Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): New Therapeutic Perspectives For Neuroprotection, Aging, And Neuroinflammation For The Modern Age Del 6

Ett annat exempel på immunmodulering av EGCG är på receptoraktivatorn av NF-KB (RANKL), som uttrycks i osteoblaster, epitelceller och initierade T-celler. EGCG hämmade kaspas-1-aktivitet och minskade transkriptionsaktivitet av nukleär faktor (NF) )-KB genom att stoppa hämmande protein KB-fosforylering i RANKL-stimulerade HMC-1-celler [174].

Relationen mellan immunreglering och minne har varit av stort intresse. Modern vetenskaplig forskning visar att det finns ett oskiljaktigt samband mellan kroppens immunförsvar och hjärnan. I processen att reglera kroppens immunsystem kan kemikalier och neurotransmittorer som frigörs av hjärnan påverka neuronernas aktivitet och därigenom påverka våra kognitiva och minnesförmågor.

Specifikt kan inflammatoriska svar som förmedlas via immunsystemet påverka neuronala anslutningar och signalering och därigenom påverka hjärnans neurologiska funktion. Forskning visar att inflammatoriska svar orsakade av immunsystemets dysreglering kan påverka nervceller i hjärnans hippocampus, vilket leder till minnesstörningar och kognitiva brister. Omvänt kan modulering av immunsystemets inflammatoriska svar hjälpa till att upprätthålla nervsystemets homeostas och förbättra minnet och kognitiva förmågor.

Dessutom kan immunförsvaret också påverka hjärnans neurologiska funktion genom att förmedla frisättningen av signalsubstanser. Till exempel kan immunsystemet frigöra vissa peptider för att reglera neuronernas aktivitet och därigenom påverka hjärnans humör och minnesfunktioner. Studier har visat att immunmodulatorer kan förbättra minnesfunktionen genom att reglera frisättningen av neurotransmittorer, särskilt hos äldre.

Sammanfattningsvis är sambandet mellan immunreglering och minne mycket nära. Att bibehålla ett normalt immunförsvar kan hjälpa till att förhindra utvecklingen av minnesstörningar och kognitiva brister, och kan till och med förbättra befintliga minnesproblem. Därför bör vi fokusera på att anpassa vår kost och livsstil, säkerställa tillräcklig sömn, öka fysisk träning för att minska stress, etc., för att hjälpa till att reglera immunförsvaret och förbättra minnet och kognitiva förmågor. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näringsämnen och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet sätt att förbättra ditt minne

Dessutom visades reumatoid artrit, en kronisk åldersrelaterad inflammatorisk sjukdom, vara förhöjd av ROS-generering, men EGCG har uppvisat ROS-reduktiva egenskaper i en Wistar-musmodell för att balansera det oxidativa-antioxidativa systemet [175]. Till sist, metalltoxicitet (t.ex. som Pb3+ och Cd2+) bidrar till och förvärrar inflammation och normal energihomeostas i cerebro-kardiovaskulära och andra relaterade system [149].

EGCG har visat sig minska denna toxicitet via dess antioxidativa egenskaper [176–179]. Hjärnans kärl, som består av en komplex fördelning av artärer, vener och kapillärer, cirkulerar viktiga ämnen som syre och glukos till hjärnan samtidigt som de eliminerar avfallsprodukter som t.ex. som CO2 [63]. Rätt blodflöde är viktigt för optimal hjärnfunktion [63].

Olika forskning har fokuserats på de antioxidativa egenskaperna för behandling av kranskärlssjukdom, som är korrelerad med hög oxidativ stress och dysfunktion i endotelet. Grönt te sänker inte blodtrycket eller plasmalipider, men hämmar lipidperoxidation, minskar kolesterolnivåerna (i möss) och minimerar utvecklingen av aorta-ateroskleros hos kaniner [160].

Flera undersökningar har visat att kardiovaskulär dysfunktion (hypertoni, diabetes, åderförkalkning och ApoE-allel ε4) är kopplad till AD [180–182]. AD-liknande amyloid-beta-avlagringar har observerats i neutrofilen och i neuroner hos icke-dementa patienter med hjärtsjukdom [180-182]. Vaskulära vävnadsdysfunktioner hos patienter med AD involverar minskad mikrovaskulär densitet, blodkärlsfragmentering, atrofi, förhöjd kapillär oregelbundenhet, förändringar i blodkärlsdiameter, ökad tjocklek på basalmembranet och kollagenackumulering i basalmembranet [180].

Det har postulerats att ett defekt cerebrovaskulärt system skulle kunna stoppa avlägsnandet av A, vilket resulterar i ökad koncentration i hjärnan. Dessutom kan BBB-avbrott tillåta plasmaproteiner och fibrinogen att komma in i hjärnans parenkym, vilket kan inducera inflammation och anstifta neurodegeneration [183]. Åldrande förändrar hjärnans integritet och kognitiva förmåga genom att intensifiera den biomekaniska kraften i hjärnans kärl och förändra vaskulär ombyggnad [ 184].

Kronisk inflammation är en inducerare av ateroskleros genom att stimulera det vaskulära endotelet, höja vidhäftningen av mononukleära celler till det inkapaciterade endotelskiktet och extravasation in i kärlväggen. Polyfenoler i grönt te kan lindra vaskulär endotelial dysfunktion och inflammation genom att uppreglera eNOS-nivåer, höja VEGF-uttryck och stoppa endoplasmatisk retikulum/oxidativ stress.

Den gröna tepolyfenolen EGCG observerades begränsa angiotensin II och TNF- -inducerad hypertrofi genom att hämma ROS-främjad stress i kardiomyocyter [185]. Epidemiologiska studier har visat att konsumtion av grönt te orsakar en 5-10-faldigt lägre incidens av PD i asiatiska populationer [160]. Sambandet mellan immun-, kardiovaskulär- och nervsystemet är kopplat till endoteldysfunktion och inflammation, som är faktorer som är involverade i patogenesen av AD som kan lindras av EGCG:s medicinska verkan.

Roll av mikroRNA (miRNA) i AD: Medicinal Action av EGCG

MikroRNA (miRNA) är icke-kodande enkelsträngade RNA (vanligtvis 22–23 nukleotider) som reglerar genuttryck på de 30 otranslaterade regionerna (UTR) av budbärar-RNA (mRNA) genom att stoppa translation eller initiera nedbrytning av markerade RNA [186,187] . miRNA finns i nervsystemet, där de kontrollerar avancerade neuronala processer som synaptisk plasticitet.

MikroRNA (miRNA) kan modulera de medfödda och adaptiva immunsvaren, främst miR-21, miR-155, miR-125b ochmiR-146a, som är drastiskt uppreglerade i neurodegenerativa sjukdomar [188]. miR155 är ett etablerat pro-inflammatoriskt miRNA för det medfödda immunsvaret; resveratrol(3,40,5-trihydroxi-trans-stilben) kan försvaga uppregleringen av detta miRNA genom LPS i amiR-663-beroende tillvägagångssätt [188]. I AD har miRNA visat förmågan att styra aktiviteten av APP och BACE1, och därmed undertrycka produktionen av A, vilket för närvarande bevisas i mIR-132 [189,190].

Aktuell forskning har visat att miRNA kan kunna stimulera TLR och mediateneuroinflammatoriska processer genom att verka på inflammatoriska cytokiner (exempel är mIR-9och mIR 155), som undertrycker inflammation genom att reglera nedströms proinflammatoriska aktivatorer såsom TNF-receptorassocierad faktor 6 ( TRAF6). miRNA kan också fungera som effektiva biomarkörer på grund av deras utseende i serum, plasma eller cerebrospinalvätska, vilket möjliggör nedbrytande skydd och stabilitet från miljöförolämpningar, såväl som deras förmåga att enkelt samlas in och analyseras via nuvarande teknologi, dvs nästa generations sekvensering (NGS) ) [189].

När det gäller EGCG-effekter på miRNA vid neurodegenerativ sjukdom, i synnerhet AD, råder brist på kunskap, även om de antiinflammatoriska effekterna av EGCG har visat sig öka miRNA-uttrycket i kondrocyter och minska inflammationen vid artros genom att verka på miR{{1 }}a-3p genom att minska stimuleringen av COX2. Produktionen av prostaglandin E2 (PGE2), såväl som interleukin 1, kommer att hämmas, och dess effekter på enzymet ADAM metalloproteinas med trombospondin typ1 motiv (ADAMTSS) [191,192].

Dessutom visades EGCG minska förekomsten av miRNA i serumet från en APP/PS1-transgen mus [193]. Baserat på detta kan EGCG verka indirekt på miRNA för att minska åldersrelaterad neuroinflammation och fungera som en neuroprotektiv åtgärd vid AD-patologi.

Även om miRNA-behandling uppvisar lovande och innovativa metoder för att lindra AD, har den också sina brister, som att kopplingen mellan miRNA och genen av intresse inte alltid är 1:1, vilket gör geninriktning svår. Därefter ska naturliga variationer i miRNA-uttrycksmönster begrundas under experimentell design. Enkelsträngat miRNA visar sönderfallskinetik i särskilda omständigheter. Slutligen beror datatolkning av miRNA-uttryck på detektionsplattformen som används [187].

12. EGCG i kliniska studier av AD och PD

De flesta av undersökningarna av de medicinska fördelarna med EGCG vid neurologisk sjukdom har utförts in vitro och in vivo, som visas i tabell 1. De kliniska prövningarna om EGCG, AD och PD erhölls från ClinicalTrials.gov och visas i tabell 2. Totalt 3 studier togs från denna plats, varav två avslutades och endast en pågår. En detaljerad beskrivning visas i tabell 1.

I den första studien (NCT00951834) var deltagarna äldre vuxna (60 år och äldre). Utredningen syftade till att utvärdera EGCG:s anti-proteinaggregationsegenskaper i AD genom att förhindra induktion av alfa-sekretas och det endotelinomvandlande enzymet, samt att förhindra aggregering av beta-amyloid till toxiska oligomerer genom direkt bindning till det ovikta peptid. Det nämndes inga resultat för denna undersökning.

Nästa undersökning (NCT03978052) var att rekrytera äldre vuxna och fokuserade på premissen att många justerbara riskfaktorer för AD har identifierats i observationsstudier, som är radikala och inte tillämpar några effekter genom amyloid eller tau. Detta innebär att primärpreventionsstudier med fokus på riskminskning och livsstilsförändring kan erbjuda ytterligare fördelar.

Den sista analysen (NCT00461942) var att fastställa om EGCG/EKG är effektivt och säkert vid behandling av de novo Parkinsons sjukdom. Den här studien observerade 30-åriga vuxna, och resultaten nämndes inte. Tyvärr, på grund av dess dåliga biotillgänglighet och ofullständiga bevis som en effektiv monoterapi, finns det en brist på kliniska data relaterade till autofagi, neuroinflammation och åldrande relaterade till EGCG och AD.

Pågående utredning koppla EGCG med andra medel kan visa lovande [194]. Som nämnts tidigare pågår olika farmaceutiska modifieringar för att förbättra effektiviteten av EGCG. Förslaget om ett nytt modellsystem för att undersöka autofagi vid neurodegenerativ sjukdom kan visa lovande, som diskuterats av Tzou et al. [195] vid användning av drosophila.

13. Lipider, kolesterolmetabolism och AD: En ny möjlighet för EGCG?

Lipider har en mängd funktioner, dvs cellulär metabolism, strukturell integritet och energimodulering. Åldrande, oreglerad matkonsumtion och minskad fysisk aktivitet har lett till en världsomspännande epidemi av fetma, insulinresistens och metabola tillstånd som leder till diabetes, hyperlipidemi och hypertoni [206,207]. Kroppsfettsammansättningen ökar med åldern och lagras främst i bukregionen, vilket ökar känsligheten för hjärt-kärlsjukdomar och diabetes hos äldre [208]. Åldrande är också kopplat till en minskning av fettoxidationen, vilket resulterar i fettackumulering.

Fettoxidation involverar frisättning av fettsyror från fettvävnad och förmågan hos andningsvävnader att oxidera fettsyror. Lipider fungerar som stamceller för många sekundära budbärare, dvs arakidonsyra (AA), dokosahexaensyra (DHA) och 1,2-diacylglycerol (DAG) [209]. Hjärnlipidkompositionen innefattar sfingolipider, glycerofosfolipider, kolesterolester och fragment av triglycerider. Kolesterol är en betydande del av hjärnan (hjärnan är ett flertal kolesterolrikt organ) på grund av dess roll som en nödvändig beståndsdel av cellmembran [210].

Det fungerar som stamfader till steroidhormoner, gallsyror, fetter och lipofila vitaminer. Kolesterol förmedlar korrekt synaptisk plasticitet, axonal riktning och synaptisk utveckling [211]. Det reglerar också många fysiologiska hjärnfunktioner, främst genom dess koncentration av inlipidflottar. Kolesterol förmedlar också apoptos (mitokondriellt kolesterol) och elimineringsmekanismer (lysosomalt kolesterol) [212]. Kolesterol kan förvärvas genom dietorns endogena syntes; därför förlitar sig kolesterolhomeostas på regleringen av handel med lipoproteiner. Modifiering av kolesterolmetabolismen genom åldrande kan öka risken för metabola och kardiovaskulära sjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar, såsom AD. BBB tjänar till att stoppa upptaget av lipoproteiner från cirkulationen och reglera dess clearance via omvandlingen av kolesterol till dess metabolit-24-hydroxikolesterol [ 150,213].

Kolesterolbiosyntes är en mångsidig process som involverar omvandling av acetylkoenzym A (acetyl CoA) till 3-hydroxi-30 metylglutaryl-CoA genom hydroximetylglutarylCoA (HMG-CoA)-syntas, som ändras till mevalonat av HMG-CoA-reduktas. En sekvens av enzymatiska reaktioner omvandlar mevalonat till 3-isoprenylpyrofosfat, farnesylpyrofosfat, skvalen, lanosterol och via en 19-stegsprocess till kolesterol [214].

Dysregulation av kolesterolbiosyntes har effekter på de två signifikanta ålders- och inflammatoriska intracellulära vägarnas mekanistiska mål för rapamycin (mTOR) och de NAD+-beroende deacetylas-tysta informationsregulatorproteinerna (sirtuiner) [215]. Statiner är läkemedel som stoppar kolesterolbiotransformationen genom den kompetitiva hämningen av 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A-reduktas (HMGCR), vilket förhindrar omvandlingen av HMG-CoA till mevalonat [216]. Vetenskaplig undersökning har visat att statiner också kan ge neuroskydd genom att modulera kväveoxidproduktion ocheNOS, vilket möjliggör en minskning av ischemisk stroke och minskar ROS involverat i detta tillstånd 216. Dessutom bidrar statiner till neuroräddning och utnyttjar kolesterolberoende mekanismer genom att minska interferonstimulerat uttryck av MHC-I antigenpresenterande celler (APC) [216] . Serumkolesterolnivåer är avgörande för en främjande av AD, så dess förmedling av en potentiell HMGR-hämmare förtjänar ytterligare forskning och utvärdering. En samtida studie visade att statiner kunde lindra kogni. tiv brist hos Sprague-Dawley hanråttor med experimentell AD, minskar stimuleringen av mikroglia och astrocyter, stoppar apoptos och nedreglerar TLR4, tumörnekrosfaktorreceptor (TNFR)-associerad faktor 6 TRAF6-uttryck och mRNA/proteinnivåer avNF-kB-väg [217]. Åldrande ökar plasmanivåerna av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) i kroppen, medan högdensitetslipoproteinnivåer (HDL-C) minskar [215]. Det har postulerats att oxysteroler kan vara ansvariga för AD-progression, vilket framgår av deras förhöjda nivåer hos AD-patienter (som 27-hydroxikolesterol (27-OHC) och7-ketokolesterol ({{10} }KC)) (som visas i figur 5A, B) [210].

Insulin som verkar via glukoshomeostas i hjärnan är involverat i AD-utveckling på grund av destabiliserad glukos/kolesterolmetabolism [210]. TNF-a har associerats med hyperlipidemi och överviktsverkan via lipolys eller lipoproteinaktivitetsreglering [218,219]. Cytokinaktivering av mikroglia kan medieras av en diet med hög fetthalt [220].

I levern förbättrar insulinresistens leverns glukosproduktion och lipogenes, vilket leder till hyperglykemi och lipotoxicitetsinducerad pankreatisk celldysfunktion. Levern fungerar också som en clearance-mekanism i hjärnan [221]. Zhou et al. [222] visade hur EGCG förhöjde leverautofagi genom att inducera generering av autofagosomer, förbättrad lysosomal försurning och utlöste autofagiskt flöde i leverceller och in vivo samt lipidclearance. EGCG:s antioxidant-, fettsyra- och kolesterolmetabolismeffekter minskade glukoslipidmetabolismen och oxidativ stress hos typ 2-diabetesråttor [223].

EGCG visades agera på 50 AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) fosforylering och modifiera tarmmikrobiota [224]. Slutligen reglerade EGCG lipidmetabolismen i den hyllade fjäderfämodellen för fetma: pannkycklingen [202].

14. Framtida riktningar

AD är på väg att bli den snabbast växande globala epidemin under de närmaste åren [225]. Aktuell forskning om AD bör inriktas på att främja vår förståelse av fytokemisk intervention vid inflammation, kolesterolmetabolism, mikroglia-neuronala interaktioner, epigenetik, neuroprotection, och autofagi för att skapa en mer robust alternativ terapi för att bekämpa AD. Förbättringen av EGCG-biotillgängligheten och kombinationsimmunterapi kan vara av vetenskapligt intresse. Forskningen fokuserade på BBB-barriärdysfunktion och mitokondriell störning av miljögifter in vitro-modeller och administrering av katekiner av grönt te som EC och EGCG. Vetenskaplig analys av hälsoskillnader och samsjukligheter, särskilt i samband med metabol stress, kan vara oroande. Denna översyn belyser också behovet av in vitro-studier på katekiner av grönt te (EGCG/EC) i kombination med fysisk aktivitet och kalorirestriktioner för att förebygga neurodegenerativa sjukdomar. Slutligen bör forskare utvärdera förebyggande åtgärder av grönt te-katekiner på proteinaggregation/felveckning och neuroinflammation vid hjärnskakning och minskning av mottaglighet för neurodegenerativ patogenes.

15. Slutsatser

Denna recension visade upp de terapeutiska effekterna av polyfenoler och introducerade de medicinska fördelarna med katekiner av grönt te. De förbättrande och neuroprotektiva egenskaperna hos EGCG diskuterades om neuroinflammation, åldrande, proteinaggregation och autofagi (Figur 6). EGCG visades dämpa neuroinflammation genom att minska mikroglialaktivering. Åldrande diskuterades som huvudfaktorn för att öka utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar. Detta diskuterades i samband med immunosenescensen av mikroglia. AD och PD användes som huvudarketyperna för neurodegenerativ patologi, och båda ökar i betydelse när den globala åldrande befolkningen ökar. Proteinet tauwas introducerades och diskuterades för sin roll i förståelsen av patologisk fibrillogenes. Autofagi, ett vanligt forskningsintresse inom cancer, har fått intresse för neurodegenerativa sjukdomar för att förstå de dysreglerade elimineringsmekanismer som visas vid PD och AD. Metabolisk stress undersöktes om de nuvarande botande egenskaperna hos EC, och olika antioxidativa funktioner av GA övervägdes. Den postulerade rollen av EGCGin som förmedlar kolesterolmetabolism introducerades. Slutligen inkluderades ett debatterat ämne om hälsoskillnader, kön och kön för att hantera utmaningen med ojämlik tillgång till botande terapier på grund av socioekonomiska förhållanden. EGCG är fortfarande en lovande terapeutisk strategi i kampen mot neurodegenerativ sjukdom.

Författarbidrag: AP och SN skrev, sammanställde och formaterade detta manuskript på samma sätt. GMA arbetade med figurerna och tabellerna. ET och KFAS granskade och redigerade manuskriptet för inlämning. Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Forskningen som rapporterats i detta projekt stöddes av National Institute on Minority Health and Health Disparities av National Institutes of Health under Award NumberU54 MD007582.

Utlåtande av institutionell granskningsnämnd: Ej tillämpligt.

Informerat samtycke: Ej tillämpligt.

Datatillgänglighet: Ej tillämpligt.

Tack: Jag skulle vilja tacka Soliman-labbet för hjälpen i denna strävan. Jag vill rikta ett speciellt tack till Michael T. Ivy, Terrance Johnson och Collins Khwantenge från Tennessee StateUniversity (TSU) för att de har granskat detta manuskript.

Intressekonflikter: Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Världshälsoorganisationen. Neurologiska störningar: Folkhälsoutmaningar; Världshälsoorganisationen: Genève, Schweiz, 2006.

2. Maresova, P.; Hruska, J.; Klimova, B.; Barakovic, S.; Krejcar, O. Aktiviteter för dagligt liv och associerade kostnader i de mest utbredda neurodegenerativa sjukdomarna: en systematisk översyn. Clin. Interv. Åldrande 2020, 15, 1841–1862. [CrossRef] [PubMed]

3. Cannon, JR; Greenamyre, JT Rollen av miljöexponeringar i neurodegeneration och neurodegenerativa sjukdomar. Toxicol. Sci. 2011, 124, 225–250. [CrossRef] [PubMed]

4. Bieschke, J. Naturliga föreningar kan öppna nya vägar för behandling av amyloidsjukdomar. Neurotherapeutics 2013, 10, 429–439.[CrossRef] [PubMed]

5. Shal, B.; Ding, W.; Ali, H.; Kim, YS; Khan, S. Anti-neuroinflammatorisk potential för naturliga produkter i attenuation av Alzheimers sjukdom. Främre. Pharmacol. 2018, 9, 548. [CrossRef]

6. Sternke-Hoffmann, R.; Peduzzo, A.; Bolakhrif, N.; Haas, R.; Buell, AK Aggregationsförhållandena definierar huruvida EGCG är en hämmare eller förstärkare av -synuklein amyloid fibrilbildning. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1995. [CrossRef]

7. Sheikh, S.; Safia; Haque, E.; Mir, SS Neurodegenerativa sjukdomar: multifaktoriella konformationssjukdomar och deras terapeutiska ingrepp. J. Neurodegener. Dis. 2013, 2013, 563481. [CrossRef]

8. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL Aktuell förståelse av de molekylära mekanismerna i Parkinsons sjukdom: Inriktar sig på potentiella behandlingar. Transl. Neurodegener. 2017, 6, 28. [CrossRef]

9. Jung, UJ; Kim, SR Nyttiga effekter av flavonoider mot Parkinsons sjukdom. J. Med. Mat 2018, 21, 421–432. [CrossRef]

10. Reeve, A.; Simcox, E.; Turnbull, D. Åldrande och Parkinsons sjukdom: Varför är stigande ålder den största riskfaktorn? Åldrande Res. Rev.2014, 14, 19–30. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com