Östrogen- och östrogenreceptorer vid njursjukdomar del 1

ABSTRAKT

Akut njurskada (AKI) och kronisk njursjukdom (CKD) utgör stora hot mot den globala hälsan under detta århundrade. Studier har föreslagit att östrogen och östrogenreceptorer (ER) spelar viktiga roller i många fysiologiska processer i njuren. Till exempel är de avgörande för att upprätthålla mitokondriell homeostas och modulera endotelin-1 (ET-1) systemet i njuren. Östrogen deltar i njurreparation och regenerering via dess receptorer. Östrogen deltar också i regleringen av fosforhomeostas via dess receptorer i proximala tubuli. ERa-polymorfismerna har associerats med känslighet och resultat av flera njursjukdomar. Som en konsekvens kan de förändrade eller oreglerade signalvägarna för östrogen/ERs bidra till en mängd olika njursjukdomar, inklusive olika orsaksinducerad AKI, diabetisk njursjukdom (DKD), lupusnefrit (LN), IgA nefropati (IgAN), CKD-komplikationer , etc. Experimentella och kliniska studier har visat att inriktning på östrogen/ER-signalvägar kan ha skyddande effekter mot vissa njursjukdomar. Men det finns fortfarande många olösta problem i kunskapen om östrogens och ER:s roller i distinkta njursjukdomar. Ytterligare forskning behövs för att belysa detta område och för att möjliggöra upptäckten av vägspecifika terapier för njursjukdomar.

ARTIKEL HISTORIA

Mottogs 18 december 2020 Reviderad 3 mars 2021 Godkänd 6 mars 2021

NYCKELORD

Östrogen; östrogenreceptorer (ER); njursjukdomar; akut njurskada (AKI); kronisk njursjukdom (CKD)

Introduktion

Även om östrogen klassiskt betraktas som ett reproduktionshormon i däggdjursarter, spelar det också en viktig roll i många andra fysiologiska processer (t.ex. celltillväxt, utveckling och differentiering, lipid- och glukoshomeostas, njurens endokrina funktion, immunfunktion, etc.) [ 1–5]. Effekterna av östrogen vid fysiologiska och patofysiologiska tillstånd medieras av två olika strukturella receptorklasser, nämligen östrogenreceptor (ER) a/b och G-proteinkopplad östrogenreceptor (GPER) [6]. Östrogen och dess receptorer är inblandade i utvecklingen och progressionen av olika sjukdomar, inklusive cancer, osteoporos, endometrios, neurodegenerativa störningar, såväl som kardiovaskulära, metabola och autoimmuna sjukdomar [7–12].

Akut njurskada (AKI) och kronisk njursjukdom (CKD) utgör betydande hot mot den globala hälsan. Det ömsesidigt beroende förhållandet mellan AKI och CKD ger ytterligare komplexitet till den kliniska bilden [13]. Nyligen genomförda experimentella och kliniska studier har föreslagit att östrogen och ER tjänar patofysiologiska roller vid njursjukdomar, inklusive AKI, diabetisk njursjukdom, lupusnefrit, IgA-nefropati, komplikationer av CKD, etc. Denna översikt undersöker huvudsakligen östrogenets och dess receptorers roll i vissa njursjukdomar. Vi diskuterar också strukturerna, funktionerna, mekanismerna och moduleringen av ER, vilket ger grunden för potentiella terapeutiska interventioner.

Enligt relevanta studier är cistanche en traditionell kinesisk ört som har använts i århundraden för att behandla olika sjukdomar. Det har vetenskapligt bevisats ha antiinflammatoriska, anti-aging och antioxidantegenskaper. Studier har visat att cistanche är fördelaktigt för patienter som lider av njursjukdom. De aktiva ingredienserna i cistanche är kända för att minska inflammation, förbättra njurfunktionen och återställa försämrade njurceller. Således kan integrering av cistanche i en behandlingsplan för njursjukdom erbjuda stora fördelar för patienter när det gäller att hantera sitt tillstånd. Cistanche hjälper till att minska proteinuri, sänker BUN- och kreatininnivåer och minskar risken för ytterligare njurskador. Dessutom hjälper cistanche också till att minska kolesterol- och triglyceridnivåerna, vilket kan vara farligt för patienter som lider av njursjukdom.

Cistanches antioxidant- och anti-aging egenskaper hjälper till att skydda njurarna från oxidation och skador orsakade av fria radikaler. Dettaförbättrar njurhälsaoch minskar riskerna för att utveckla komplikationer.Cistanchehjälper också till att stärka immunförsvaret, vilket är viktigt för att bekämpa njurinfektioner och främja njurhälsa. Genom att kombinera traditionell kinesisk örtmedicin och modern västerländsk medicin, de som lider avnjursjukdomkan ha ett mer omfattande tillvägagångssätt för att behandla tillståndet och förbättra deras livskvalitet. Cistanche ska användas som en del av en behandlingsplan men ska inte användas som ett alternativ till konventionella medicinska behandlingar.

Klicka på Var kan jag köpa Cistanche för njursjukdom

Fråga för mer:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Strukturer och funktioner för ER

Som medlemmar av kärnreceptorfamiljen finns ER främst i kärnan, men även i cytoplasman och mitokondrierna [14]. Den klassiska ER-underfamiljen består huvudsakligen av ERa och ERb [15]. Båda består av sex funktionella domäner A–F. Den NH2-terminala A/B-domänen innehåller en ligandoberoende transaktiveringsfunktion-1 (AF-1). Det är anmärkningsvärt att transaktiveringsstyrkan för AF-1 varierar på ett ligand-, celltyps- och promotorspecifikt sätt [3]. C-domänen (DNA-bindande domän) binder till DNA-motiv som kallas östrogenresponselement (ERE). Det spelar också en del, i mindre utsträckning, i stabiliteten av ER-dimerisering [3]. D-domänen är ett gångjärnsområde mellan C- och E-domänerna. Det är involverat i ER konformationsförändringar, interaktion med andra transkriptionsfaktorer, nukleär translokation och posttranslationella modifieringar [16-18]. E-domänen identifieras som den ligandbindande domänen (LBD) och det huvudsakliga dimeriseringsgränssnittet för receptorn, som innehåller en ligandberoende aktiveringsfunktion AF-2 [19,20]. F-domänen är den minst konserverade regionen med hög variabilitet, och många nukleära receptorer innehåller inte en sådan region [3]. ERa och ERb delar en hög grad av bevarande i sina C- och E-domäner, medan de andra domänerna är mer divergerande [21]. Den synergistiska effekten av AF1 och AF2 krävs i den transkriptionsreglering som medieras av båda receptorerna [22,23]. Det är dock fortfarande oklart hur AF-1- och AF-2-aktiviteter regleras i samarbete av ligander. Nyligen genomförda studier har visat att AF-2 innehåller ett AF-1-undertryckningsfunktionselement och att AF-1 regleras på ett AF-2-beroende sätt [24,25].

Epok

Hos människor kodas ERa av genen ESR1, lokaliserad på kromosom 6, lokus 6q25.1 [26]. ERa uttrycks primärt i könsorgan (bröst, livmoder och äggstockar, testiklar, bitestikel, prostatastroma), ben, lever, fettvävnad, kardiovaskulärt system och centrala nervsystemet (CNS) [27,28]. Den klassiska fullängds 67 kDa ERa inkluderar en DNA-bindande domän, en ligandbindande domän och två transkriptionella aktiveringsfunktioner (AF-1 och AF-2) [3]. Dessutom har två kortare isoformer (46 kDa ERa46 och 36 kDa ERa36) identifierats. ERa46 saknar den N-terminala regionen som hyser AF-1, medan ERa36 saknar både AF-1 och AF-2 och kodar för en unik 29 aminosyrors sekvens [29,30].

Den funktionella rollen för ERa upptäcktes först i en klinisk situation där en man som bär på en mutation i ERa-genen utvecklade ett för tidigt och allvarligt metabolt syndrom [31]. Det är nu känt att ERa är en nyckelregulator för energihomeostas och glukosmetabolism och att ERa-vägen kan representera ett potentiellt terapeutiskt mål för förebyggande eller behandling av insulinresistens, typ 2-diabetes mellitus och icke-alkoholiska fettleversjukdomar [16 ,32]. Å andra sidan är ERa kopplat till en mängd olika cancerformer och metastaser, inklusive bröstcancer, livmoderhalscancer, lungkarcinom och prostatacancer [33-36].

ERb

Hos människor kodas ERb av genen ESR2, som ligger på kromosom 14 (14q23–24), och har fem isoformer (ERb1-5) [37]. Dessa fem isoformer existerar som ett resultat av alternativ splitsning av den sista kodande exonen (exon 8). Det är anmärkningsvärt att ERb1 är den enda fullfunktionsisoformen med den naturliga LBD och att de andra isoformerna inte har medfödda aktiviteter i sina homodimera former men kan heterodimerisera med ERb1 och förstärka ERb1--inducerad transaktivering i en ligandberoende sätt [38,39]. ERb och dess isoformer har bredare vävnadsfördelning än ERa och de uttrycks främst under embryonal utveckling och i prostataepitel, urinblåsa, äggstock, kolon, lunga, fettvävnad, immunsystem, kardiovaskulära system och CNS [27,40,41] .

I likhet med ERa är ERb involverat i celldifferentiering, mitokondriell bioenergetik, lipid- och glukosmetabolismer, energiförbrukning, etc. [42-44]. ERb anses allmänt vara en tumörsuppressorgen och dess uttryck är dysregulerat i olika cancerformer [45-47]. Det finns en ökande medvetenhet om att selektiv inriktning av ERb-signalvägar kan vara användbar vid behandling av flera inflammatoriska och proliferativa sjukdomar [48,49]. Studier stödjer tanken att ERb-agonister rimligen kan användas i hormonbehandling, tidigt stadium av prostatacancer och tjocktarmscancer, undertryckande av immunförsvaret utan negativa effekter på skelett och neuroprotection [50].

GPER

Under de senaste decennierna har studier föreslagit att förutom de klassiska steroidreceptorerna ERa och ERb, förmedlar den G-proteinkopplade östrogenreceptorn (GPER, tidigare känd som GPR30) också effekten av östrogen i en snabb signalväg [51–53] . Som en medlem av den G-proteinkopplade receptorsuperfamiljen är GPER övervägande lokaliserad inom intracellulära membran i de flesta celltyper [54]. Det är allmänt uttryckt i många vävnader och organ, inklusive kärl, skelettmuskler, hjärna, hjärta, njure, bukspottkörtel och reproduktionsorgan [55,56]. Studier har visat att GPER är involverat i många fysiologiska svar, inklusive underhåll av vaskulär tonicitet och blodtryck, reproduktion, lipid- och glukosmetabolismer, immun- och inflammatoriska svar, etc. [57–60]. Till exempel uppvisade möss som saknade GPER metabola syndrom, såsom fetma, nedsatt glukostolerans eller dyslipidemi [59,61]. Farmakologisk modulering av GPER kan främja pankreascellöverlevnad och förbättra glukostolerans [62,63]. Effekterna av GPER medieras via flera signalvägar, inklusive aktivering av adenylylcyklas (AC)/proteinkinas A (PKA), epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), PI3-kinaser, såväl som extracellulärt signalreglerat kinas (ERK) vägar och G-proteinkopplade vägar [64].

Mekanismer för östrogenverkan

Mekanismerna för östrogenverkan är kategoriserade i klassiska (genomiska) och snabba (icke-genomiska). I den klassiska vägen binder östrogen till ER i cytoplasman, vilket leder till ER-dimerisering och translokation till kärnan, där östrogen-ER-komplexet interagerar med ERE-sekvenser i målgener [16]. Denna process sker vanligtvis inom timmar [65]. Under de senaste decennierna har dock snabba eller "icke-genomiska" effekter av östrogen (även kallad icke-nukleär eller membraninitierad steroidsignalering) rapporterats [66]. Detta sker genom ER som finns i eller intill plasmamembranet, eller genom andra icke-ER plasmamembranassocierade östrogenbindande proteiner, vilket vanligtvis tar sekunder eller minuter [67]. GPER har identifierats som en av de viktigaste östrogenkänsliga receptorerna som är ansvariga för den snabba icke-genomiska effekten av östrogen [68]. De klassiska (genomiska) och icke-genomiska östrogensignalvägarna illustreras i figur 1 [22,69].

Modulering av ER

Selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM) är antiöstrogen som är utformade för att konkurrera med östrogen och modulera ER-aktivitet på ett vävnadsspecifikt sätt [70,71]. Till exempel kan tamoxifen uppvisa en antagonistisk effekt på bröstvävnad, medan det kan ha agonistiska effekter på andra vävnader såsom livmodern, ben och hjärta [72]. Raloxifen verkar som en östrogenagonist i ben och en östrogenantagonist i livmoder- och bröstvävnader [73]. På liknande sätt fungerar bazedoxifen som en ren antagonist i bröstet och en agonist i benet [74]. Eftersom ER är nukleära transkriptionsfaktorer involverade i regleringen av en mängd olika fysiologiska och patologiska processer hos människor, kan modulering av receptorerna antingen genom SERM eller av agonister/antagonister vara fördelaktigt för förebyggande och behandling av olika sjukdomar [27].

Östrogen och ER vid njursjukdomar

Akut njurskada (AKI)

Könsskillnader i AKI-epidemiologi

Förekomsten av AKI har ökat stadigt, särskilt bland äldre inlagda patienter [75]. Epidemiologiska studier antydde att dödligheten för AKI-patienter på sjukhusmiljöer (inklusive intensivvårdsavdelningar) varierade från 17,5 procent till 64,7 procent [75,76]. Som ett brett kliniskt syndrom som omfattar olika etiologier kännetecknas AKI av en abrupt minskning av den glomerulära filtrationshastigheten, vilket är associerat med hög sjuklighet och mortalitet [77]. Olika etiologier inkluderar prerenal azotemi, akut tubulär nekros, akut glomerulär/interstitiell nefrit, akuta vaskulitiska njursjukdomar, akut postrenal obstruktiv nefropati och blandformer [78].

Kliniska studier har visat att könsskillnader kan påverka känsligheten, progressionen och det terapeutiska svaret på AKI [79–81] och att det kvinnliga könet kan ha en skyddande effekt på utvecklingen av AKI [79,82]. Även om en nyligen genomförd retrospektiv kohortstudie av AKI som komplicerade akut hjärtinfarktrelaterad kardiogen chock antydde att det kvinnliga könet var oberoende associerat med högre dödlighet på sjukhus, nämnde den att kvinnor med AKI var äldre (74 ± 12 år), vilket framhävde potentiell roll för östrogen i AKI [83]. Ett annat intressant fenomen är att män jämfört med kvinnor var utrustade med en lägre mitokondriell andningskapacitet och dåligt antioxidantförsvarssystem, som uppvisade fragmenterade och mindre mitokondrier [84,85]. Med tanke på att störd mitokondriell homeostas spelar en framträdande roll i patogenesen av AKI [86], kan detta delvis förklara könsskillnaderna i AKI. Könsdimorfism observerades också i djurexperiment där hanmöss/råttor uppvisade allvarligare AKI-manifestationer än sina kvinnliga motsvarigheter genom olika mekanismer [87–91].

Rollen av informationsregulator 2 homolog 1 (SIRT1) av tyst parningstyp för att förmedla de renoprotektiva effekterna av östrogen på AKI har systematiskt granskats nyligen [92]. Experimentella studier har visat att SIRT1 utövar en skyddande effekt mot AKI genom att reglera oxidativ stress, mitokondriell biogenes, energimetabolism, inflammation och apoptos [93-97]. Den funktionella interaktionen mellan östrogen/ER och SIRT1 har undersökts i olika sjukdomsmodeller. Östrogen utövar skyddande effekter mot inflammation och mitokondriell dysfunktion via ERa/SIRT1-vägen [98,99]. SIRT1 fungerar som en ERa-koaktivator och krävs för modulering av ERa-signalvägar [100]. I detta avseende föreslås det att östrogen genom SIRT1 kan skydda mot AKI [92].

Östrogen och ER i AKI-inställningar

Renal ischemi-reperfusionsskada (IRI). Renal IRI kännetecknas av en tillfällig brist och efterföljande återställande av blodtillförsel och syretillförsel till njuren, vilket initierar en kaskad av skadliga cellulära svar som leder till ROS-generering, inflammation och tubulär celldöd, vilket leder till AKI [101,102]. Som en av de främsta orsakerna till AKI uppträder njur-IRI ofta med njurtransplantation, postoperativ hypotoni, traumatisk blödning, kardiovaskulär kirurgi, hjärtstillestånd och hjärt-lungräddning [103–108].

Kliniska studier angående sambandet mellan kön och njurallotransplantatresultat har blandade resultat. Medan vissa kliniska observationer antydde att kvinnliga mottagare i allmänhet hade bättre transplantatfunktion och överlevnad än manliga motsvarigheter, indikerade andra att risken för att utveckla transplantatsvikt varierade hos kvinnor stratifierade efter ålder och donatorkön [109–112]. Även om effekten av könsskillnader i känsligheten och patogenesen av IRI i den transplanterade njuren är mindre väl etablerad hos människor, indikerar majoriteten av experimentella studier att kvinnor hade ett bättre resultat av njurtransplantation än män på grund av ökad IRI-tolerans [113]. Dessa könsrelaterade skillnader i IRI-inducerad AKI kan tillskrivas depression av det njursympatiska nervsystemet med endogent östrogen och den efterföljande reducerade regionala eller adrenalinnivån [89,114,115]. Som väntat skyddade tillskottet av östrogen före induktionen av IRI njurfunktionen hos honmöss och kastrerade hanar. Studier visade också att östrogenadministrering efter hjärtstillestånd och återupplivning förbättrade AKI hos både han- och honmöss [116,117]. Däremot ökar testosteron njurarnas känslighet för IRI genom att hämma aktiveringen av kväveoxidsyntaser och Akt-signalering [118]. Noterbart förvärrades njur-IRI hos kvinnliga ERa-knockoutmöss [113].

Rollerna för östrogen och ER i signalmekanismerna för IRI-inducerad AKI har rapporterats. Östrogenförsvagad njur-IRI genom aktivering av peroxisomproliferatoraktiverad receptor c (PPARc), en nukleär receptor som spelar en viktig roll i upprätthållandet av njurmetabolisk homeostas [119-121]. Överproduktionen av njurendotelin-1 (ET-1), som spelar en avgörande roll i initieringen av AKI och den efterföljande övergången till CKD genom dess två receptorer ETA och ETB, undertrycktes med administrering av östrogen hos råttor som utmanats med IRI [122–125]. Denna effekt medierades troligen av ERb och GPER1 i njuren [126,127]. Östrogen minskade också inflammation och accelererade skadad tubulär cellregenerering hos hanråttor efter IRI-inducerad AKI [128]. I den uni-nefrektomiserade råttmodellen av IRI förmedlades den renoprotektiva effekten av östrogen genom aktiveringen av PI3K/Akt-vägen följt av ökad endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) fosforylering i de drabbade njurarna [129]. En annan mekanism kan vara östrogenmedierad antagonism på N-metyl-D-aspartatreceptorer (NMDAR) som uttrycktes i nefroner [130]. Aktiveringen av GPER1 skyddade också njuren från IRI genom att förbättra glomerulär endotelbarriärfunktion och reglera innehållet av NO i njurens interlobulära artärs glatta muskulatur och endotelceller [131,132]. Renal Naþ/Kþ-ATPase är en välkänd energiberoende natriumpump som hjälper till att upprätthålla elektrolyt- och vätskebalansen genom att manipulera transporten av vissa lösta ämnen [133,134]. Under omständigheten av renal IRI bidrog den försämrade aktiviteten av Naþ/Kþ-ATPas till onormal hydroelektrolytstatus [135,136]. En könsskillnad i förändringarna av detta enzym observerades efter renal IRI, vilket gynnar den skyddande rollen av östrogen i stabiliteten och moduleringen av Naþ/Kþ-ATPas vid olika njurskador [137,138].

Tillsammans visar dessa resultat att det finns en könsdimorfism i IRI-inducerad AKI. Diskrepansen mellan kliniska observationer och experimentella fynd avseende denna aspekt återstår dock att undersöka. Östrogen och ER kan ha potentiella terapeutiska implikationer vid behandling av renal IRI, men nyare studier har påpekat att den renoprotektiva effekten av exogent östrogen blir uppenbar endast när det administreras i en dos över den fysiologiska nivån [139]. Det har också varit tveksamt om följderna av renal IRI (dvs efterföljande njurfibros) skulle kunna stoppas av östrogen. Därför måste den terapeutiska effekten av östrogen och dess analoger härledda från existerande djurstudier tolkas försiktigt när de appliceras på mänskliga patienter.

Septisk AKI.Sepsisinducerad AKI är den främsta orsaken till AKI på intensivvårdsavdelningen (ICU) och står för nästan hälften av alla AKI-händelser, vilket är associerat med ökad mortalitet och sjuklighet [106,140]. En prospektiv multicenterstudie innefattande 1177 intensivvårdspatienter med sepsis i 24 europeiska länder rapporterade en 51,2 procents incidens av AKI med en dödlighet på 41,2 procent [141]. En multicenter retrospektiv studie av [146,148]. Kinesiska sjukhusinlagda vuxna fann AKI i 47,1 procent av sepsisfallen [142].

Studier angående östrogens roll i septisk AKI har motstridiga resultat. Feng et al. fann att östrogennivåer i serum var korrelerade med svårighetsgraden av njurdysfunktion och att ökade östrogennivåer förutspådde utvecklingen av nystartad AKI inom en månad [143]. En nyligen genomförd posthoc-analys av patienter med sepsis från den randomiserade utvärderingen av normal versus augmented Level njurersättningsterapi (RENAL) antydde att det kvinnliga könet var associerat med förbättrad överlevnad hos septiska patienter med svår AKI [82]. Trentzsch et al. fann att kvinnliga patienter hade lägre frekvens av sepsis och njursvikt än män efter traumatisk skada och hemorragisk chock [144]. Djurstudier visade också att östrogen och dess selektiva modulator raloxifen hade skyddande effekter på njurfunktionen hos ovariektomierade råttor med sepsis genom aktivering av autofagi [145,146]. Flera prekliniska studier indikerade att aktiveringen av ER (främst ERa och ERb) kunde reglera inflammatoriska svar och kontrollera sepsisinducerad multiorgandysfunktion [147-149].

De exakta mekanismerna som är ansvariga för rollerna för östrogen och ER i septisk AKI återstår att belysa. Ytterligare studier behövs för att avslöja de potentiella rollerna för östrogen och ER för att förmedla könsskillnaderna i septisk AKI. Även om en majoritet av experimentella studier har visat de gynnsamma effekterna av östrogen och ER-agonister på resultatet av sepsisinducerad multipel organsvikt inklusive AKI, har kliniska undersökningar inte nått en konsensus i detta avseende. Det återstående gapet mellan bänken och sängkanten uppmanar oss att ta hänsyn till de olika kliniska studieprotokollen. Till exempel kan hormonstatus eller nivån av östrogen hos en patient vid tidpunkten för sepsis påverka det kliniska resultatet [150,151]. Studier som ger information om hormonell status (perorala preventivmedel, menstruationscykel och hormonersättningsterapi) vid tidpunkten för patientregistrering uppmuntras. Det är viktigt att notera att njuren bara är ett av de många organ som är involverade i sepsis och att de övergripande effekterna av östrogen i andra organ eller system behöver åtgärdas. Vätskeupplivning och antibiotika är fortfarande grundpelarna i behandlingen för patienter med sepsis, och därför kan östrogenrelaterade terapier utvecklas i den enskilda patientens bästa.

Läkemedelsinducerad AKI.Läkemedelsinducerad AKI står för 0,7 procent till 26 procent av fallen med AKI bland inlagda patienter [152–154]. Olika läkemedel som metaboliseras i njuren och elimineras via glomerulär filtration och/eller tubulär sekretion kan inducera AKI från en mängd olika mekanismer [155]. I de proximala tubuli ökar apikal transport av aminoglykosiderna och basolateral transport av cisplatin risken för AKI [156]. Akut interstitiell nefrit är en annan form av läkemedelsinducerad AKI, som vanligtvis utvecklas från mediciner som framkallar en allergisk reaktion (t.ex. antibiotika, protonpumpshämmare, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, etc.) [157–159].

Studier angående könsskillnaderna i känsligheten för läkemedelsinducerad AKI har motstridiga resultat. Medan vissa föreslog att kvinnor var sårbara för aminoglykosid- och cisplatininducerad nefrotoxicitet, fann andra inga sådana könsskillnader [160-162]. Åtminstone inom området för läkemedelsinducerad akut interstitiell nefrit visade epidemiologiska egenskaper en kvinnlig övervikt [159,163]. Detta kan tillskrivas könsskillnader i uttrycket av läkemedelstransportörer på proximala njurtubuli [164]. Frågan om könsskillnader i känsligheten för nefrotoxiner är dock mycket mer nyanserad. Det finns ingen inverkan av kön på proteinnivåerna hos vissa viktiga läkemedelstransportörer i humana njurprover, vilket avslöjas av vätskekromatografi-tandem masspektrometri-baserad riktad proteomik [165,166]. Å andra sidan har könsskillnader i uttrycket av njurgener som ansvarar för metabolismen av vissa läkemedel bekräftats i experimentella studier [164,167]. Till exempel skulle honor bättre kunna hantera kvicksilverklorid-inducerad tubulär skada på grund av deras motsvarande ökade njurexpression av organisk anjontransportör 1/3 (OAT1/3) och multiläkemedelsresistensassocierat protein 2, vilket leder till högre utsöndring av kvicksilver och mindre sannolikhet för AKI [168]. Ett könshormonberoende mönster av uttrycket av OAT2 observerades också i mus- och råttnjurar (dvs. OAT2 kunde uppregleras av östrogen och progesteron) [169].

Rollerna för östrogen och ER i läkemedelsinducerad AKI har undersökts. Prekliniska studier visade att unga kvinnor uppvisade minskad känslighet för cisplatin-inducerad AKI, vilket belyser den potentiella rollen av östrogen [154,170,171]. Dessutom hade östrogen och GPER1-agonist G-1 skyddande effekter mot human tubulär epitelcellskada inducerad av metotrexat [172]. I en råttmodell av tungmetallinducerad AKI förhindrade tamoxifen kvicksilverinducerad toxicitet på mitokondriella energiberoende funktioner i njuren [173]. Däremot förvärrade fulvestrant, en ERa-nedregulator, njurskada hos råttor med AKI inducerad av gentamicin [174,175]. Ytterligare studier är motiverade för att bestämma rollerna för östrogen och ER i läkemedelsinducerad AKI.

Det är väl etablerat att njurtubuli är mycket mottagliga för olika förolämpningar inklusive en rad vanliga läkemedel [176]. Det finns dock tydliga skillnader när det gäller sårbarheten för vissa läkemedel mellan olika segment av tubuli eller regioner i njuren. Huruvida östrogen eller ER ger omfattande skydd i njuren är fortfarande okänt. Dessutom kan läkemedelsinducerad nefropati också åtföljas av andra organsjukdomar såsom levertoxicitet och trombocytopeni [177,178]. Hantering av dessa komorbiditeter är därför lika viktig. En läkare bör ha ett högt index för misstanke för riskfaktorer förknippade med läkemedelsinducerad AKI i och med att de underliggande hälsotillstånden hos patienterna kan ha stor inverkan på det kliniska resultatet. Korrigering av riskfaktorer och behandling av underliggande sjukdomar bör betonas.

Kronisk njursjukdom (CKD)

Könsskillnader i CKD-epidemiologi

Enligt 2017 KDIGO-riktlinjer definieras CKD som abnormiteter i njurens struktur eller funktion, närvarande i mer än 3 månader, med hälsokonsekvenser [179]. Huvudorsakerna till kronisk nyrekreatur inkluderar diabetisk nefropati, IgA-nefropati, lupusnefrit och membranös nefropati [180,181].

Epidemiologiska studier antydde att kvinnor upplevde långsammare njurfunktionsnedgång än män, möjligen på grund av den skyddande effekten av östrogen eller den skadliga effekten av testosteron [182,183]. Studier avslöjade också att premenopausala kvinnor (särskilt de som är yngre än 45 år) som genomgick bilateral ooforektomi löpte högre risk att utveckla CKD [184], vilket framhävde den återskyddande effekten av östrogen [185,186]. Å andra sidan är CKD i sig associerad med hypotalamus-hypofys-ovarial dysfunktion, vilket resulterar i att klimakteriet inträder tidigare hos uremiska kvinnor [187]. Den östrogenbaserade hormonersättningsterapin tycks förbättra njurdysfunktion och fördröja CKD-progression hos postmenopausala patienter, vilket delvis kan bero på den ökade NO-produktionen i njurarna och minskad oxidativ stress [188–190]. På liknande sätt visade djurstudier också att utvecklingen av njursjukdom var långsammare hos kvinnor.

Östrogen och akutmottagning i CKD-inställningar

Diabetisk njursjukdom (DKD). Som en stor mikrovaskulär komplikation av diabetes mellitus är DKD den vanligaste orsaken till slutstadiet av njursjukdom (ESRD) i utvecklade länder. DKD har allvarliga individuella och samhälleliga konsekvenser på grund av dess höga sjuklighet, dödlighet och vårdkostnader [191]. Kliniska studier angående de könsspecifika skillnaderna i prevalens och progression av DKD är inkonsekventa. Medan vissa studier rapporterade en högre förekomst av DKD och efterföljande ESRD i den manliga befolkningen, föreslog andra en kvinnlig dominans, eller inga sådana skillnader [192–194]. Olika studieprotokoll (t.ex. ålder, ras, typer av diabetes, etc.) och förvirrande faktorer kan förklara denna ofullständiga koppling mellan kön och DKD [195]. Rollen av könshormoner inklusive östrogen vid DKD har ännu inte fastställts. Ändå har en majoritet av studierna visat att det finns en obalans av könshormoner bland både manliga och kvinnliga patienter med diabetes [196,197]. Å andra sidan stödde djurstudier konceptet med njurskydd vid DKD med östrogen [198–200].

Rollerna för östrogen och ER i DKD har undersökts. Det rapporterades att bristen på östrogen (ovariektomi) kunde förvärra njurpatologiska manifestationer (t.ex. glomeruloskleros och tubulointerstitiell fibros) hos råttor med diabetes inducerad av streptozotocin (STZ). Tillskottet av östrogen eller raloxifen dämpade dessa förändringar genom att minska lipidperoxidation och oxidativ stress [199,201,202]. På liknande sätt, hos manliga diabetiska möss med eller utan orkiektomi, hämmade östrogen effektivt DKD-progression (t.ex. minskad glomeruloskleros, albuminuri och glomerulär hyperfiltrering) [198]. I en modell av spontan DKD försvagade östrogenbehandlingen mesangial expansion och glomerulär basalmembran (GBM) förtjockning men misslyckades med att lindra proteinuri och glomeruloskleros hos Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty hanråttor [203]. Mekanistiska studier visade att östrogen utövade sin renoprotective effekt på DKD genom att uppreglera matrismetalloproteinas (MMP)-2 och MMP-9 för att påskynda nedbrytningen av extracellulär matrix (ECM) [204]. Dessutom försvagade östrogen albuminuri och ECM-avsättning genom att reglera uttrycket av transformerande tillväxtfaktor-b1 (TGF-b1) och dess nedströms signalväg [205]. Dessutom förbättrade både östrogen och raloxifen albuminuri och mesangial expansion i ovariektomerade db/db-möss, möjligen via hämning av TGF-b1-inducerad fibronektintranskription och aktivatorprotein-1 (AP-1) aktivitet [ 206].

ERa-genpolymorfismer har associerats med riskerna för att utveckla CKD med typ 2-diabetes mellitus i den afroamerikanska befolkningen och för att utveckla DKD hos flickor med typ 1-diabetes [207,208]. ERa och dess splitsningsvarianter uppvisade skyddande effekter mot DKD inducerad av STZ hos honmöss, vilket framgår av minskad glomerulär storlek, hyperfiltrering, makrofaginfiltration och proteinuri [209]. ERa-signaleringen föreslogs som en av de renala signaleringsvägarna som är involverade i patogenesen av DKD och kan vara ett lovande mål för behandling av nefropati hos diabetespatienter [210].

Eftersom glomerulära mesangialceller (MC) och podocytskador är involverade i progressionen av proteinuri och DKD, har en hel del studier fokuserat på effekterna av östrogen och ER på att modulera dessa cellulära processer [211]. Både ERa och ERb uttrycks i humana/murina MC:er och podocyter [212,213]. Det visades att östrogen spelade en skyddande roll i regleringen av proliferation och apoptos av dessa celler via dess receptorer. Till exempel kan östrogen öka nedbrytningen av ECM för att bromsa utvecklingen av DKD genom att uppreglera MMP -9 i MCs [213]. Det hämmade också podocytapoptos genom bindning till ERb, vilket var associerat med aktiveringen av JAK2/STAT3-signalvägen [214]. Dessutom kan östrogen eller tamoxifen förbättra albuminutsöndringen, minska den glomerulära storleken och minska matrisackumulering genom att uppreglera uttrycket av ERb och nedreglera TGF-b i podocyter från db/db-möss [215]. Podocyter isolerade från dessa möss hade en högre nivå av F-aktin och en lägre nivå av kaspas -9, vilket indikerar att östrogen kan skydda mot podocytskada i DKD genom att reglera både aktincytoskelett och apoptos [216]. Hos ERa knockoutmöss utvecklades podocytskada (ökat desmin och minskat nefrin och Wilms-tumör-1) och apoptos, och östrogenbehandlingen kunde förhindra dessa förändringar via aktiveringen av den extracellulära signalreglerade proteinkinasen (ERK) signalvägen [217,218].

Studier angående GPER1:s roll i DKD är begränsade. GPER1-agonist icariin rapporterades utöva skyddande effekter mot oxidativ stress och fibros hos hanråttor med DKD inducerad av STZ [219]. GPER1 var avgörande för att reglera MC-migrering och ECM-produktion som svar på TGF-b1 [220]. Det var genom GPER1 som icariin minskade avsättningen av typ IV kollagen och fibronektin inducerad av högt glukos i humana/råtta MC genom att hämma TGF-b/Smad och ERK1/2 signalvägar [221]. Aktiveringen av GPER1 hämmade också högglukosinducerad podocytapoptos genom att modulera Bcl-2-uttryck och mitokondriell translokation [222].

Det förändrade renin-angiotensinsystemet (RAS) spelar en avgörande roll i samband med DKD. STZ-inducerade diabetiska möss av hankön administrerade med angiotensin II hade mer framträdande albuminuri, glomerulär hypertrofi och mesangial expansion än honor [223]. Honråttor hade lägre nivåer av albuminuri och renalt angiotensinogen (AOGEN) mRNA jämfört med hanråttor i utvecklingen av STZ-inducerad DKD [224]. Detta indikerar könsdimorfismen avseende RAS i DKD, vilket belyser den potentiella rollen av östrogen i denna sjukdom.

I murina modeller av lupus var honmöss mer mottagliga för utvecklingen av glomerulonefrit [248] och östrogenbehandlingen accelererade utvecklingen av LN [249]. Denna könsskillnad tyder på en potentiell roll för östrogen i denna autoimmuna sjukdom. En majoritet av djurstudier drog slutsatsen att östrogen kan spela en skadlig roll i patogenesen av LN. Östrogenbehandlingen kan inducera en lupusfenotyp med njurskada hos vildtypsmöss och resultera i fler immunceller som uttrycker ERa (t.ex. CD4þ och CD8þ T-celler, dendritiska celler och makrofager) i autoimmunbenägna möss [250]. Administrering av östrogen till lupusbenägna möss ökade nivåerna av BAFF såväl som anti-C1q och anti-dsDNA antikroppar, och utökade populationen av självreaktiva idiotypiska B- och T-celler, vilket påskyndade progressionen av glomerulonefrit i lupus [249 251] ]. Genom bindning till ER förbättrade miljööstrogener (t.ex. dietylstilbestrol och bisfenol-A) som efterliknar östrogen aktivitet också autoantikroppsproduktion och IgG-immunkomplexavsättning i njuren hos lupusbenägna möss efter orkiektomi [252].

Studier av ER i patogenesen av LN och andra immunförmedlade glomerulära sjukdomar har blandade resultat. De som förespråkade den skadliga rollen av ER hävdade att ERa verkade på ett B-cellsinneboende sätt för att främja B-cellsaktivering specifikt i lupusbenägna möss av honkön och att dess deletion i B-celler försvagade autoantikroppsproduktion och glomerulära immunkomplex [253]. Dessutom utvecklade ERa knockout honmöss mindre allvarlig nefrit inducerad av nefrotoxiskt serum samtidigt som de manifesterade normalt autoimmun humoralt svar [12]. På liknande sätt indikerade andra studier att ERa-brist gav skydd mot proteinuri och tubulär skada hos lupusbenägna möss av honkön [254,255]. Emellertid har Scott et al. påpekade att tidigare rapporterade 'ERa knockout-möss' i själva verket inte var ERa null utan uttryckte en N-terminalt trunkerad ERa (ERa kort, liknande en endogent uttryckt ERa46-variant), och att dessa möss skyddades från LN efter ovariektomi endast om de tillsattes med östrogen [256,257]. Detta antydde att det korta ERa-proteinet hade en skyddande roll i LN och att endogena ERa-varianter kan representera ett potentiellt terapeutiskt mål. Likaledes har Shim et al. föreslog att möss som saknade ERa snarare än som saknade ERb utvecklade autoimmun glomerulonefrit, proteinuri och plasmacellsinfiltration i njuren utan antigenutmaning [258]. Kliniska data har visat att ERa-polymorfism är associerad med SLE-känslighet i den totala och asiatiska populationen såväl som njur- och kutana engagemang [259-261].

Mekanistiska studier avseende östrogens och ER:s roll vid LN och immunförmedlad glomerulär skada är begränsade. Östrogen rapporterades öka aktiveringen av konventionella DC genom att modulera IFN-beroende och oberoende vägar i både vildtyps- och lupusbenägna möss [262]. ERa krävdes för Toll-like receptor (TLR)-inducerad inflammation och generering av både plasmacytoida DC och interleukin- 17 (IL-17)-producerande celler, som alla var inblandade i SLE [263,264] . En annan möjlig mekanism var att det var genom ERa som det östrogeninducerade uttrycket av tumörnekrosfaktorliknande svag inducerare av apoptos (TWEAK) och förvärrade LN [265].

Sammanfattningsvis belyser epidemiologiska studier och majoriteten av djurstudier möjligheten av inblandning av östrogen/ER i patofysiologin av LN. De specifika mekanismer som ligger till grund för dess roll kräver ytterligare utredning. En nyligen genomförd studie avslöjade att avvikande posttranslationell modifiering av steroidreceptorer inklusive ERa i T-celler bidrog till könsbias av SLE och att inriktning på ERa kunde förbättra symtomen hos lupuspatienter [266]. Eftersom begränsade kliniska prövningar undersöker effektiviteten av ERa-antagonism hos dessa patienter, kan detta banbrytande fynd ge en ny molekylär grund för framtida precisionsbehandling.

IgA nefropati (IgAN).IgAN är den vanligaste glomerulonefriten globalt som leder till ESRD [267]. Mesangial hypercellularitet med avsättning av IgA-innehållande immunkomplex är en av de patologiska nyckeldragen.

Manligt kön var en oberoende riskfaktor för att utveckla ESRD hos IgAN och manliga patienter uppvisade värre klinisk-patologiska manifestationer än kvinnor [268,269]. Konsekvent antydde en djurstudie att trichothecenevomitoxin (VT)-inducerad IgAN hade en manlig förkärlek i B6C3F1-möss och att dessa hanar hade mer allvarliga sjukdomsmönster [270]. För att ytterligare undersöka östrogens roll i IgAN fann en studie att kastrering av B6C3F1-möss av honkön ökade svårighetsgraden av VT-inducerad IgAN, men tillskott med östrogen dämpade inte denna effekt utan snarare ökade sjukdomens svårighetsgrad [271].

Polymorfismen av ERa-genen kan vara associerad med patogenesen av IgAN [272]. Bland flera vägar som reglerar proliferationen av MC i IgAN, fungerade ERa som ett navprotein som kunde påverka en uppsättning proteiner och transkriptionsfaktorer involverade i sjukdomsprocessen [273]. En nyligen genomförd studie med bioinformatikanalys baserad på Gene Expression Omnibus-databasen fann att några av nyckelgenerna uppreglerade i IgAN var kopplade till östrogensignaleringsvägen [274]. En annan studie rapporterade att uttrycket av glomerulär ERa i IgAN njurvävnad minskade med den ökande svårighetsgraden av sjukdomen, vilket föreslog ERa som en oberoende faktor som påverkar prognosen för patienter med IgAN [275]. Ytterligare studier behövs för att klargöra östrogenets och dess receptorers roll i patogenesen av IgAN.

Andra CKD-modeller.I djurmodeller av CKD rapporterades östrogen utöva skyddande effekter mot njurpatologier (t.ex. glomerulär hypertrofi, atrofiska tubuli, förlust av podocyter, etc.) genom att dämpa oxidativ stress och inflammation [276-278]. Hos de åldrande Dahl-saltkänsliga (DSS) råttor med ovariektomi kunde östrogen dämpa glomeruloskleros och tubulointerstitiell fibros [279]. Spontant hypertensiva strokebenägna råttor (SHRSP) med uninefrektomi behandlade med östrogen hade minskad albuminuri, glomeruloskleros och tubulointerstitiell fibros [276]. Östrogen bevarade också den kontralaterala njurfunktionen hos råttor med unilateral ureteral obstruktion (UUO), vilket avslöjades av reducerade uttryck av TGF-b och a-smältmuskelaktin (a-SMA) [280]. Som en SERM gav tamoxifen skydd mot njurfibros inducerad av UUO via modulering av den ERa-medierade TGF-b1/Smad-vägen [281]. Dess anti-fibrotiska effekt bekräftades också i en modell av kronisk nefropati (hypertensiv nefroskleros genom kronisk hämning av NO-syntes) där behandlade råttor hade mindre albuminuri, glomeruloskleros och interstitiell fibros än obehandlade [282].

Även akutmottagningarnas roll har undersökts. I en adenin-inducerad CKD-modell utvecklade hanråttor allvarligare njurskador än honor, vilket kan vara associerat med minskat renalt uttryck av ERa [283]. En studie med bomullsråttor för att simulera spontan CKD hos den äldre befolkningen visade dock att både ERa och ERb var starkt närvarande i njurtubuli, vilket korrelerade med njurcystiska lesioner, inflammation och fibros [284]. Renal tubulär epitelcellsregenerering och proliferation bidrar till kronisk njurfibros, vilket i slutändan leder till CKD [285,286]. Östrogen deltog i den renala tubulära regenereringsprocessen genom att modulera cellproliferation genom aktivering av både ERa- och GPER1-receptorer [287]. Rollen av ERa i njurregenerering och tillväxt bekräftades ytterligare i en djurmodell, där ERa knockout honmöss uppvisade minskad kompenserande njurtillväxt [288].

Sammantaget tyder en majoritet av studierna på att östrogen kan utöva skyddande effekter mot CKD genom att förbättra njurfibros och att SERM kan vara en grupp läkemedel av intresse för CKD. Farmakokinetiken vid CKD bör dock beaktas på grund av den förändrade renala och icke-renala läkemedelsclearancen i denna population [289]. SERMs som tamoxifen och raloxifen har bekräftats vara associerade med riskerna för djup ventrombos och lungemboli [290,291]. Långsiktig säkerhet och effekt av dessa medel måste undersökas. Dessutom har få framsteg gjorts när det gäller förebyggande och reversering av njurfibros hittills. Huruvida dessa läkemedel ger skydd till CKD-patienter är fortfarande oklart.

Komplikationer av CKD

Kronisk njursjukdom - mineral- och benstörning (CKD-MBD)

CKD-MBD är en viktig komplikation av CKD som kännetecknas av biokemiska abnormiteter, benstörningar och vaskulär/mjukvävnadsförkalkning, vilket bidrar till kardiovaskulär sjukdom och dödlighet [292]. De onormala metabolismerna av kalcium, fosfor, bisköldkörtelhormon (PTH) och vitamin D är viktiga störningar vid CKD-MBD [293].

Fysiologiskt tar östrogen del i regleringen av fosforhomeostas genom att aktivera ERa/ERb-medierad fosfattransportör NaPi-IIa i njurens proximala tubuli [294]. Studier angående effekten av östrogen på fosfatmetabolismen är huvudsakligen begränsade till den allmänna befolkningen. De endogena östrogennivåerna hos äldre män var omvänt associerade med serumfosfornivåer [295]. Konsekvent hade postmenopausala kvinnor som fick östrogenbehandling lägre serumnivåer av fosfor genom att öka urinutsöndringen av fosfor [296]. En annan SERM, bazedoxifen, skulle kunna minska serumfosfornivåerna och därigenom förbättra njurfunktionerna hos postmenopausala osteoporotiska kvinnor utan allvarlig njurinsufficiens [297].

CKD-associerad osteoporos är mer framträdande hos postmenopausala uremiska patienter, vilket belyser den potentiella rollen av östrogen i sjukdomsprocessen [298,299]. Till exempel var raloxifen effektivt för att förbättra benmineraltätheten (BMD) hos postmenopausala osteoporotiska kvinnor med CKD [300–303]. Ytterligare studier visade att ERa-genpolymorfism kan diktera de olika resultaten av BMD hos postmenopausala hemodialyspatienter som fick raloxifen [304]. Djurstudier visade att bristen på östrogen (ovariektomi) bidrog till försämrad fixering av titanimplantat i lårbenen och ytterligare benförlust i underkäken på uremiska möss (5/6 nefrektomi) [305,306]. I en djurmodell av progressiv CKD (manliga Cy/þ-råttor med autosomal dominant cystisk njursjukdom), förbättrade raloxifen skelettmaterialegenskaper (de som är oberoende av benmassa) och strukturella egenskaper [307]. Mekanistiska studier visade att östrogen kunde hämma PTH-stimulerad osteoklastliknande cellbildning genom att blockera både det cAMP-beroende proteinkinaset (PKA) och kalcium/PKC-vägen [308,309].

Vaskulär förkalkning är mycket utbredd i CKD-populationen och är associerad med allvarliga kardiovaskulära händelser. Hyperfosfatemi och abnormiteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet är bidragande faktorer till detta fenomen [310,311]. Studier som fokuserar på effekterna av östrogen på fosfat/angiotensin II-inducerad vaskulär glattmuskelcell (VSMC) proliferation visade att östrogen och raloxifen förhindrade mineraliseringen av VSMC [312]. Ytterligare analys avslöjade att denna skyddande effekt medierades av transaktivering av tillväxtstoppspecifik gen 6 (Gas6) och uppreglering av leverkinas B1 (LKB1) i närvaro av ERa [313,314]. En randomiserad kontrollerad studie antydde att östrogen, som hade en gynnsam effekt på oxidativ stress, kan skydda mot aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom hos postmenopausala kvinnor med ESRD på hemodialys [315].

Sammanfattningsvis tyder dessa resultat på att östrogen och SERM är av klinisk betydelse vid hanteringen av CKD-MBD genom att försvaga biokemiska abnormiteter, benstörningar och vaskulär förkalkning. Potentiella biverkningar av dessa medel måste fortfarande uppmärksammas, särskilt hos hemodialyspatienter. Även om det inte rapporterades om bröstcancer eller tromboembolism i samband med användningen av raloxifen i de ovannämnda studierna, måste den långsiktiga säkerheten och effekten av SERM bekräftas av större prospektiva studier med längre uppföljningar. Dessutom är grundpelarna i behandlingen för CKD-MBD kostfosforrestriktion, modifiering av dialysrecept, fosfatbindare, kalcitriol eller vitamin D-analoger och kalcimimetika [316]. Paratyreoidektomi (PTX) övervägs när patienter utvecklar läkemedelsresistens eller biverkningar [317]. Nyligen genomförda studier bekräftade också genomförbarheten och effekten av mikrovågsablationsbehandling för patienter som inte är berättigade till PTX [318,319]. Därför är fler studier motiverade för att utvärdera om det finns en ytterligare fördel med att lägga till östrogen eller SERM till den etablerade behandlingsregimen.

Uremisk koagulopati

Epidemiologiska studier visade en ökad känslighet för större blödningar hos dialyspatienter [320,321]. Potentiella etiologier inkluderar blodplättsdysfunktion, dysfunktionell von Willebrand-faktor, minskad produktion av tromboxan, uremiska toxiner och anemi [322,323]. Blödningstendensen hos uremiska patienter komplicerades eller förvärrades ytterligare av deras samsjukligheter och mediciner (t.ex. hypertoni, förmaksflimmer med warfarinbehandling, en cerebrovaskulär sjukdom med antikoagulantia) [318,324–326]. För patienter som var motståndskraftiga mot rutinmässiga ingrepp för uremisk blödning, kan konjugerade östrogener vara ett annat alternativ [327–329]. Sammantaget är de en brist på konkreta data om effektiviteten av östrogen vid förebyggande och behandling av blödning hos CKD-patienter. De flesta av studierna som undersökte den hemostatiska effekten av östrogen var begränsade till den allmänna befolkningen, särskilt i samband med återkommande blödningar från arteriovenösa missbildningar, och fortfarande fanns det motstridiga resultat [330,331]. Flera fallrapporter har föreslagit att östrogen, som en del av hormonbehandling, kan vara effektivt vid behandling av återkommande blödningar eller hematom hos uremiska patienter [332–334]. En djurstudie antydde att östrogen kunde förkorta den förlängda blödningstiden hos uremiska råttor och att denna hemostatiska effekt neutraliserades av ER-antagonister [335]. En möjlig hypotes var att den försämrade Larginin-NO-signaleringen under uremiska tillstånd ledde till akut endogen förlust av östrogen och resulterade i hämmad trombocytaggregation och vidhäftning [336–338].

De långsiktiga effekterna av östrogen som en komponent i hormonbehandling hos postmenopausala kvinnor har beskrivits väl av Women's Health Initiative-studien och relaterade studier, och man har nått enighet om att kvinnor som påbörjar hormonbehandling inom 10 år efter klimakteriets början kan ha mindre risk för tromboemboliska komplikationer [339,340]. Denna uppfattning bör dock tas med försiktighet i CKD-populationen, vilket föreslås av KDOQI-riktlinjer och flera studier [341–343]. CKD är en etablerad riskfaktor för venös tromboembolism [344,345]. Patienter med CKD löper hög risk för tromboemboliska händelser på grund av endotelial dysfunktion och retention av indola lösta ämnen [346,347]. Östrogen kan orsaka trombos genom att höja nivåerna av protrombotiska faktorer och minska nivåerna av protein S och antitrombin [348]. På grund av den förändrade farmakokinetiken hos patienter med CKD kan exogen östrogenbehandling vara associerad med en ökad risk för arteriovenös åtkomsttrombos [348–350]. Likaså antydde en djurstudie att östrogentillskott hos råttor med nedsatt njurfunktion gav trombotiska mikroangiopatiska lesioner i njurarna [351].

Den dubbla effekten av östrogen vid uremisk koagulopati behöver undersökas ytterligare. Den kliniska tillämpningen av östrogena medel vid behandling av uremisk blödning kräver mer utforskning. Risk-nytta-förhållandet för östrogen hos postmenopausala kvinnor med avancerad CKD är fortfarande okänd och kliniska prövningar som tar itu med denna fråga behövs.

Be om mer: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501