Trötthet vid inflammatoriska tarmsjukdomar Reaserch

Anjali Mone. Komal Lakhani. Arun Swaminath

A. Nocerino A. Nguyen A. MoneK. LakhaniA. Swaminath

M. Agrawal

ABSTRAKT

Trötthetär ett betungande, multidimensionellt och multifaktoriellt symptom som är associerat med ett brett spektrum av kroniska sjukdomar, som specifikt förekommer hos nästan 50 procent av patienterna med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Även om det är vanligt, med tanke på dess subjektiva karaktär, underkänner och underbehandlar läkare ofta detta försvagande symptom. Det finns flera etiologier som kan bidra till trötthet hos patienter med IBD, inklusive sjukdomsaktivitet, anemi, mediciner, psykosomatiska symtom och förändringar av tarm-hjärnaxeln. Dehantering av trötthetvid IBD kan vara utmanande, eftersom det ofta är mångfacetterat. I denna recension sammanfattar vi de tillgängliga verktygen för diagnos och mätning av trötthet, diskuterar etiologier och ger rekommendationer för deras hantering. Vi identifierar kunskapsluckor för bearbetning och behandling av trötthet och föreslår en algoritm för att hjälpa läkare att utvärdera och hantera trötthet i denna unika population. Framtida forskning behövs dock för att ta itu med flera områden av kunskapsbrister och förbättra hanteringen av trötthet vid IBD.

Nyckelord:Anemi; Crohns sjukdom; Sjukdomsaktivitet; Trötthet; Inflammatorisk tarmsjukdom; Ulcerös kolit

INTRODUKTION

Trötthetinnebär brist på energi eller utmattning i proportion till fysisk ansträngning, med begränsning av dagliga aktiviteter, och som inte lindras av vila [1]. Trötthet är förknippat med många kroniska inflammatoriska tillstånd, såsom inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), reumatoid artrit och multipel skleros, och leder till en negativ inverkan på livskvalitet (QoL). Även om det är vanligt, blir trötthet ofta underkänd och obehandlad i IBD-populationen, vilket påverkar patienternas livskvalitet negativt. Sjukvårdsleverantörer uttryckte frustration över att ta itu med detta klagomål på grund av en upplevd lucka i kunskap för att effektivt kunna åtgärda det [2]. Trötthet är dubbelt så vanligt hos patienter med IBD som hos friska kontroller [3]. Det förekommer hos upp till 50 procent av patienterna med IBD vid diagnos och är vanligare vid Crohns sjukdom (CD) (48–62 procent) än vid ulcerös kolit (UC) (42–47 procent) [4]. Flera studier har visat att trötthet är associerad med sjukdomens svårighetsgrad [5, 6]. En tvärsnittsstudie med ett centrum visade att trötthet har ett omvänt samband med klinisk och endoskopisk remission, och att djup remission har lägre frekvens av trötthetsbesvär jämfört med endast klinisk remission [7]. I en annan tvärsnittsstudie av 247 patienter med IBD var brist på energi det mest betungande symtomet, mer än gastrointestinala besvär, såsom diarré [8].Trötthetförekommer hos patienter med IBD i alla åldrar och båda könen, även om vissa studier tyder på en större börda hos kvinnor [9]. Det är också förknippat med bristande utbildning utöver grundskolan, deltidsarbete och andra komorbida tillstånd [10]. Riskfaktorer, förutom IBD, är underliggande psykisk ångest, sömnstörningar och anemi [5, 6]. Som väntat är trötthet förknippad med en skadlig inverkan på livskvalitet och funktion, oavsett sjukdomsaktivitet [11–13]. I en prospektiv studie av 440 patienter sågs en minskning av arbetsproduktiviteten, dvs presenteeism, hos 62,9 procent av patienterna med IBD och 27,3 procent av kontrollerna (p=0.004). Det fanns också högre indirekta medicinska kostnader hos patienter med IBD än kontroller ($17 766 per år mot $9179 per år, respektive p \ 0,03) [14]. En annan studie bekräftade detta samband av trötthet med presenteeism och allmän aktivitetsnedsättning hos patienter med IBD, reumatoid artrit och multipel skleros efter kontroll av sociodemografiska faktorer, kognitiv funktionsnedsättning och funktionshinder [15]. Denna recension sammanfattar den aktuella litteraturen om trötthet vid IBD, med fokus på de huvudsakliga orsakerna till trötthet vid IBD, särskilt inflammation, anemi, mikronäringsbrister, mediciner, tarm-hjärnaxeln och psykologiska störningar (tabell 1). Vi föreslår ett systematiskt tillvägagångssätt för utvärderingen ochhantering av trötthethos patienter med IBD. Denna artikel är baserad på tidigare genomförda studier och innehåller inga studier med mänskliga deltagare eller djur utförda av någon av författarna.

Tabell 1: Etiologier för trötthet

UTVÄRDERING AV TRÄTTHET

NärTrötthetär ett skadligt symptom, kommer en patient i allmänhet att rapportera det till läkaren. Det kan dock vara begynnande tidigt och förbli okänt. Även om data saknas, skulle ett viktigt första steg i utvärderingen vara att rutinmässigt screena för trötthet genom att helt enkelt fråga patienten om de känner sig eller nyligen har känt sig trötta. Flera skalor, utvecklade för att bedöma trötthet vid kroniska sjukdomar, finns tillgängliga för patienter med IBD, som sammanfattas i fig.1. Multidimensional fatigue inventory (MFI), ett 20-varuformulär, mäter trötthet i fem dimensioner, nämligen allmän, fysisk, motivation, aktivitet och mental [16]. MFI-20 är särskiltanvändbar eftersom den kan användas för att bedöma lyhördhet för förändringar efter terapeutiska ingrepp. Denna skala, även om den ofta används för att mäta trötthet vid IBD, har inte validerats vid IBD [2]. På liknande sätt har MAF-skalan (Multidimensional Assessment Fatigue), utvecklad för att studera patienter med reumatoid artrit, 16 punkter för att mäta trötthet i fyra dimensioner, nämligen svårighetsgrad, ångest, grad av störning av aktiviteter i det dagliga livet och timing av trötthet [17]. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) är en 13-frågeunderskala i mätsystemet Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) som fokuserar på allmän trötthet men inte tar hänsyn till fysisk , mental och aktivitet liksom MFI. FACIT-F är dock validerad för att mäta trötthet vid kroniska sjukdomar inklusive IBD, med god intern konsistens, reproducerbarhet och känslighet [18]. I Fatigue Questionnaire (FQ) värderar patienter sig själva mellan {{0}} och 3; 0 och 3 indikerar bättre än vanligt respektive mycket sämre än vanligt på var och en av de 11 punkter som hänför sig till fysisk och mental trötthet [19]. IBD-fatigue (IBD-F) patientens självbedömningsskala bedömer frekvensen och svårighetsgraden av trötthet samt patientens erfarenhet. Denna våg har god tillförlitlighet [2] samt korrelation med MFI- och MAF-skalorna [20]. Det råder brist på konsensus om vilken skala som är bäst att använda för att mäta trötthet i IBD-populationen [21]. Av de nämnda skalorna är IBD-F den enda skalan som är specifik för patienter med IBD. Studier har visat att IBD-F korrelerar med MFI- och MAF-instrumenten. Patienter med IBD föredrar att använda IBD-F-skalan [2]. Bristen på enhetliga skalor i trötthet i IBD-forskning begränsar vår förmåga att göra jämförelser och generaliseringar. Dessutom finns frågor om trötthet bland uppmätta domäner som utvärderas av QoL-bedömningsverktyg, såsom IBD-enkäten (IBDQ) [22] och Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) [23]. Dessa patientrapporterade utfallsinstrument (PRO) var en del av FDA:s vägledning till industrin angående rekommenderade resultatmätningar i kliniska prövningar av IBD sedan 2016 [24]. På liknande sätt är EuroQol-5D (EQ-5D) ett 5-objektverktyg för att bestämma QoL och är validerat för användning i IBD [25]. Frågor om trötthet utgör dock bara 1 av 32 frågor i IBDQ, och 4 av 36 frågor i SF-36 [23]. Eftersom studier rapporterar en övergripande förbättring av poäng eller listresultat för domäner (dvs. vitalitet) snarare än trötthet specifikt, är det svårt att dra slutsatser om hur trötthetssymtomen löses baserat på publicerade data. Dessa verktyg används främst i kliniska forskningsstudier för bedömning av QoL och är inte vanliga i rutinmässig klinisk praxis.

figur 1Validerade frågeformulär för att bedöma trötthet vid IBD

TRÖTTHET I IBD: ETIOLOGIER OCH HANTERING

Pro-inflammatoriskt tillstånd

Trötthet är välkänt för att förekomma vid kroniska inflammatoriska sjukdomar, såsom multipel skleros (MS) och systemisk lupus erythematosus (SLE). På liknande sätt förekommer det hos patienter med cancer [26, 27]. Trötthet antas förmedlas av inflammatoriska cytokiner [28] och ett aktiverat Th1-immunsystem [29], främst genom hjärnan-tarmaxeln. Hjärna-tarmaxeln är den dubbelriktade vägen mellan det centrala och enteriska nervsystemet, förmedlad av HPA-axeln. Pro-inflammatoriska cytokiner, som svar på miljö eller klinisk stress, aktiverar HPA-axeln genom utsöndring av kortikotropinfrisättande faktor (CRF) från hypotalamus. CRF stimulerar sedan det adrenokortikotropa hormonet (ACTH) från hypofysen, vilket sedan stimulerar frisättningen av kortisol, ett stresshormon, från binjuren [30]. Kortisol har systemiska effekter och kan påverka hjärnan, vilket resulterar i trötthet [30].

Flera studier har visat att trötthet är associerad med kliniskt aktiv IBD. I en tvärsnittsstudie med ett centrum upptäckte man att 48,7 procent av de 187 patienterna med IBD led av trötthet. Efter justering för ålder och kön var trötthet omvänt associerad med klinisk och endoskopisk men inte histologisk remission [7]. I en större studie av den inflammatoriska tarmsjukdomen i sydöstra Norge (IBSEN) kohort, av de 440 patienter med IBD som hade sjukdomen i minst 20 år och fullföljde FQ, med kliniskt aktiv sjukdom hade högre trötthetspoäng än de med inaktiv sjukdom (UC 17,1 mot 12,4, p \ 0.001 och CD 17,5 mot 13,3, p \ 0,001) [6]. I en studie av patienter med IBD i klinisk remission var antalet minnes-T-celler och neutrofiler signifikant högre (p=0,005 respektive 0,033), medan antalet monocyter var lägre (p=0 .011) hos de med trötthet (n=55) jämfört med de utan trötthet (n=29), mätt med CIS-utmattningsskalan. Dessutom var nivåerna av inflammatoriska cytokiner som tumörnekrosfaktor-alfa (TNFa), interferon-c (IFNc), interleukin-12 (IL-12) och IL-10 signifikant högre och IL-6 lägre, vilket tyder på skillnader i immunologisk aktivitet mellan de två grupperna [29]. Dessutom visade longitudinella data över 2 år från Mani Toba IBD-kohorten (n=312) att trötthet var starkt associerad med inflammation [5]. I en studie av 67 barn med IBD hade de med lägsta insulinliknande tillväxtfaktor I (IGF-1) z-poäng kvartilen signifikant större trötthet (p=0.02), såväl som högre nivåer av IL-10, IL- 17A, IL-6 och IFNc [31] vilket implicerar inflammatoriska vägar i trötthetspatogenes. Dessa studier fastställde dock inte endoskopisk eller biokemisk remission, vilket gjorde det svårt att exakt bestämma den underliggande IBD-relaterade inflammatoriska bördan. I en studie (n=288), där trötthet utvärderades under aktiv sjukdom och under djup remission, hade de i djup remission ingen signifikant skillnad i immunmarkörer, dvs. calprotectin, C-reactive protein (CRP), IL -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}} och IL-12, mellan de med trötthet och de utan trötthet [9]. Sålunda, vid vilande sjukdomar, kan inflammation inte ha någon signifikant roll i patogenesen av trötthet. Aktiv IBD med förhöjda cytokiner, såsom TNFa och IFNc, såväl som förhöjt fekalt kalprotektin, korrelerar dock med svårighetsgraden av trötthet [5, 6, 9, 29, 32–34].

Inflammation är associerad med ett större kataboliskt tillstånd och en ökning av viloenergiförbrukningen, vilket kan bidra till trötthet. I en studie av 75 vuxna patienter med CD, hade de med aktiv sjukdom högre viloenergiförbrukning (REE) än de i remission (28,8 ± 5,4 vs 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0.001) [35 ]. Dessutom kan proinflammatoriska cytokiner leda till anorexi och ett minskat kaloriintag [36], dysreglering av HPA-axeln [37] och främja ångest och depressiva symtom genom tarm-hjärnaxeln hos känsliga personer [38], vilket kan uppfattas som trötthet.

Medan de flesta studier noterar ett samband mellan inflammation och trötthet, finns det heterogenitet bland publicerade studier. I en studie av Villoria et al., bland 202 patienter med IBD i klinisk remission, fanns det ingen korrelation mellan nivåer av CRP, IL-5, IL-8 och IL-12 och trötthet poäng, även om trötthet var utbredd i 54 procent av kohorten. I denna studie tillhandahölls dock inte endoskopisk inflammation och kalprotektin. Medel-CRP i alla tre grupperna (ingen, mild och svår trötthet) var normal och med en bred standardavvikelse [39]. En andra prospektiv studie av 544 patienter med IBD fann att trötthet var associerad med ångest, depression och sömnstörningar, men inte associerad med sjukdomsaktivitet. Denna studie definierade emellertid aktiv sjukdom i CD som en Harvey-Brad shaw-index som är högre än 4 poäng. Detta poängsystem är baserat på faktorer inklusive buksmärtor, bukmassa och komplikationer som artralgi. Den tar inte hänsyn till objektiva mått på aktiva sjukdomar, såsom CRP, fekalt kalprotektin, endoskopiska markörer, av inflammation [40].

Kontroll av inflammation

IBD-terapi och kontroll av inflammation är konsekvent förknippade med förbättring av trötthet. I post hoc-analyser av olika randomiserade studier är behandling av CD med infliximab, adalimumab, certolizumab eller ustekinumab jämfört med placebo förknippad med förbättring av trötthet, mätt med IBDQ, SF-36, EQ-5D , och FACIT [41-44] och på liknande sätt hos patienter med UC, vid behandling med infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab eller tofacitinib [45-49]. Förbättring av trötthet har också setts hos patienter med UC som behandlats med icke-biologiska terapier, såsom immunmodulatorer och 5-aminosalicylater (ASA) [50]. Slemhinneläkning är associerad med förbättring av trötthet [51]. Därför kan patienter med pågående trötthetssymtom i klinisk remission, men inte endoskopisk remission, också dra nytta av terapi titrerad till detta mål. Nyligen har Cannabis sativa-användning bland patienter med IBD också blivit vanligare med statlig legalisering eller avkriminalisering [52]. Det finns minst 70 kända cannabinoider, som är de aktiva ingredienserna i växten, och som verkar på det endocannabinoida systemet (ECS) [53]. ECS har en roll i hela mag-tarmkanalen och reglerar födointag, illamående och kräkningar, magsekretion, motilitet, tarminflammation och cellproliferation [54]. Cannabis har förbättrat IBD-relaterade symtom, såsom buksmärtor, diarré och anorexi [55, 56]. En studie som utvärderade cannabidiol vid symtomatisk behandling av UC fann att trötthet var en vanlig biverkning [57]. Inga studier har utvärderat effekten av cannabis eller cannabisderivat på trötthet bland patienter med IBD.

Anemi

Anemi förekommer hos upp till 20 procent av ambulerande patienter och upp till 68 procent av sjukhuspatienter med IBD [34, 58], och är en viktig orsak till trötthet. Järnbristanemi (IDA) är den vanligaste anemin vid IBD och kan bero på kronisk gastrointestinal blödning och minskat näringsintag [59]. Pågående inflammation, slemhinnesår och mukosalt sköra pseudopolyper kan leda till IDA. Järnbrist, utan uppenbar anemi, var inte associerad med trötthet i Manitoba-kohorten på 280 patienter [60]. Vitamin B12 och folatbrist kan också kopplas till svaghet och trötthet [59]. Folatbrist och resulterande makrocytisk anemi kan uppstå i samband med användning av metotrexat (MTX) eller malabsorption [61]. B12-brist och resulterande makrocytisk anemi kan förekomma hos patienter med ileitis, ileal resektion [62] eller tunntarmsbakteriell överväxt (SIBO) [63]. Anemi av kronisk inflammation kan förekomma hos personer med pågående inflammation och nedsatt järnupptag och ämnesomsättning. Hemolys kan uppstå som en sällsynt komplikation av IBD, såväl som i samband med IBD-terapier, såsom sulfasalazin och 5-aminosalicylater [64, 65]. Dessutom är anemi som en komponent i benmärgsdämpning associerad med användning av azatioprin (AZA) och 6-merkaptopurin (6-MP), särskilt hos de med tiopurin S-metyltransferas (TPMT)-brist eller mellanliggande nivå [66].

Hantering av anemi

Rutinmässiga fullständiga blodkroppar (CBC), ferritin och CRP-mätningar rekommenderas var tredje månad hos patienter med aktiv sjukdom och var 6–12:e månad för dem i remission. Mätningar av folat och vitamin B12 rekommenderas årligen eller i samband med makrocytos, enligt European Crohns and Colitis Organization [67]. TPMT-aktivitetsbedömning före och rutinmässig cellantalmätning under immunmodulerande terapi rekommenderas också [68]. Grundläggande anemiuppräkning inkluderar röda blodkroppsindex, retikulocytantal, serumferritin, transferrinmättnad och CRP-mätning [67]. Ytterligare upparbetning utförs vanligtvis i samråd med en hematolog om det finns någon förvirring angående anemins etiologi. Tidig och aggressiv behandling av järnbrist med parenteralt eller oralt järn rekommenderas för att förbättra IBD-resultaten. Den förstnämnda rekommenderas för personer med aktiv IBD för att maximera systemisk biotillgänglighet och undvika risken för gastrointestinal toxicitet med oralt järn [69]. I en studie med 543 patienter upptäcktes att av de olika tillgängliga parenterala järnpreparaten är ferrikarboxymaltos mest effektiv och säker med en svarsfrekvens på 79 procent och med en biverkningsfrekvens på 12,0 procent , och en allvarlig biverkning (lungemboli) [70]. Oralt järn är att föredra hos motiverade patienter med inaktiv sjukdom. Treat-to-target-metoden kan vara användbar för långsiktig hantering av järnbrist, vilket innebär att järnbehandling bör fortsätta med målet att normalisera förutbestämda markörer som ferritin och järnmättnad [71]. Vitamin B12 och folat bör kompletteras om butiker upptäcks till nedan. Folattillskott på 1 mg/dag är den rekommenderade dosen. Folat rekommenderas också till patienter som tar metotrexat eller sulfasalazin och en vanlig komponent i prenatala vitaminer, även om dosen är lägre vid 400 lg/dag [72, 73]. Den rekommenderade dosen av B12 om brist föreligger är mer än 1000 lg dagligen oralt [72]. Den optimala metoden för vitamin B12-tillskott är dock parenterala injektioner hos dem som har fått mer än 60 cm ileum resekerat eller har CD-relaterad ileal-inflammation som resulterar i störningar av ileal B12-absorptionen; B12 1000 lg IM varje månad rekommenderas för profylax [74].

Andra mikronäringsbrister

Makro- och mikronäringsbrist kan uppstå hos patienter med IBD som ett resultat av flera faktorer inklusive malabsorption, diarré, självpåtagna kostrestriktioner eller ett kataboliskt tillstånd och kan leda till trötthet [75]. Restriktiva dieter medför risken för näringsbrister [76], t.ex. kan glutenfria livsmedel sakna kalcium, järn, niacin och tiamin om de inte är berikade [77]. Patienter med IBD har otillräckligt intag av kalcium-, folat- och järninnehållande livsmedel [78]. Brister på vitamin B6, vitamin B12, folat, ferritin och zink har alla kopplats till ökad sjukdomsaktivitet, medan vitamin D-brister har hittats hos både sjukdomsaktiva patienter och de i klinisk remission [32, 78]. D-vitaminbrist har dock inte visat sig ha något signifikant samband med IBD hos trötthetspatienter [79]. Att testa och ersätta det bristfälliga näringsämnet och säkerställa en näringsrik kost, vanligtvis i samarbete med en erfaren dietist, skulle kunna förbättra symtomen, även om data är begränsade [32].

Samtidig medicinering

Mindre vanligt kan trötthet vara en direkt läkemedelsrelaterad biverkning, t.ex. på grund av AZA, 6-MP eller MTX snarare än som en sekundär mekanism för benmärgsdämpning [32]. I en fallserie med fem patienter med IBD var utsättning av 6-MP förknippat med förbättring av trötthet [80]. Dessutom inkluderar vedolizumab och infliximab båda trötthet som en potentiell biverkning, som förekommer hos 6 procent respektive 9 procent av patienterna. Medan steroider snabbt kontrollerar inflammation och är förknippade med ökad energi och till och med sömnlöshet, kan långvarig användning orsaka myopati och trötthet. Däremot kan binjurebarksvikt, manifesterad av svår trötthet, uppstå med snabb steroidnedskärning [81] och skulle motivera bekräftelse med kortisol och ACTH-mätning tidigt på morgonen. Minderhoud et al. fann inget samband mellan trötthet och kliniskt detekterbar binjurebarkinsufficiens bland en grupp på 80 välbeskrivna patienter med IBD [82]. Det kommer att kräva högre effektstudier för att klargöra om det finns ett samband mellan trötthet och binjurebarksvikt i denna population, vilket tyder på att denna undersökningsväg bör begränsas till de med höga doser och långvarig steroidexponering. Andra mediciner, såsom antidepressiva och narkotika, som oftare förskrivs till patienter med IBD än den allmänna befolkningen, kan associeras med letargi och somnolens [83]. I själva verket var narkotikaanvändning associerad med en signifikant högre börda av trötthet hos patienter med IBD [84]. Cannabisanvändning, särskilt av unga patienter med IBD, är förknippad med depressiva symtom [85] samt ett motivationssyndrom, vilket kan tolkas som trötthet.

Läkemedelsavstämning

Förändrat tarmmikrobiom och dess inverkan på tarm-hjärnaxeln

IBD är associerat med dysbios och en minskning av tarmmikrobiomets mångfald, jämfört med friska kontroller. Hos patienter med IBD finns det en funktionellt minskad sammansättning av bakterier och Faecalibacterium prausnitzii och ett ökat överflöd av enteroaggregativa Escherichia coli (EAEC) bland många andra förändringar av a/b-diversitet. Ökad tarmpermeabilitet från inflammation gör att innehåll som bakterier och bakteriella metaboliter kan passera genom epitelbarriärerna in i den systemiska cirkulationen [86]. Dessa kan verka för att stimulera värdens immunsystem, vilket resulterar i systemisk inflammation. Inflammatoriska cytokiner ökar permeabiliteten för blod-hjärnaxeln, vilket kan spela en roll för ökad uppfattning om trötthetssymtom. Bevis för att stödja denna hypotes kommer från studier utförda på patienter med kroniskt trötthetssyndrom (CFS). De med CFS har minskad avföring av bakteriell mångfald, på samma sätt som de med IBD [87]. På senare tid har Borren et al. korrelerade en minskad förekomst av Faecalibacterium spp. till patienter med IBD med hög trötthet och postulerade att detta påverkar det dubbelriktade flödet av signaler mellan tarmen och det centrala nervsystemet, vilket resulterar i trötthet [87]. Intressant nog visade en nyligen genomförd systematisk översikt att det fanns konsekventa förändringar i mikrobiomet hos patienter som svarade på biologiska medel, inklusive infliximab, adalimumab, vedolizumab och ustekinumab. Det fanns en minskning av förekomsten av Escherichia och Enterococcus spp. och en ökning av släktena av kortkedjiga fettsyraproducerande arter [88]. Våra nuvarande strategier för mikrobiell manipulation inkluderar antimikrobiella medel, fekal bakterioterapi och probiotika. Antimikrobiella medel har frågor kring deras säkerhet, specificitet och hållbarhet [89]. En systematisk genomgång av randomiserade kontrollstudier av probiotika fann endast stöd för en enda formulering (VSL#3) i en snäv indikation på att förhindra UC-återfall. Denna formulering, som den ursprungligen studerades, existerar inte längre under det handelsnamnet utan har ändrats till Visibiome [90]. Vid denna tidpunkt finns det mikrobiella förändringar associerade med sjukdomsaktivitet och trötthet, men för närvarande finns det ingen snävt målinriktad strategi för att manipulera mikrobiomet för att hantera trötthet.

Sömnstörningar och trötthet

Sömnstörningar har varit inblandade som orsaken till förvärrade symtom inklusive smärta och trötthet vid kroniska inflammatoriska sjukdomar. Dålig sömn har blivit ett stort forskningsintresse eftersom det anses vara en miljöfaktor som är nära kopplad till förvärrade IBD-symtom, närmare bestämt trötthet [91, 92]. Signifikant trötthet har visat sig vara starkt korrelerad med dålig sömnkvalitet och sömnighet under dagtid [93]. Populationsbaserade sömnkvalitetsstudier uppskattar att 32 procent av vuxna rapporterar dålig sömn. Sömnbrist är ett ännu vanligare problem bland patienter med IBD med många författare inklusive Graff et al. vilket tyder på att frekvensen av problematisk sömn hos individer med både aktiv och inaktiv IBD är större än 50 procent [5, 32, 84, 93–96].

Patienter med IBD rapporterar otillräcklig sömn

Enkätstudier bekräftar förekomsten av sömnproblem hos patienter med IBD. En majoritet av dessa studier använde validerade frågeformulär för att bedöma subjektiv sömnkvalitet inklusive Pittsburgh Sleep Quality Index (PQSI), Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS), Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) eller Epworth Sleepiness Scale ( ESS). Data från dessa studier var konsekventa och patienter med IBD, oavsett om sjukdomen var vilande eller aktiv, rapporterade sämre sömn än friska kontroller [5, 91, 97–104]. Subjektiva sömnbedömningar tyder på att det finns ett starkt samband mellan IBD och sömn. Patienter med IBD rapporterar sämre sömn än friska kontroller, och patienter med aktiv IBD rapporterar sämre sömn än de i remission. Dessutom har patienter med IBD sämre livskvalitetspoäng. I en fall-kontrollstudie, Ranjbaran et al. fann att försökspersoner med IBD identifierade förlängd sömnlatens, ökad fragmentering, användning av sömnhjälpmedel och minskad energi som faktorer associerade med sämre total sömn [91]. En annan prospektiv kohortstudie bekräftade det högre utnyttjandet av sömnmediciner hos patienter med IBD [100]. Faktorer som begränsar återställande sömn som identifierats av försökspersoner i dessa undersökningar inkluderar smärta från pågående aktiv sjukdom och nattliga symtom. Andra faktorer associerade med dålig sömn bland patienter med IBD inkluderar användningen av steroider, narkotika, anti-TNF-terapi, rökning, kvinnligt kön och depression [102, 105, 106]. Patienter med IBD är sårbara för den ökande fetmaepidemin och löper också risk för obstruktiv sömnapné (OSA) [107]. Intressant nog en polysomnografistudie av Keefer et al. fann att 13 procent av patienterna med IBD hade OSA [108]. OSA-prevalensen uppskattas till cirka 20 procent i den totala befolkningen [109].

Polysomnografistudier

Det finns för närvarande begränsade sömndata hos patienter med IBD genom objektiva parametrar. I litteraturen finns det två studier som använder polysomnografi och två studier som använder handledsaktigrafi. Actigraphy innebär att man samlar in data från en sensor som bärs på den icke-dominanta handleden under sömnen. Datorbaserade algoritmer hjälper till att analysera sömnegenskaper [110]. Även om polysomnografi förblir guldstandarden för sömnstudier, har handledsaktigrafi vissa fördelar eftersom det kan göras i patientens hemmiljö, det är kostnadseffektivt, icke-invasivt och mindre betungande så att data kan samlas in under en längre tidsperiod [110 ]. Keefer och kollegor var de första att utföra en liten prospektiv studie med både subjektiva (PSQI) och objektiva (PSG) mått på sömnstörningar hos friska vuxna kontroller, patienter med IBS och patienter med IBD [108]. Vid jämförelse av PSQI med PSG var självrapporterade sömntimmar signifikant korrelerade med PSG total sömntid. Försökspersoner med IBD hade sämre sömnkvalitet enligt PQSI-undersökning samt polysomnografi jämfört med friska kontroller. Men intressant nog tycktes patienter med IBD inte ha olika resultat än patienter med IBS på objektiva eller subjektiva sömnparametrar. Intressant nog hade alla dessa patienter den stilla sjukdomen, vilket tyder på att någon annan faktor kan vara ansvarig för upplevelsen av sämre sömn.

Bar-Gil Shitrit et al. fann också liknande skillnader mellan patienter med IBD med inaktiv sjukdom och friska kontroller i en polysomnografistudie [111]. De utförde polysomnografi över natten på 36 patienter med inaktiv IBD och 27 friska kontroller. Resultaten visade en lägre andel av snabba ögonrörelser (REM) sömn hos försökspersoner med IBD jämfört med friska kontroller och fler syredesaturationshändelser som inte är relaterade till OSA. Nyligen gjordes en liten studie som använde Fitbit Charge HR, en kommersiellt tillgänglig sömnmonitor [106]. Data från handledsaktigrafistudier på patienter med IBD och polysomnografistudier bland patienter med IBD visade sig ha längre sömnlatens och lägre sömneffektivitet [97]. Dessutom hade patienter med IBD ett större antal nattliga uppvaknanden [95]. I en studie som använder Fitbit charge HR, Sofia et al. fann att sömnfragmentering var associerad med ökade chanser att ha kliniskt aktiv sjukdom [104].

Vetenskapen bakom IBD och sömnstörningar

Sömn och det invecklade förhållandet mellan sömn och IBD är ett stort forskningsintresse eftersom de nu anses vara en viktig miljöfaktor som kan bidra till sjukdomsutbrott. Det finns goda bevis för kopplingen mellan sömnbrist och aktivering av immunsystemet, och förmågan att skapa ett immunsvar [112]. I en metaanalys av experimentella studier av sömnbrist var sömnstörningar associerade med ökningar av CRP och IL -6 [113]. De största studierna som visar ett samband mellan förändrade sömnmönster och inflammatoriska störningar finns hos skiftarbetare. I en studie hade manliga elektriker (OR 1,7) och manliga livsmedels- och dryckesindustriarbetare (OR 1,6) en statistiskt signifikant ökad benägenhet att utveckla UC och CD, vilket ansågs vara relaterat till oregelbundna timmar och avbrutna sömnmönster [114]. Patienter med IBD med dålig sömn har ökade frekvenser av sjukdomsåterfall, och lägre sömnkvalitetspoäng förutsäger subklinisk histologisk inflammation och sjukdomsåterfall efter 6 månader [101]. I en annan studie hade patienter med CD i remission en dubbelt ökad risk för återfall av sjukdomen efter 6 månader; detta sågs dock inte hos patienter med UC [102]. Anan Radhakrishnan et al. fann också en högre incidens av UC hos individer med mindre än 6 timmars sömn eller mer än 9 timmars sömn [105]. Det finns grundläggande vetenskapliga data som stöder det observerade sambandet mellan sömnbrist och ökade inflammatoriska tillstånd. I experimentella modeller av gnagare med kolit och sömnbrist, förvärrade sömnbrist graden av dextransulfat (DSS)-inducerad kolit hos djur [92]. Dessutom har sömnhöjningar i pro-inflammatoriska markörer (IL-6, TNFa och CRP) som svar på sömnbrist setts i djur- och humanmodeller [113, 115–118]. Intressant nog att administrera IL-6 och TNFa till djur resulterade i suppression av REM [119]. Hos människor ökade administrering av endotoxiner TNFa, IL-6-nivåer och icke-REM-sömn och vakenhet [120].

Detta är vår produkt mot trötthet! Klicka på bilden för mer information!

Behandling av sömnstörningar

Dålig sömnkvalitet och resulterande trötthet i IBD-populationen har konsekvenser för utövare. Sömnbrist är en modifierbar riskfaktor och därför måste vi införliva sömnbedömningar mer rutinmässigt för vården av våra patienter med IBD. Här beskriver vi en datastödd strategi för att ta itu med detta problem hos våra patienter. Genom induktion av remission kan gastroenterologer förbättra sömnkvaliteten avsevärt. Med tanke på effekten av inflammation på sömnen är det intuitivt att man kan uppnå en betydande förbättring av sömnen genom att minska sjukdomsaktiviteten. Patienter som behandlats med vedolizumab och anti-TNF-läkemedel visade signifikant förbättring av sömnundersökningspoäng med minskad nattlig diarré och mindre buksmärta [121]. Det är också viktigt för läkare att identifiera iatrogena riskfaktorer för sömnstörningar och modifiera behandlingsregimer. Effektiva insatser inkluderar upphörande av användning av steroider och narkotika. Dessutom, med tanke på sambandet mellan sömnkvalitet och psykiatriska komorbiditeter, finns det ett behov av att screena för dessa tillstånd och remittera till behandling [91].

När sömnkvaliteten är ett problem har kognitiv beteendeterapi (KBT) för sömn visat sig vara effektiv som en första linjens intervention och kan ha en viktig roll i vården av patienter med IBD [98]. Utbildning om lämplig sömnhygien är också viktig [122]. Cannabis har nyligen skapat ett stort intresse som ett alternativ för IBD-symptomkontroll. Dessutom använder många patienter med IBD cannabis som en komplementär behandling för symtomkontroll [52]. Patienter med IBD rapporterar förbättrad sömn med cannabisanvändning, även om denna slutsats är baserad på några små studier. I en studie av unga vuxna med IBD liknade poängen för sjukdomsaktivitet för cannabisanvändare de för icke-användare; Det fanns dock en upplevd positiv inverkan på sömnkvaliteten rapporterad av patienter med IBD [123]. I en annan placebokontrollerad studie rapporterade IBD cannabisanvändare signifikant förbättring av sömnen [56]. Melatonin, ett naturligt hormon som frisätts av tallkottkörteln som svar på mörkret, visar något lovande. Djurmodeller visar en viss minskning av inflammatoriska markörer [124]. Råttor som hade inducerat kolit behandlades därefter med melatonin visade förbättring i kolit [125, 126]. Med tanke på begränsade data från mänskliga prövningar rekommenderar vi dock inte rutinmässigt detta för våra patienter.

SLUTSATS

Sammanfattningsvis är trötthet ett vanligt och underkänt symptom hos patienter med IBD som negativt påverkar livskvaliteten och kan vara ett kliniskt utmanande klagomål att ta itu med. Vi har sammanfattat data för att visa en tydlig korrelation mellan trötthet och sjukdomsaktivitet, och att det första steget i hanteringen av detta klagomål är att använda medicinsk terapi för att uppnå djup remission. Dessutom är det tydligt att även i befolkningen med välkontrollerad sjukdomsaktivitet är trötthet fortfarande ett frekvent klagomål. Vi har tillhandahållit ett algoritmiskt tillvägagångssätt baserat på klinisk erfarenhet (Fig. 2), från ett enda tertiärt remisscenter för systematisk upparbetning av trötthet och behandling hos patienter med IBD. Det finns många olika bedömningsverktyg för att mäta trötthet, men de flesta av skalorna utvecklades hos patienter utan IBD. Definitionen av trötthet varierar över några av dessa skalor, vissa hänvisar till det som ''låg vitalitet'', ''lågenergi'', och därför är det oklart om alla dessa studier mäter samma effektmått. I avsaknad av en förklaring trots en uttömmande utvärdering bland dem i djup remission, tror vi att trötthet kan betraktas som en extraintestinal manifestation av IBD. För närvarande kan rapporteringsmetoden för patientrapporterade utfall (PRO) dölja den ihållande tröttheten trots en övergripande förbättring av poängen med specifika behandlingar. En kohort av patienter med IBD i djup remission och med klagomål om trötthet kommer att behövas för att studera effekten av de listade interventionerna för att kunna tillhandahålla en rigorös strategi för hantering av trötthet hos patienter med IBD

REFERENSER

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Trötthet är omvänt förknippat med endoskopisk men inte histologisk remission hos IBD-patienter. ACG:s årliga vetenskapliga möte och forskarutbildning. PO511. 27 oktober 2019.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Självrapporterad symtombörda hos individer med inflammatorisk tarmsjukdom. J Crohns kolit. 2016;10(3):315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Psykologisk besvär, järnbrist, aktiv sjukdom och kvinnligt kön är oberoende riskfaktorer för trötthet hos patienter med ulcerös kolit. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Populationsbaserade normativa data för trötthetsskalan för inflammatorisk tarmsjukdom — IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018;53(10–11):1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Kronisk trötthet är förknippad med försämrad hälsorelaterad livskvalitet vid inflammatorisk tarmsjukdom. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC, et al. Trötthet och hälsorelaterad livskvalitet vid inflammatorisk tarmsjukdom: resultat från en befolkningsbaserad studie i Nederländerna: IBD-South Limburg-kohorten. Inflflamm Tarm Dis. 2010;16(12):2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA, et al. Trötthet är starkt förknippat med dålig hälsorelaterad livskvalitet, funktionshinder och depression hos nydiagnostiserade patienter med inflammatorisk tarmsjukdom, oberoende av sjukdomsaktivitet. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK, et al. Presenteeism i inflammatoriska tarmsjukdomar: ett dolt problem med betydande ekonomisk inverkan. Inflflamm Tarm Dis. 2015;21(7):1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K, et al. Sambandet mellan trötthet, smärta, depression och ångest med arbets- och aktivitetsnedsättning vid immunmedierade inflammatoriska sjukdomar. PLoS One. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Den multidimensionella trötthetsinventeringen (MFI) psykometriska egenskaper hos ett instrument för att bedöma trötthet. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Korrelerar av trötthet hos äldre vuxna med reumatoid artrit. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Validering av den funktionella bedömningen av terapitrötthet för kroniska sjukdomar (FACIT-F) hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11–12):1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, et al. Utveckling av en utmattningsvåg. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P, et al. Bedömning av trötthet vid inflammatorisk tarmsjukdom: jämförelse av tre trötthetsskalor. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Systematisk översikt: trötthet vid inflammatorisk tarmsjukdom. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, et al. Livskvalitet: ett giltigt och tillförlitligt mått på terapeutisk effekt vid behandling av inflammatorisk tarmsjukdom. kanadensiska Crohns studiegrupp för återfallsprevention. Gastroenterologi. 1994;106(2):287–96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Development. Användarmanual för SF-36v2 Health Survey. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007.

24.US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Ulcerös kolit: vägledning för endpoints för kliniska studier för industrin.2016Aug.https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colit-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Åtkomst 12 augusti 2019.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M, et al. Validering av EuroQol-enkäten hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S, et al. Neuroendokrina aspekter av kroniskt trötthetssyndrom. Neuroimmunomodulering. 2004;11(2):65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Trötthet och proinflammatorisk cytokinaktivitet hos bröstcanceröverlevande. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Patarca R. Cytokiner och kroniskt trötthetssyndrom. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185–200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR, et al. Trötthet hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom är förknippad med distinkta skillnader i immunparametrar. Clin Exp Gastroenterol. 2017;10:83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. Tarm-hjärnans axel: interaktioner mellan enterisk mikrobiota, centrala och enteriska nervsystem. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Tiopuriner, en tidigare okänd orsak till trötthet hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. J Crohns kolit. 2009;3(3):196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T, et al. Det kliniska förloppet efter glukokortikoidbehandling hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom är kopplat till suppression av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln: en retrospektiv observationsstudie. Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Den höga förekomsten av trötthet vid vilande inflammatorisk tarmsjukdom är inte relaterad till binjurebarkinsufficiens. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Docherty MJ, Jones RCW, Wallace MS. Hantera smärta vid inflammatorisk tarmsjukdom. Gastroenterol Hepatol. 2011;7(9):592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A, et al. Sömnkvalitet och samexisterande psykopatologi har en betydande inverkan på trötthetsbördan hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. J Clin Gastroenterol. 2018;52(5):423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Åldersvarierande effekter av cannabisanvändningsfrekvens och störning på symtom på psykos, depression och ångest hos ungdomar och vuxna. Missbruk. 2019;114(2):278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Tarmmikrobiotas effekt på mental hälsa: tarm-hjärnaxeln. Clin Pract. 2017;7(4):987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Trötthet vid IBD: epidemiologi, patofysiologi och hantering. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L, et al. Funktioner hos avförings- och kolonmikrobiomer associerar med svar på biologiska terapier för inflammatoriska tarmsjukdomar: en systematisk översikt. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Mikrobiell manipulation som primär terapi för Crohns sjukdom. World J Gastroenterol. 2013;19(10):1513–6.

90. P&T-gemenskap. ExeGi vinner domstolsbeslut mot VSL#3 *, permanent föreläggande blockerar falsk reklam till läkare, konsumenter. 2019 juni.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Relevansen av sömnavvikelser för kroniska inflammatoriska tillstånd. Inflflamm Res. 2007;56(2):51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Sömnbrist förvärrar inflammation och fördröjer återhämtningen i en musmodell av kolit. Sleep Med. 2009;10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR, et al. En befolkningsbaserad studie av trötthet och sömnsvårigheter vid inflammatorisk tarmsjukdom. Inflflamm Tarm Dis. 2011;17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, et al. Samband mellan kronotyp, sömnstörningar och säsongsvariationer med trötthet och inflammatoriska tarmsjukdomssymtom. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Sömn och fysisk aktivitet mätt med accelerometri vid Crohns sjukdom. Aliment Phar macol Ther. 2015;41(10):991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Sömnstörningar och inflammatorisk tarmsjukdom: en potentiell utlösare för sjukdomsutbrott? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Endogena melatoninprofiler vid asymtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Trötthet och sömnkvalitet hos patienter med immunmedierad inflammatorisk sjukdom. J Rheumatol Supp. 2011;88:36–42.

99. Zimmerman J. Extraintestinala symtom vid irritabel tarmsyndrom och inflammatoriska tarmsjukdomar: natur, svårighetsgrad och förhållande till gastrointestinala symtom. Dig Dis Sci. 2003;48(4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S, et al. Försämrad sömnkvalitet vid Crohns sjukdom beror på sjukdomsaktivitet. Dig Dis Sci. 2014;59(1):146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Bedömning av sambandet mellan sömnkvalitet och sjukdomsaktivitet hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Inflflamm Tarm Dis. 2013;19(11):2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Sömnstörningar och risk för aktiv sjukdom hos patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(8):965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY, et al. Högt C-reaktivt protein är associerat med dålig sömnkvalitet oberoende av nattliga symtom hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.