Utforska löftet om biomarkörer för akut njurskadaⅢ

3. Genombrott för biomarkörer: utforska kliniska tillämpningar

AKI-biomarkörer hittar gradvis sin plats i exakta kliniska applikationer för att hjälpa kliniker att identifiera specifika riskgrupper, vägleda behandling och förutsäga prognos och progression till kronisk nyck-sjukdom. Även om de ännu inte har inkluderats i definitionen av AKI, finns flera detektionsmetoder tillgängliga för närvarande och betydande framsteg har gjorts inom olika områden. I det här avsnittet utforskar vi hur implementeringen av biomarkörer kan flytta klinisk praxis mot ett mer personligt tillvägagångssätt. Biomarkörer har potential att identifiera patienter innan någon funktionsförlust inträffar, vilket öppnar dörren till förebyggande och skräddarsydda behandlingar för AKI. Riskmodeller kan också spela en viktig roll för att förutsäga komplikationer och dödlighet på sjukhus och på lång sikt, vägleda utvecklingen av kortsiktiga personliga uppföljningsplaner efter sjukhusutskrivning och bidra till långsiktig riskhantering. Här ger vi en omfattande sammanfattning av kliniska tillämpningar och pågående randomiserade kliniska prövningar.

Klicka till Cistanche för njursjukdom

3.1. Akut njurskada efter hjärtkirurgi

Incidensen av AKI hos hjärtkirurgiska slutenpatienter är 14 % till 30 %, vilket försämrar den övergripande prognosen, ökar risken för dödsfall, förlänger vistelsens längd och ökar den medicinska bördan. Därför är behovet av tidig upptäckt av skador kritiskt. En ökning av SCr eller en minskning av urinproduktionen indikerar att skadan har kommit in i ett framskridet stadium. Translationell forskning i Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) syftar till att utforska rollen av postoperativa biomarkörer för att förutsäga kortsiktiga utfall, såsom akut njurskada, behov av dialys och ökad risk, i samband med hjärtkirurgi. sjukhusvistelsens längd och långtidsutfall såsom total dödlighet och progression till kronisk nyck-sjukdom.

Under 2013 testades 1199 patienter från 6 olika centra för 5 urinbiomarkörer (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP och albumin) inom 3 dagar efter hjärtkirurgi, med en medianföljd -up of Tiden är 3 år. Dessa biomarkörer visade sig vara oberoende associerade med en 2-3.2-faldig ökad risk för död hos patienter med klinisk AKI och mättes vid den högsta percentilen av kombinationen. IL-18 och KIM-1 var också oberoende associerade med dödlighet hos patienter utan klinisk AKI. Koncentrationer av de fem urinbiomarkörerna var också associerade med längre AKI-duration, varaktighet längre än 7 dagar och en 5-faldig ökning av 3-årsdödlighet. Det bör betonas att hematuri, proteinuri, leukocytesteras och nitrit kan påverka koncentrationen av urinbiomarkörer vid testning av mätstickan. Denna effekt var uppenbar i post hoc-analyser som involverade fyra specifika biomarkörer (NGAL, IL-8, KIM-1 och L-FABP), där de nämnda faktorerna bidrog till falskt negativa resultat. I det här fallet återspeglar inte dessa biomarkörer korrekt tubulär skada.

I samma kohort mättes plasma NGAL preoperativt och 3 dagar postoperativt hos 1191 patienter som genomgick hjärtkirurgi, med en medianuppföljning på 3 år. Preoperativa plasma NGAL-nivåer har också visat sig förutsäga dödlighet 3 år efter hjärtkirurgi, vilket tyder på prognostiskt värde. Samtidigt förlorar postoperativ NGAL denna korrelation när den korreleras med SCr, vilket framhäver den distinkta patofysiologin för urin- och plasma-NGAL som diskuterats tidigare.

Därefter undersökte föreningen perioperativa plasma MCP-1-nivåer hos 972 patienter som genomgick hjärtkirurgi. Patienter med högre preoperativa MCP-1-nivåer har en högre risk att utveckla AKI, längre varaktighet av AKI och högre dödlighet på sjukhus. I det här fallet kan preoperativa nivåer förutsäga vilka patienter som löper risk att utveckla AKI, och därigenom vägleda läkare att stratifiera högriskpatienter som kräver tidigare förebyggande åtgärder och interventioner. Preoperativ urinary 1-M lades också till i listan över biomarkörer som visade sig vara förknippade med en högre risk för postoperativ AKI samt CKD-progression och total mortalitet.

I samma TRIBE-AKI-kohort hade 1444 vuxna som genomgick hjärtkirurgi plasma VEGF och PGF och den anti-angiogena markören VEGFR1 uppmätt före och inom 6 timmar efter operationen. Utvärderingen visade att högre pro-angiogena markörer efter operation var associerade med lägre incidens och varaktighet av AKI och minskad 1-årsdödlighet. Däremot är förhöjda VEGFR1-nivåer efter operation associerade med en ökad risk för AKI. Noterbart översteg kombinerade angiogenesrelaterade markörer, inklusive kombinationen av tre av dessa biomarkörer, kraften i de individuella resultaten. Dessa fynd kanske inte extrapoleras till patienter med kronisk njursjukdom (CKD), där högre nivåer av VEGF och PGF är associerade med ogynnsamma utfall i diabetisk nefropati respektive kardiovaskulära händelser. Denna skillnad återspeglar de olika fysiologiska svaren på angiogenes vid akut skada, och det resulterande reparationssvaret, jämfört med CKD, resulterar ofta i fibros.

3.2. Förekomst av kardiorenalt syndrom och hepatorenalt syndrom under akut sjukhusvistelse

Att identifiera orsaken till AKI är en betydande utmaning hos patienter med cirros, som ofta har flera komorbiditeter och är mottagliga för infektiösa komplikationer och potentiella biverkningar av behandlingar som diuretika. Orsakerna till AKI inkluderar prerenal azotemi, akut tubulär skada (ATI) och hepatorenalt syndrom (HRS). Snabb och korrekt diagnos är avgörande eftersom AKI avsevärt ökar risken för dödsfall hos dessa patienter och behandlingsmetoderna varierar.

Även om behandlingsriktlinjer rekommenderar två på varandra följande dagar av intravenös albumintestning som börjar med en daglig dos av 1 g/kg kroppsvikt för att återställa effektiv artärblodvolym hos cirrospatienter med AKI, kan administrering av stora mängder albumin inte alltid vara fördelaktigt och kan inducera lungödem. Vidare förlitar sig nuvarande definitioner av hepatorenalt syndrom delvis på plasmakreatinin, vars tolkning vid cirros begränsas av leverskador och minskad muskelmassa och proteinintag. Dessutom är urinutsöndring av natrium ineffektiv i detta tillstånd.

På den terapeutiska nivån, i CONFIRM-studien, var patienter med hepatorenalt syndrom med högre kreatininnivåer mindre känsliga för vasokonstriktorer som terlipressin, vilket betonade behovet av tidig initiering av denna behandling.

Av alla dessa skäl finns det ett akut behov av att identifiera giltiga biomarkörer för att hjälpa till att differentiera diagnosen hepatorenalt syndrom, tubulär skada eller prerenal azotemi. Tidig forskning om biomarkörer fokuserade på deras användning som verktyg för att identifiera patienter med njurtubulär skada och bör därför uteslutas från vasokompressionsterapi. Kliniker kan förfina sin diagnos genom att införliva biomarkörer, kombinerat med klinisk bedömning och andra argument. En studie som kombinerade uNGAL, IL-18, L-FABP och albumin, som definierade specifika cutoffs för varje biomarkör, visade att andelen patienter med alla biomarkörer över cutoffs som utvecklade ATN var 91 %; Antalet patienter utan några positiva markörer var 7 %. Senare flyttade fokus mer till förmågan att identifiera patienter med HRS som skulle dra nytta av specifika terapier och till och med förutsäga vilka patienter som ytterligare skulle kunna dra nytta av sådana terapier. I detta sammanhang inkluderade en studie 162 patienter med cirros och akut njurskada och följde dem fram till döden, levertransplantation eller 90 dagar efter inkluderingen; 39,5 % av patienterna hade hepatorenalt syndrom. Notera att uNGAL uteslutande mättes hos patienter som diagnostiserades enligt The International Club of Ascites-kriterier som inte förbättrades efter 48 timmars initial behandling. Även om uNGAL-nivåerna var högre hos patienter med svårare AKI, förblev uNGAL-nivåerna signifikant förhöjda hos ATN-patienter jämfört med HRS-patienter oavsett AKI-stadium. UNGAL-nivån på 220 ng/ml var den optimala tröskeln, med en sensitivitet på 89 % och en specificitet på 78 %. Mer intressant är att i undergruppen av patienter som utvecklade HRS hade patienter som hade ett fullständigt svar på terlipressin- och albuminbehandling lägre uNGAL-nivåer jämfört med patienter som hade ett partiellt eller inget svar. Dessutom var uNGAL en oberoende prediktor för dödlighet på sjukhus och 90-dagar.

IL-18 har också studerats i detta sammanhang men visade sig vara mindre exakt när det gäller att förutsäga ATN. HRS är dock associerat med högre dödlighet på sjukhus. Användningen av dessa biomarkörer kan också ge ett ytterligare argument i beslutsfattandet mellan enbart njure-leverkombination eller levertransplantation.

Kardiorenalt syndrom är ett annat kliniskt tillstånd där beslutsfattandet inte är lika enkelt, och kardiologer och nefrologer saknar ofta specifika argument för att balansera behovet av diuretika mot förhöjt kreatinin. Nuvarande behandlingar inkluderar diuretika för att återställa ett effektivt njurperfusionstryck och öka hemokoncentrationen, vilket är associerat med minskad dödlighet och återinläggning av hjärtsvikt, även i samband med försämrad njurfunktion under sjukhusvistelse. Eftersom enbart kliniska parametrar kanske inte är tillräckliga för att identifiera svar på behandling, kan biomarkörer fungera som en ytterligare faktor i denna miljö och adressera heterogeniteten hos patofysiologiska mekanismer för kardiorenalt syndrom. Urinary NGAL och IL-18 visade sig vara oberoende associerade med progressionen av AKI hos patienter med akut dekompenserad hjärtsvikt. Att lägga till dessa biomarkörer tillsammans med urinangiotensinogen till kliniska modeller förbättrade riskstratifieringen och identifierade negativa njursjukdomspopulationer med den högsta risken för utfall. Baslinjenivåer av L-FABP i urin hos inlagda patienter med akut dekompenserad hjärtsvikt visade sig också vara en oberoende prediktor för utvecklingen av AKI hos dessa patienter. Parikh et al föreslog ett paradigm där låga nivåer av urin-NGAL, N-acetyl-BD-glukosidas och KIM-1 stöder fortsatt diuretikabehandling trots förhöjd SCr. Även om många biomarkörer har studerats i detta sammanhang och har visat sig korrelera väl med risken för hjärtsvikt på sjukhus, AKI och död, finns det lite behov av att jämföra dessa biomarkörer och härleda direkta resultat för att främja deras användning i rutin. Mycket arbete återstår. göras om dess tillämpning i kliniskt beslutsfattande.

3.3 Diagnostik av akut interstitiell nefrit

Diagnos av akut interstitiell nefrit (AIN) och differentiering från akut tubulär nekros och andra akuta njursjukdomar kan vara utmanande. Eftersom det finns effektiva behandlingar är det avgörande att diagnosen AIN ställs i rätt tid, vilket kräver att den orsakande faktorn stoppas eller den underliggande sjukdomen behandlas. Användningen av biomarkörer skulle också gynna denna inställning, vilket ger ett alternativ till njurbiopsi i fall där diagnosen är oklar. För att identifiera potentiella biomarkörer inkluderade en studie 218 patienter från två olika centra som genomgick njurbiopsi för akut njurskada. Den histologiska diagnosen AIN återfinns i 15 % av biopsierna, vilket återspeglar dess faktiska andel som orsak till akut njurskada. Av de 12 testade urin- och 10 plasmabiomarkörerna var urin-TNF- och IL-9 oberoende associerade med AIN, och deras nivåer var högre i biopsier som visade allvarligare AIN-histologiska lesioner (som mikrovaskulit eller lymfadenit ). celler och eosinofil infiltration) var högre hos patienter. Observera att två modeller skapades: en som jämförde dessa biomarkörer med läkares bedömning och en annan som jämförde dem med en modell som består av kliniska variabler som vanligtvis associeras med AIN. Genom att lägga till dessa biomarkörer till båda modellerna förbättrades deras förmåga att förutsäga diagnos avsevärt, vilket förbättrade läkarens AUC från 0.62 till {{10}}.84 och den kliniska modellen från 0.69 till 0.84. Detta är ett exempel på hur biomarkörer kan inkorporeras i kliniska eller andra biologiska modeller och därigenom öka deras användbarhet. Dessutom identifierades CXCL9 nyligen som en biomarkör för AIN. I en urinproteomisk analys av 88 AKI-patienter var det den högsta proteinbiomarkören bland 180 urinproteiner associerade med AIN, varav 35 % bekräftades av njurbiopsi. Urin CXCL9 korrelerar också med svårighetsgraden av histologiska lesioner. Detta överensstämmer med att CXCL9 är en kemokin som, genom att binda till CXCR-3, vars uttryck induceras av IFN-, leder aktiverade T-lymfocyter till inflammationsställen, huvudsakligen i den renala tubulära regionen. Att lägga till CXCL9 till ovanstående modell förbättrar modellens prestanda ytterligare. Slutligen visade sig kombinationen av CXCL9 med TNF- och IL-9 ha den högsta diagnostiska noggrannheten. Tubulointerstitiell nefrit med uveitsyndrom är ett annat exempel på en tubulointerstitiell sjukdom som perfekt exemplifierar en klinisk miljö där en biomarkör ingår i klassificeringskriterierna och till och med kan hjälpa läkare att undvika njurbiopsi. Belägg för tubulointerstitiell nefrit kan påvisas genom njurbiopsi förhöjt urin beta2-mikroglobulin, onormal urinanalys eller förhöjt serumkreatinin.

3.4 Kontrastmedelsrelaterad AKI

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) och inom 90 dagar Död(MAKE-D). Urinkreatininkorrigerade IL-18, MCP-1 och YKL-40 var också associerade med högre MAKE-D. Dessutom var plasma-KIM-1 signifikant förhöjd hos patienter med kontrastmedelsrelaterad AKI, definierad som en ökning av serumkreatinin på mer än eller lika med 25 % eller mer än eller lika med 0,5 mg/dL från baslinje 3 till 5 dagar efter kontrastmedelsinjektion.

3.5 Biomarkörer för Aki efter njurtransplantation

Biomarkörer spelar också en roll inom området för njurtransplantation, där de kan hjälpa till vid beslut om donatorval och övervakning av njurtransplantation. De har också potential att förbättra förutsägelsen av transplantatöverlevnadsrisk, vilket framgår av en nyligen genomförd studie av 709 stabila njurtransplanterade mottagare. Nivåer av NGAL och kalprotektin i urin och plasma mättes minst 2 månader postoperativt och uppföljningen förlängdes till 58 månader. Studier har visat att plasma NGAL oberoende förutsäger förlust av njurtransplantat.

I post-transplantationsmiljön är ett annat värdefullt verktyg för att utvärdera njurtransplantationer donatorhärlett cellfritt DNA (dd-cfDNA), eftersom dess halveringstid för frisättning i blodet i händelse av transplantatskada varierar från 30 till 120 minuter . Det som verkar kliniskt relevant är dess höga negativa prediktiva värde, vilket hjälper läkare att undvika invasiva biopsier hos högriskpatienter. I en retrospektiv observationsstudie av 317 njurtransplanterade mottagare med bibehållen allograftfunktion, patienter med högt dd-cf DNA (större än eller lika med 1%) jämfört med de med lågt dd-cf DNA (<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Dessutom integrerades urin CXCL9 och CXCL10 med eGFR, donatorspecifika antikroppar och polyomaviremi i kliniska modeller, och fann att urin CXCL9 och CXCL10 effektivt kunde förutsäga transplantatavstötning. Denna integration resulterade i en signifikant minskning av antalet protokollbiopsier, särskilt när den förväntade risken för avstötning var mindre än 10 %, med 59 protokollbiopsier som undveks per 100 patienter. Det som skiljer dessa biomarkörer från andra icke-invasiva markörer, såsom cellfria DNA- eller mRNA-markörer, är tillgängligheten och enkelheten i mättekniken. Å andra sidan visade en färsk metaanalys att biomarkörstudier inom njurtransplantation saknar validering, rigorös design och jämförelse med standardgraftövervakning, vilket visar på behovet av mer insatser på detta område.

Hur behandlar Cistanche njursjukdom?

Cistancheär en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla olika hälsotillstånd, inklusivenjuresjukdom. Det härrör från torkade stjälkar avCistanchedeserticola, en växt hemma i Kinas och Mongoliets öknar. De viktigaste aktiva komponenterna i cistanche ärfenyletanoidglykosider, echinakosid, ochakteosid, som har visat sig ha gynnsamma effekter på njurhälsa.

Njursjukdom, även känd som njursjukdom, hänvisar till ett tillstånd där njurarna inte fungerar korrekt. Detta kan resultera i en ansamling av slaggprodukter och gifter i kroppen, vilket leder till olika symtom och komplikationer. Cistanche kan hjälpa till att behandla njursjukdom genom flera mekanismer.

För det första har cistanche visat sig ha urindrivande egenskaper, vilket betyder att det kan öka urinproduktionen och hjälpa till att eliminera avfallsprodukter från kroppen. Detta kan hjälpa till att lindra belastningen på njurarna och förhindra ansamling av gifter. Genom att främja diures kan cistanche också hjälpa till att minska högt blodtryck, en vanlig komplikation av njursjukdom.

Dessutom har cistanche visat sig ha antioxidanteffekter. Oxidativ stress, orsakad av en obalans mellan produktionen av fria radikaler och kroppens antioxidantförsvar, spelar en nyckelroll i utvecklingen av njursjukdom. Det hjälper till att neutralisera fria radikaler och minska oxidativ stress, och skyddar därigenom njurarna från skador. De fenyletanoidglykosider som finns i cistanche har varit särskilt effektiva för att avlägsna fria radikaler och hämma lipidperoxidation.

Dessutom har cistanche visat sig ha antiinflammatoriska effekter. Inflammation är en annan nyckelfaktor i utvecklingen och progressionen av njursjukdom. Cistanches antiinflammatoriska egenskaper hjälper till att minska produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner och hämmar aktiveringen av obligatoriska inflammationsvägar, vilket lindrar inflammation i njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig ha immunmodulerande effekter. Vid njursjukdom kan immunförsvaret vara oreglerat, vilket leder till överdriven inflammation och vävnadsskada. Cistanche hjälper till att reglera immunsvaret genom att modulera produktionen och aktiviteten av immunceller, såsom T-celler och makrofager. Denna immunreglering hjälper till att minska inflammation och förhindra ytterligare skador på njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig förbättra njurfunktionen genom att främja regenereringen av njurrör med celler. Renala tubulära epitelceller spelar en avgörande roll vid filtrering och återabsorption av avfallsprodukter och elektrolyter. Vid njursjukdom kan dessa celler skadas, vilket leder till skadad njurfunktion. Cistanches förmåga att främja regenereringen av dessa celler hjälper till att återställa korrekt njurfunktion och förbättra den allmänna njurhälsa.

Förutom dessa direkta effekter på njurarna har cistanche visat sig ha gynnsamma effekter på andra organ och system i kroppen. Denna holistiska inställning till hälsa är särskilt viktig vid njursjukdom, eftersom tillståndet ofta påverkar flera organ och system. che har visat sig ha skyddande effekter på levern, hjärtat och blodkärlen, som vanligtvis påverkas av njursjukdom. Genom att främja hälsan hos dessa organ hjälper cistanche till att förbättra den övergripande njurfunktionen och förhindra ytterligare komplikationer.

Sammanfattningsvis är cistanche en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla njursjukdomar. Dess aktiva komponenter har diuretiska, antioxidant, antiinflammatoriska, immunmodulerande och regenerativa effekter, vilket hjälper till att förbättra njurfunktionen och skydda njurarna från ytterligare skador. , har cistanche gynnsamma effekter på andra organ och system, vilket gör det till ett holistiskt tillvägagångssätt för att behandla njursjukdom.