens

Scenario (ii) visar den typiska tidsutvecklingen för en epidemi med infektionshastigheten som närmar sig noll under långa tider på grund av att ämnen återhämtar sig och ett ökande antal är immuna. Däremot har scenario (i) ett asymptotiskt tillstånd oberoende av initialtillståndet och beskrivet av statistisk fältteori. Efter ändringen av variabeln zx=2ux – 1, beskrivs det asymptotiska tillståndet av partitionsfunktionen i Ising-modellen, Ising [11], Friedli och Velenik [6]:

med H=h plus 4 , vilket är den välkända partitionsfunktionen för Ising-spinn z i ett externt magnetfält H. Sjukdomsdynamiken i scenario (i) motsvarar en Markov-kedja av lokala uppdateringar i Ising-modellen med Markov-tid identifierad som realtid.

För ett försvinnande externt fält H visar modellen ett kritiskt beteende med en fasövergång vid {{0}} c=ln(1 plus √2)/2 ≈ 0.44 . I den ordnade fasen för > c utlöser en liten frösannolikhet p > 0 en infektionsfrekvens nära 100 procent av befolkningen. Modellen är i "pandemifasen". För < c är modellen i 'respons'-fasen, dvs infektionsfrekvensen är ett svar på frösannolikheten p, men inget utbrott inträffar. Den asymptotiska infektionsfrekvensen kan beräknas med Markov Chain Monte-Carlo (MCMC) metoder. Om man startar t.ex. utan infekterade agens (ux=0 eller zx=–1), skapar varje tidssteg (se avsnitt 2) ett prov av sjukdomsspridningen. Varje sjukdomsmönster beror bara på föregående dag, och dagarnas sekvens bildar en Markov-kedja.

Efter en tid, vilket kallas "termaliseringstid" i statistisk fysik, börjar den dagliga infektionsfrekvensen att fluktuera runt genomsnittet, dvs den asymptotiska frekvensen. Den asymptotiska hastigheten är oberoende av simuleringsdetaljerna om vissa MCMC-villkor är uppfyllda.

Bland dessa är ergodicitet lätt kränkt i pandemifasen för de så kallade lokala uppdateringsalgoritmerna, mest framträdande Metropolis–Hastings, Hastings [8]. Här använde vi den toppmoderna Swendsen-Wang-klusteralgoritmen, som fungerar bra över båda faserna, se Swendsen och Wang [20]. Våra numeriska resultat sammanfattas i Fig. 1, vänster panel. Kurvan (2) separerar båda faserna – pandemifasen och responsregimen.'

3.2 Immunitet

Låt oss nu studera scenario (ii), där individer kan utveckla immunitet om de är infekterade i τ dagar i följd. För τ > tth är den maximala infektionsfrekvensen den för det asymptotiska tillståndet för motsvarande modell (i) och ärver därför klassificeringen "pandemi" eller "svars"-fas. Detta illustreras i fig. 1, högra panelen, för pandemifasen för flera värden på τ. Figur 2 illustrerar det mycket olika beteendet hos sjukdomsspridningen i pandemifasen (= 0.41, p=5 procent) och responsregimen (= 0.38, p {{7} } procent). Resultaten är för ett N=100 × 100 nätverk och τ=11. Observera att kurvan för 'infekterad plus immun' ('triangel'-symbol) i pandemifasen inte ökar monotont med tiden eftersom de infekterade individerna kan återgå till ett 'mottagligt' tillstånd, dvs inte varje infekterad individ blir immun. Observera att i svarsregimen ('cirkel' och 'fyrkantig' symbol) saknas den 'pandemiska' toppen helt. Men på nackdelen utvecklas den så kallade "flockimmuniteten" långsamt med tiden.

3.3 Jämförelse med data

Vi betonar att modellantagandet om ett homogent (socialt) nätverk med "fyra grannar" är orealistiskt. En studie av ett heterogent sjukdomsnätverk är ett pågående arbete. Kunskapen om det underliggande sjukdomsnätverket är väsentlig för att göra kvantitativa förutsägelser t.ex. det kritiska värdet c för smittsamheten. Här antar vi ett annat tillvägagångssätt: vi antar att kvalitativ tidsutveckling av bulkkvantiteter som andelen infekterade individer ligger inom modellscenariots grepp (ii) och använder dem som passningsfunktioner för att bestämma modellparametrarna som , p och τ i jämförelse med faktiska data. För den här studien använde vi data från covid-19-utbrottet 2020 i staden Wuhan, Hubei-provinsen i Kina, Yu [24] (tillgänglig 16 april 2020). Uppgifterna om antalet infekterade individer visar ett hopp vid dag 73 (på den godtyckliga tidsskalan) med 40 procent, vilket beror på en förändring i rapporteringen.
Vi antar att samma "underrapportering" inträffade dagarna innan. Med ledning av det faktum att sannolikhetsfördelningen (den infekterade frekvensen) är en kontinuerlig funktion, har vi korrigerat data genom att multiplicera antalet infekterade (och infekterade plus återvunna) med en faktor 1,4 för gånger t Mindre än eller lika med 73. Låt D(t, τ, , p) vara andelen av populationen av infekterade individer som en funktion av tiden t och beroende på parametrarna τ (tid för att utveckla immunitet), (smittsamhet) och p (frösannolikhet) för att få infekterad. Vi har beräknat D(t, τ, , p) med ett N=250 × 250 gitter. Vi kontrollerade att resultatet är oberoende av gitterstorleken i procentintervallet för parametrarna som är relevanta för denna studie. Om Dwuhan(t) kvantifierar de uppmätta värdena för antalet infekterade i Wuhan-utbrottet vill vi approximera dessa data, dvs.

Dwuhan(t) ≈ NpopD(t – ts, τ , , p)

med ett lämpligt val av parametern Npop, ts, , och p., Eftersom förskjutningen av tidsaxeln i Wuhan-data är godtycklig, har vi valt skiftet så att topparna för simulerade data och uppmätta data sammanfaller. Alla andra parametrar behandlas som passningsparametrar. Dessa parametrar har erhållits genom att endast anpassa modellen till de infekterade data. Sammantaget, Npop ≈ 68k, ts ≈ 50, τ ≈ 21, ≈ 0,48, p ≈ 3,3 procent.

Resultaten för "återhämtad plus infekterad" och "immun" är sedan modellförutsägelser. Den förra kan jämföras med faktiska data för att bedöma modellens lönsamhet.

Modelldata överskrider data i början av epidemins spridning, vilket kan vara relaterat till underrapportering på grund av begränsade testmöjligheter. Det är intressant att observera att kurvan för infektionshastigheten är asymmetrisk: lutningen på stigningen i början är större än lutningen på nedgången efter maximum. Dessutom tycks antalet infekterade plana ut till ett värde som inte är noll. I föreliggande modell förklaras detta på följande sätt: med fler ämnen som är immuna är det svårare för mottagliga ämnen att kontinuerligt infekteras under en tid som är större eller lika med τ och därmed att utveckla immunitet. Vi finner också att endast cirka 30 procent av de infekterade (och återhämtade) utvecklar immunitet.

4 Slutsatser och tolkningar

En ny typ av stokastisk sjukdomsmodell föreslås: medel kan återhämta sig från en infektion och är mottagliga igen. De utvecklar bara immunitet om deras infektion varar längre än en karakteristisk tid τ. För τ → ∞ beskrivs infektionsfrekvensen av statistisk fältteori. För finita τ ger infektionshastigheten för fältteorin en övre gräns för infektionshastigheten för den dynamiska modellen. Detta öppnar för möjligheten att karakterisera sjukdomsdynamiken i ljuset av kritiska fenomen i den underliggande fältteorin: en pandemispridning motsvarar den ordnade fasen av fältteorin, och det kritiska värdet för smittsamheten är det för fasövergången. Sjukdomen är i kontrollerbart svarsläge om motsvarande fältteori är i den oordnade fasen.

Den tunga svansen av minskningen av antalet infekterade, som planar ut vid icke-nollvärden, är en inneboende egenskap hos modellen och kan spåras tillbaka till det faktum att medel kan återinfekteras. I ett nätverk med en stor del av immunförsvaret är det alltmer utmanande att utveckla immunitet. Om dessa modellantaganden underbyggdes av medicinska undersökningar skulle det vara svårt att uppnå "flockimmunitet". Detta bör påverka beslutet i vilken utsträckning insatserna fokuserar på att utveckla ett botemedel eller ett vaccin.

Erkännanden

Jag tackar Lorenz von Smekal (Giessen) för diskussionerna och användbara kommentarer om manuskriptet. Jag är tacksam mot Paul Martin (Leeds) för intressanta diskussioner i det tidiga skedet av detta projekt.

Finansiering

Projektet har inte fått extern finansiering.

Förkortningar

SARS-CoV-2, allvarligt akut respiratoriskt syndrom Coronavirus 2; COVID-19, Corona-virussjukdom 2019; SIS-modell, Mottaglig infekterad Mottaglig modell; SIR-modell, känsliga infekterade Borttagen modell; SEIR-modell, känsliga exponerade infekterade Borttagen modell; MCMC, Markov-kedjan Monte-Carlo.

Tillgänglighet av data och material

Data som används för att analysera Wuhan-utbrottet är allmänt tillgänglig från Yu [24] (tillgänglig 16 april 2020) eller från författaren på begäran.

Konkurrerande intressen

Författaren förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

Författarnas bidrag

Manuskriptet har en enda författare. Alla bidrag är från denna författare. Författaren läste och godkände det slutliga manuskriptet.

Författarnas information

Kurt Langfeld är professor (ordförande) för teoretisk fysik och chef för School of Mathematics vid University of Leeds, Storbritannien. Hans kärnexpertisområden är de numeriska metoderna för att simulera kvantfältsteorier och statistisk fysik. Han tilldelades en Ph.D. i teoretisk fysik från Münchens tekniska universitet 1991. Mellan 1991 och 2006 var han baserad vid universitetet i Tübingen, Tyskland, som forskare och föreläsare. Under tjänstledigheter drog han nytta av forskningsbesök vid internationella institutioner: han tillbringade ett år vid CEA, Saclay, Paris på ett DFG-forskningsanslag, och han blev två gånger inbjuden som gästprofessor vid KIAS, Seoul, Sydkorea. 1999 klarade han "Habiliteringen" och belönades med Venia Legendi.

2005 blev han professor i teoretisk fysik vid universitetet i Tübingen. Hans forskning tog honom till Plymouth University, Storbritannien, 2006, till University of Liverpool som professor och chef för Institutionen för matematiska vetenskaper, 2016, innan han började sin roll i Leeds. Han har tjänstgjort som recensent för Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC), Austrian Council FWF och Swiss National Supercomputing Center (CSCS). Han granskar regelbundet manuskript som skickats till högprofilerade tidskrifter inom partikelfysik och har publicerat mer än 100 artiklar i dessa tidskrifter.

Förlagets anteckning

Springer Nature förblir neutral när det gäller jurisdiktionsanspråk i publicerade kartor och institutionella anknytningar.

Referenser

Anastassopoulou C, Russo L, Tsakris A, Siettos C. Databaserad analys, modellering och prognoser av covid-19-utbrottet. PLoS ETT. 2020;15:e0230405. https://journals.plos.org/plosone/article/metrics?id=10.1371/journal.pone. 0230405. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0230405.

2. Becker NG, Britton T. Statistiska studier av incidensen av infektionssjukdomar. JR Stat Soc, Ser B, Stat Methodol. 1999;61(2):287–307. https://doi.org/10.1111/1467-9868.00177.

3. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Matematiska modeller i epidemiologi. Berlin: Springer; 2019.

4. Dureau J, Kalogeropoulos K, Baguelin M. Fånga de tidsvarierande drivkrafterna för en epidemi med hjälp av stokastiska dynamiska system. Biostatistik. 2013;14(3):541–55. https://doi.org/10.1093/biostatistics/kxs052.

5. Ferguson NM, Cummings DAT, Cauchemez S, Fraser C, Riley S, Meeyai A, Iamsirithaworn S, Burke DS. Strategier för att begränsa en framväxande influensapandemi i Sydostasien. Natur. 2005;437(7056):209–14. https://doi.org/10.1038/nature04017.

6. Friedli S, Velenik Y. Statistisk mekanik av gittersystem: en konkret matematisk introduktion. Cambridge: Cambridge University Press; 2017. https://doi.org/10.1017/9781316882603. ,

7. Giordano G, Blanchini F, Bruno R et al. Modellering av covid-19-epidemin och implementering av befolkningsomfattande insatser i Italien. Nat Med. 2020;26:855–60. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0883-7. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0883-7.

For more information:1950477648nn@gmail.com