Trötthet hos vuxna med Osteogenesis Imperfecta

Arjan GJ Harsevoort1† , Koert Gooijer1*† , Fleur S. van Dijk1,2, Daniëlle AFM van der Grijn1, Anton AM Franken1 , Anne Marieke V. Dommisse1 och Guus JM Janus1

1, Expertcentrum för vuxna med Osteogenesis Imperfecta, Isala Hospital, Zwolle, Nederländerna.

2,North West Thames Regional Genetics Service,Ehlers-Danlos Syndrome National Diagnostic Service London, North West Health Care NHS Trust, Harrow, Middlesex, Storbritannien.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrakt

Bakgrund:

Osteogenesis Imperfecta (OI) kännetecknas av benskörhet, och egenskaper som blå sklera, dentinogenesis imperfecta, hörselnedsättning, ligamentös slapphet och kortväxthet kan förekomma. Det har länge antagits att funktionsförmågan och livskvaliteten hos patienter med OI främst beror på svårighetsgraden av skelettdeformiteter. Men trötthet nämns ofta på kliniker av patienter med alla typer av OI som en viktig modifierare av deras livskvalitet och verkar inte alltid vara relaterad till deras funktionsförmåga. Syftet med denna studie är att undersöka om vuxna med Osteogenesis Imperfecta är betydligt tröttare än normalpopulationen.

Metoder:

Fatigue Severity Scale (FSS) distribuerades via mobiltelefonapplikationer bland 151 vuxna patienter med olika OI-typer. Resultaten av FSS i OI-gruppen jämfördes med två kontrollpopulationer från Amerika (n=20) och Nederländerna (n=113).

Resultat: 99 patienter (OI typ 1 (n=72), OI typ 3 (n=13), OI typ 4 (n=14) fyllde i FSS-enkäten. Den genomsnittliga FSS poängen för denna kohort var 4,4 och signifikant högre än kontrollpopulationerna (2,3/2,9) 65 procent av vår kohort rapporterade minst måttlig trötthet jämfört med 2 kontrollpopulationer från Amerika och Nederländerna.

Slutsats:

Trötthet hos patienter med OI är ett ofta förekommande problem i vår expertklinik, men forskningen kring detta ämne är sparsam. Denna pilotstudie är den största studien hittills som undersöker trötthet hos patienter med OI och resultaten har jämförts med två kontrollgrupper. Den genomsnittliga FSS-poängen på 4,4 i OI-gruppen indikerar att personer med OI i allmänhet är betydligt tröttare än kontrollpopulationen. Ytterligare utvärdering av trötthet och dess påverkare i en större grupp OI-patienter är viktig för framtida hantering.

Nyckelord:Osteogenesis Imperfecta, Fatigue, Fatigue svårighetsgrad

Bakgrund

Osteogenesis imperfecta (OI) är en sällsynt ärftlig sjukdom med en prevalens på 6–7:100,000 [1]. OI kännetecknas främst av benskörhet. Ytterligare egenskaper hos OI inkluderar blå sklera, dentinogenesis imperfecta, hörselnedsättning, ligamentös slapphet och kortväxthet [2–6]. OI är känt för att vara en kliniskt variabel störning med svårighetsgrad som sträcker sig från perinatal dödlighet till något ökad frakturfrekvens med normal förväntad livslängd [3]. Som sådan består den kliniska klassificeringen av OI av 5 olika typer (1–5) [6] Hos cirka 90 procent av patienterna med OI dominerade mutationer i generna COL1A1 och COL1A2 som kodar för respektive alfa1- och alfa2-kedjor av typen proteinkollagen. I, är identifierade [6]. Funktionsförmågan hos patienter med OI, särskilt ambulation, har historiskt tillskrivits svårighetsgraden av skelettdeformiteterna [3, 6] och detta har länge varit i fokus för läkare som är involverade i vården av patienter med OI. Många patienter som besökte vårt expertcenter för vuxna med OI klagade dock över trötthet, vilket begränsar deras livskvalitet, och frågade om detta kunde relateras till deras diagnos av OI. Tidigare studier indikerar att livskvaliteten (QoL) hos individer med OI påverkas negativt av nedsatt funktion på grund av trötthet, vilket tyder på att trötthet är en viktig faktor när man överväger livskvaliteten hos OI-patienter [7–10]. Som sådan kontaktade vi en undergrupp av vår totala grupp av OI-patienter för att undersöka effekten av trötthet på daglig funktion jämfört med kontrollpopulationer.

Metoder

Studiedesign och population

En tvärsnitts kohortstudie genomfördes i det nationella expertcentret för vuxna patienter med Osteogenesis Imperfecta, Isala Hospital, Zwolle, Nederländerna. Alla patienter som besökte expertcentret från december 2007 till december 2015 valdes ut att delta. De huvudsakliga uteslutningskriterierna var ej returnerade frågeformulär. Informerat samtycke erhölls från varje deltagare. Studien registrerades i Isala forskningsregister (Nr.190106) och den lokala medicinska etiska kommittén godkände studieprotokollet och beviljade dispens eftersom deltagarna inte är föremål för procedurer och inte är skyldiga att följa uppföranderegler.

Datainsamling

Det finns många definitioner av trötthet [11] såväl som skalor för att mäta karaktären, svårighetsgraden och effekten av trötthet i en rad kliniska populationer [12]. För att undersöka trötthet hos patienter med OI fördelades Fatigue Severity Scale (FSS) bland alla vuxna patienter. FSS-enkätet är flitigt använt och har befunnits giltigt och tillförlitligt i olika patientgrupper [13] Det är utvecklat för att mäta trötthetens inverkan på den dagliga funktionen [14] och består av följande nio påståenden: 1. Min motivation är lägre när Jag är trött. 2. Träning gör att jag blir trött. 3. Jag blir lätt trött. 4. Trötthet stör min fysiska funktion. 5. Trötthet orsakar ofta problem för mig. 6. Min trötthet förhindrar ihållande fysisk funktion. 7. Trötthet stör utförandet av vissa uppgifter och ansvar. 8. Trötthet är bland mina tre mest invalidiserande symtom. 9. Trötthet stör mitt arbete, familj eller sociala liv. Ju högre poäng (på en skala från 1–7), desto högre påverkan på trötthet i det dagliga livet (1 håller helt med, till 7 håller helt med.) Frågeformuläret skickades till patienterna i form av ett mejl innehållande en länk för att ladda ner en mobilapplikation. Om deltagarna inte kunde ladda ner applikationen skickades frågeformuläret via e-post eller vanlig post. För att bedöma hur trötthet påverkar det dagliga livet hos OI-patienter analyserade vi fördelningen av poäng för de 9 separata påståendena. Trötthetens svårighetsgrad beräknades som ett genomsnittligt FSS-poäng för alla nio objekt per patient, från 1.0 (ingen trötthet) till 7.0 (maximal trötthet). Medicinska journaler analyserades från patienter som genomförde FSS för att bestämma kön, ålder och typ av OI enligt de uppdaterade Silence-kriterierna [3]. Medelvärden och standardavvikelse (SD) gavs för normalfördelade kontinuerliga variabler. Skillnader i medelvärden som jämförde OI-patienter och separata FSS-frågor testades med hjälp av oberoende t-tester och medelskillnaderna presenterades som medelvärde med 95 procents konfidensintervall (95 procent CI). Ett dubbelsidigt p-värde på 0.05 ansågs signifikant. Alla data analyserades med SPSS (statistik 24.0.)

Kontrollera populationer

För att utvärdera effekten av trötthet på det dagliga livet i OI kontra kontroller, jämförde vi FSS-poängen från vår kohort med två tidigare studier som använde FSS. Den första studien av Krupp et al. 1989 [14] undersökte trötthet hos individer med MS (multipel skleros) och SLE (systemisk lupus erythematosus) och i en kontrollgrupp bestående av 20 friska amerikanska individer valda från frivilliga som inte känner till studien med en medelålder på 39,7 år SD 9. Den amerikanska kontrollgruppen fick ett medelvärde på 2,3 SD 0,7. Forskarna bestämde ett cut-off-värde > 4 för svår trötthet, vilket påverkar det dagliga livet [14]. Den andra studien gällde studien av Merkies et al. 1999 [15] som undersökte trötthet i immunmedierade polyneuropatier och rekryterade en holländsk kontrollgrupp (n=113) från sjukhuspersonal, följeslagare (släktingar, vänner) till patienter som besökte deras poliklinik och frivilliga som inte känner till deras studie. Dessa patienter förklarade sig vara friska, fria från något kroniskt medicinskt tillstånd och tog inte medicin som kunde bidra till trötthet. Denna kontrollgrupp bestod av 54 män och 59 kvinnor med en medelålder på 54,2 (intervall 18–83) som var en genomsnittlig kohort ur den holländska befolkningen och jämförbar med vår OI-kohort vad gäller ålder och könsfördelning. Den holländska kontrollgruppen hade ett medelvärde och median FSS på 2,9, SD 1,1. Allvarlig trötthet definierades som FSS-poäng > 5,1 (medelvärde plus 2SD) och trötthet definierades som FSS-poäng > 4 (medelvärde plus 1SD, n=113, 15].

Resultat

Kliniska egenskaper

Vi kontaktade 221 OI-patienter som hade besökt expertcentret för att delta i denna studie och fylla i frågeformuläret. Åldersintervallet för denna kohort var 18–80 år. Tillstånd och undertecknat informerat samtycke mottogs från 151 patienter. En grupp på 52 patienter fyllde inte i frågeformuläret och exkluderades därför. Därför var 99 patienter (65,1 procent svarsfrekvens) tillgängliga för analys. Det gällde individer med typ 1 (n=72), typ 3 (n=13) och typ 4 (n=14). 61 kvinnor och 38 män ingick. Medelåldern var 45 (åldersintervall 19–80 år). Dessa fördelningar är jämförbara med vår totala OI-population [16].

Allvarlighetspoäng för trötthet

Deltagarens grundläggande egenskaper och totalpoäng

Medel- och median FSS-poäng för individerna med OI i vår kohort var 4,4 respektive 4,8, SD 1,4 (95 procent CI 4,16–4,70). Enligt Kolmogorov Smirnov-testet var fördelningen av FSS-medelpoäng normal (P=0.105). 42 procent (n=42) av de tillfrågade hade ett genomsnittligt FSS-poäng på större än eller lika med 5 medan 23,1 procent (n=23) hade ett genomsnittligt FSS-poäng mellan 4 och 5. Mannen/kvinnan fördelningen i kohorten var 40,5 procent (n=17)/59,5 procent (n=25). Ett enstaka t-test och Mann-Whitney U-testet genomfördes för att fastställa om skillnaderna mellan FSS-poängen i OI-gruppen jämfört med de amerikanska och holländska kontrollerna var statistiskt signifikanta, vilket drog slutsatsen att individer med OI i denna kohort har statistiskt högre trötthet poäng än den amerikanska kontrollgruppen, t (98) {{30}} [15.46], p=[0.000], och den holländska kontrollgruppen, t (98 )=[11.10], p=[0.000]. Påståendena 3 och 4 i FSS hade båda högre medianpoäng med ett mindre 95 procents konfidensintervall av medelvärdet (4,63 KI 4,27–4,99 och 4,66 CI 4,32–4,99) (signifikans 0,099, 0,067) jämfört med de andra frågorna. Påståenden 6 och 8 hade också en hög medianpoäng (4,23, 4,67), men totalt sett mer diffusa resultat som kan ses i 95 procents konfidensintervall (3,86–4,7; 4,22–5,12) (tabell 1) .

Könsskillnader

Tabell 1 visar att det inte fanns några signifikanta skillnader per kön med avseende på total FSS-poäng. Kvinnor fick högre poäng (4,56 ± 1,22) än män (4,22 ± 1,57) på den totala FSS-poängen och även i alla separata påståenden utom påstående 1. På påstående 8 var denna skillnad signifikant. (w:5,03 ± 2,08, m:4,08 ± 2,42 (p=0.048).

Åldersgruppsfördelning

En visuell jämförelse av de separata FSS-poängen mellan de olika ålderskategorierna visas i Fig. 1. FSS-poängen för fråga 1 i ålderskategorin 41–45 är signifikant lägre (2,4) än de övriga ålderskategorierna i vår studiekohort (5,8). . (oberoende T-test p=0,000). Alla andra jämförelser avslöjade inte signifikant olika värden.

Skillnader mellan typer av OI

Det fanns inga signifikanta skillnader per OI-typ för den genomsnittliga FSS-poängen. FSS-medelvärdena var i alla OI-typer större än eller lika med 4 (tabell 2). Det fanns inga signifikanta skillnader per OI-typ för de separata FSS-satserna (data visas inte). I gruppen med en medel-FSS större än eller lika med 5 var fördelningarna avseende OI-typ: OI-typ 1: 64,3 procent (n=27), OI-typ 3: 13,4 procent (n=6) , OI typ 4: 21,4 procent (n=9). Personer med OI typ 4 fick högre poäng än personer med OI typ 3 och OI typ 1 på frågorna 3, 6 och 8.

Diskussion

Trötthet nämns ofta av individer med OI under kliniska möten. Eftersom prevalensen och upplevelsen av trötthet hos patienter med OI i stort sett är okända, satte vi igång att utföra en pilotstudie angående förekomsten och svårighetsgraden av trötthet hos personer med OI för att avgöra om detta behöver undersökas ytterligare. 99/151 patienter fyllde i FSS. Vi bedömde journalerna för ålder, kön och typ av OI. Vi analyserade inte för några medicinska konfounders såsom en nyligen genomförd fraktur(er), hjärt- eller lungkomplikationer, påbörjad terapi, fysisk ansträngning, rörlighet och arbete. Medel- och median FSS-poäng för individerna med OI var 4,4 respektive 4,8.

FSS-resultat jämfört med resultat i två kontrollgrupper

Trötthetspoängen i vår studiekohort är signifikant högre jämfört med den holländska nationella kontrollgruppen (n {{0}}) [15] och den amerikanska kontrollgruppen (n=20) [14]. Merkies et al. [11] definierar ett medelvärde för FSS som är större än eller lika med 5,1 som allvarlig trötthet, och en poäng > 4 och < 5="" motsvarar="" "borderline="" trötthet"="" [15].="" vid="" analys="" av="" fss-resultaten="" för="" oi-kohorten="" enligt="" definitionerna="" av="" merkies="" et="" al.="" oi-kohorten="" upplever="" borderline="" trötthet,="" vilket="" påverkar="" det="" dagliga="" livet,="" med="" hänsyn="" till="" medelvärdet="" för="" fss.="" krupp="" et="" al.="" [14]="" definierade="" ett="" fss-poäng="" på=""> 4 som en måttlig till hög trötthetsnivå, vilket påverkar det dagliga livet. Vid analys av FSS-resultaten enligt definitionen av Krupp et al. [14] det verkar som att 42,4 procent av de tillfrågade (n=42) hade ett genomsnittligt FSS-poäng på fem eller högre, vilket tyder på allvarlig trötthet. 23,1 procent (n=23) hade en poäng mellan fyra och fem, vilket indikerar gränströtthet. När man analyserar resultaten med definitionen av Merkies et al., framgår det att 38,4 procent av de tillfrågade (n=38) hade ett genomsnittligt FSS-poäng på fem eller högre, vilket tyder på allvarlig trötthet. 27,3 procent (n=27) hade en poäng mellan 4 och 5,1, vilket tyder på borderline trötthet. Dessa genomsnittliga FSS-poäng är mycket höga jämfört med den allmänna befolkningen, med endast 5 procent av den allmänna befolkningen som är allvarligt trött [15]. Förekomsten och svårighetsgraden av trötthet är nästan lika för alla OI-typer, vilket kan tyda på att OI-typ och svårighetsgrad av OI inte påverkar tröttheten. Detta kan visa att även om de flesta personer med OI typ 1 kommer att ha nått en högre nivå av daglig funktion än patienter med OI typ 3 och 4, upplever de fortfarande den jämförbara effekten av trötthet på deras dagliga funktion. FSS-poängen i OI-kohorten överstiger också värden för minimala kliniskt viktiga skillnader (MCID) fastställda för andra patientgrupper, som till exempel är 0,4 för SLE och 0,7 för RA (reumatoid artrit) [17, 18]. Med tanke på ovanstående verkar det finnas tillräckliga bevis för förekomsten av ökad förekomst och svårighetsgrad av trötthet hos OI-patienter i den undersökta kohorten.

FSS-resultat jämfört med en liknande studie som involverade OI-patienter

En jämförbar studie genomfördes nyligen i Norge av Arponen et al. [9]. Det gällde en tvärsnittsstudie av svar från OI-patienter matchade med friska kontroller från Norge på ett frågeformulär, utformat för att utvärdera nivåer av upplevd trötthet och kroppssmärta samt närvaro eller frånvaro av symtom relaterade till sömnstörningar eller sömnapné. Trötthet utvärderades med bland annat FSS-enkäten som visade ett FSS-medelvärde på 5 hos patienter med OI(n=56). Intressant nog fick den norska kontrollgruppen ett genomsnittligt FSS-poäng på 4 (n=56). Arponen et al. drog slutsatsen att i jämförelse med ålders- och könsmatchade kontroller skiljer sig vuxna med OI inte i att uppleva trötthet [9]. Den holländska kontrollgruppen [15] har ett lägre medelvärde för FSS (2,9, n=113) än kontrollgruppen i den norska studien av Arponen et al.(4.0, n {{14 }}, 9]. Jämfört med den amerikanska originalvalideringen [14] som rapporterar ett genomsnittligt FSS på 2,3 ± 0.7 (n=20) är återigen medelvärdet för FSS i den norska kontrollgruppen högt. Det kan dock finnas en förklaring till den höga poängen i kontrollgruppen eftersom en norsk nationell studie som undersökte trötthet i den allmänna befolkningen [19] drog slutsatsen att de höga FSS-poängen i den allmänna befolkningen i Norge kan bero på svårigheter med översättning. av den amerikansk-engelska versionen av FSS till norska på grund av brist på begreppet trötthet i det norska språket [19] En giltig jämförelse mellan Norge, Nederländerna och USA angående FSS kanske därför inte är möjlig. Validering av FSS i en schweizisk kontrollgrupp är jämförbar med de holländska och amerikanska resultaten med ett genomsnittligt FSS-poäng på 3.00 ± 1.08, (n=454) [20]. Som sådan , kan vi dra slutsatsen att den genomsnittliga FSS-poängen för vår holländska kontrollgrupp är jämförbar med den amerikanska och schweiziska kontrollgruppen och att vår tidigare slutsats att svårighetsgraden av trötthet ökar i den holländska OI-kohorten fortfarande stämmer.

Begränsningar av denna studie och ytterligare riktningar för forskning

Det finns en låg svarsfrekvens (151/221 gav samtycke och 99/151 ifyllda FSS) när man tittar på de initialt kontaktade patienterna. Det är svårt att spekulera i varför så skulle kunna vara fallet men en viktig faktor kan vara att såväl när det gäller samtycke som när det gäller att fylla i FSS så kontaktades patienterna endast en gång och fick ingen påminnelse. Fördomar är svåra att undvika eftersom det kan vara så att de personer som kände att trötthet påverkade deras liv markant var mer benägna att delta men det är också möjligt att dessa patienter var begränsade av trötthet att delta i studien. Som nämnts tidigare finns det många skalor för att mäta karaktären, svårighetsgraden och effekten av trötthet i en rad kliniska populationer och en begränsning av FSS är att det är ett allmänt frågeformulär och som sådant inte speciellt utvecklat för OI. FSS undersöker emellertid svårighetsgraden av trötthet och är därför lämplig för initial screening i olika kliniska populationer och kan användas för longitudinella mätningar som är viktiga för att bedöma om trötthet kan öka eller minska över tid och för att utforska möjliga modifierare av trötthet. En annan begränsning av vår studie ligger hos kontrollpopulationerna eftersom både den holländska kontrollgruppen och den amerikanska kontrollgruppen är från 1999 respektive 1989 och trender i trötthet kan förändras i befolkningen över tiden. Slutligen undersökte vi inte några faktorer som påverkar trötthet hos OI-patienter i vår studie, men detta är en viktig riktning för vidare forskning om trötthet hos patienter med OI eftersom trötthet kan påverka QOL. Andra faktorer har också rapporterats [21]. Det är redan känt att förekomsten av smärta, men också utbildningsnivå och anställningsstatus påverkar hur allvarlig tröttheten är. Bathmen et al. publicerad om trötthet vid Marfans syndrom, en annan ärftlig bindvävssjukdom. Författarna drog slutsatsen att förekomsten av kronisk smärta och anställningsstatus påverkade trötthetens svårighetsgrad [22]. Intressant nog rapporterade en studie på barn med OI en minskning av trötthetsnivån efter ett 12-veckors individuellt och övervakat fysiskt träningsprogram, och en ökning av trötthetsnivån efter att programmet hade slutat [10, 23]. Studier på andra patientgrupper, inklusive personer med Marfans syndrom, rapporterade goda effekter av fysisk aktivitet på trötthet [24–26]. Detta är viktig kunskap eftersom vissa OI-patienter eller föräldrar till OI-patienter tenderar att begränsa sin fysiska aktivitet när de blir medvetna om den ärftliga benskörheten [23]. Vissa ålderskategorier kan dra nytta av ett individuellt och övervakat träningsprogram.

Detta är vår produkt mot trötthet! Klicka på bilden för mer information!

Slutsats

I denna studie undersöktes trötthetens påverkan på daglig funktion i den största kohorten av OI-patienter hittills och jämfördes med kontrollgrupper, särskilt en nationell kontrollgrupp. Även om det fanns flera begränsningar i vår studie, baserat på nuvarande data, finns det tillräckliga bevis för ökad svårighetsgrad av trötthet i vår kohort av OI-patienter. En viktig riktning för framtida forskning är att utföra longitudinella mätningar med FSS och utforska bestämningsfaktorer för trötthet eftersom detta kan vara av betydelse för livskvaliteten hos OI-patienter.

Referenser

1. Steiner RD, Basel D. COL1A1/2 Osteogenesis Imperfecta. [Uppdaterad 12 december 2019]. I: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., redaktörer. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2005. sid. 1993–2019.

2. Silence DO, Senn A, Danks DM. Genetisk heterogenitet i osteogenesis imperfecta. J Med Genet. 1979;16:101–16.

3. Van Dijk FSS, Silence DOO. Osteogenesis imperfecta: klinisk diagnos, nomenklatur och bedömning av svårighetsgrad. Am J Med Genet Part A. 2014;164: 1470–81.

4. Rauch F, Glorieux F. Ostegenesis Imperfecta. Lansett. 2004;363(9418):1377–85.

5. Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Best Practice Res Clin Rheumatol. 2008; 22:85–100.

6. Van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R, Malfait F, Maugeri A, Rohrbach M, Symoens S, Sistermans EA, Pals G. EMQN riktlinjer för bästa praxis för laboratoriediagnos av osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet. 2012;(1): 11–9.

7. Hill CL, Baird WO, Walters SJ. Livskvalitet hos barn och ungdomar med Osteogenesis Imperfecta: en kvalitativ intervjubaserad studie. Hälsokvalitetsresultat. 2014;12:54.

8. Tosi LL, Oetgen ME, Floor MK, Huber MB, Kennelly AM, McCarter RJ, Rak MF, Simmonds BJ, Simpson MD, Tucker CA, McKiernan FE. Den första rapporten från initiativet osteogenesis imperfecta för vuxnas naturhistoria. Orphanet J Rare Dis. 2015;10: 146.

9. Arponen H, Waltimo-Sirén J, Valta H, Mäkitie O. Trötthet och sömnstörningar hos patienter med osteogenesis imperfecta - En tvärsnittsundersökning av frågeformulär. BMC muskel- och skelettsjukdom. 2018;19(1):3.

10. Van Brussel M, Takken T, Uiterwaal CSPM, Pruijs HJ, Van der Net J, Helders PJM, Engelbert RHH. Fysisk träning hos barn med Osteogenesis Imperfecta. J Pediatr. 2008;152:111–6 e1.

11. Finsterer J, Mahjoub SZ. Trötthet hos friska och sjuka individer. Am J Hosp Palliat Med. 2014;31:562–75.

12. Dittner AJ, Wessely SC, Brown RG. Bedömningen av trötthet: en praktiskguide för kliniker och forskare. J Psychosom Res. 2004;56:157–70.

13. Whitehead L. Mätningen av trötthet vid kronisk sjukdom: en systematiskgenomgång av endimensionella och flerdimensionella utmattningsmått. J SmärtaSymtomhantering. 2009;37:107–28.

14. Krupp LB, Larocca NG, Muir Nash J, Steinberg AD. Skalan för trötthetsgrad:Applicering på patienter med multipel skleros och systemisk lupuserythematosus. Arch Neurol. 1989;46(10):1121–3.

15. Merkies IS, Schmitz PI, Samijn JP, van der Meché FG, van Doorn PA. Trötthetvid immunmedierade polyneuropatier. Europeisk inflammatorisk neuropatiOrsak och behandling (INCAT) grupp. Neurologi. 1999;53(8):1648–54.

16. Scheres LJJ, van Dijk FS, Harsevoort AJ, van Dijk ATH, Dommisse AM, JanusGJM, Franken AAM. Vuxna med osteogenesis imperfecta: kliniskegenskaper hos 151 patienter med fokus på bisfosfonatanvändning ochbentäthetsmätningar. Bone rapporterar Elsevier. 2018;8:168–72.

17. Pouchot J, Kherani RB, Brant R, Lacaille D, Lehman AJ, Ensworth S, Kopec J,Esdaile JM, Liang MH. Bestämning av det minsta kliniskt viktigaskillnad för sju trötthetsmått vid reumatoid artrit. J ClinEpidemiol. 2008;61(7):705–13.

18. Goligher EC, Pouchot J, Brant R, Kherani RB, Aviña-Zubieta JA, Lacaille D,Lehman AJ, Ensworth S, Kopec J, Esdaile JM, Liang MH. Den minimala klinisktviktig skillnad för 7 mätningar av trötthet hos patienter med systemisklupus erythematosus. J Rheumatol. 2008;35(4):635–42. 19. Lerdal A, Moum T, Wahl AK, Rustøen T, Hanestad BR. Trötthet i allmänhetpopulation: En översättning och test av de psykometriska egenskaperna hosNorsk version av trötthetsskalan. Scand J Folkhälsa. 2005;33(2):123–30.

20. Valko PO, Bassetti CL, Bloch KE, Held U, Baumann CR. Validering avsvårighetsgrad för trötthet i en schweizisk kohort. Sova. 2008;31(11):1601–7.

21. Hald JD, Folkestad L, Harsløf T, Brixen K, Langdahl B. Health-related qualityav livet hos vuxna med Osteogenesis Imperfecta. Calcif Tissue Int Springer US.2017;101:473–8.

22. Bathen T, Velvin G, Rand-Hendriksen S, Robinson HS. Trötthet hos vuxna medMarfans syndrom, förekomst och associationer till smärta och andra faktorer.Am J Med Genet Part A. 2014;164A(8):1931–9.

23. Mueller B, Engelbert R, Baratta-Ziska F, Bartels B, Blanc N, Brizola E, FraschiniP, Hill C, Marr C, Mills L, Montpetit K, Pacey V, Molina MR, Scheuring M,Verhille C, de Vries O, Yeung EHK, Semler O. Konsensus uttalande omfysisk rehabilitering hos barn och ungdomar med osteogenesimperfecta. Orphanet J Rare Dis BioMed Central. 2018;13:158.

24. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, Petersen T, Hansen HJ, Knudsen C,Overgaard K. Trötthet, humör och livskvalitet förbättras hos MS-patienter efterprogressiv motståndsträning. Mult Scler. 2010;16(4):480–90.

25. Neill J, Belan I, Ried K. Effektiviteten av icke-farmakologiska interventionerför trötthet hos vuxna med multipel skleros, reumatoid artrit eller systemisklupus erythematosus: en systematisk översyn. J Adv Nurs. 2006;56(6):617–35.

26. Peters KF, Kong F, Horne R, Francomano CA, Biesecker BB. Leva medMarfan Syndrom I. Uppfattningar om tillståndet. Clin Genet. 2001;60(4):273– 82.