Fucoxanthin hämmar det inflammatoriska svaret som orsakas av strålning

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Del Ⅱ: Fucoxanthin förändrar apelin-13/APJ-vägen i vissa organ hos bestrålade möss

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet & et al.

DISKUSSION

Fokus för den aktuella studien varFucoxanthin(FX), på grund av dess bioaktiva egenskaper; vi undersökte dess verkan mot RAD-exponeringsinducerade förändringar i apelin-13/APJ-vägen som kan påverka eller påverkas avinflammatoriskreaktioner och förändringar i redoxstatus.

Data från den aktuella studien visade att exponering av möss för IR ledde till en anmärkningsvärd induktion av den oxidativa bördan i lever-, njur-, lung- och mjältvävnader som manifesteras av en betydande uppreglering av hypoxibiomarkören, HIF{{1 }}a, förhöjning av MDA (slutprodukten av lipidperoxidation) och minskning av antioxidantmarkörer (GSH-PX och GSH). Dessa data var förknippade med en avsevärd ökning av pro-inflammatoriskmolekyler (MCP-1 och IL-6) i de undersökta organvävnaderna, nedreglering i mjälten -7nAchR och störningar i systemiskinflammatoriskmedlare (TNF-, IL-1, CRP och IL-10). Dessa fynd stöddes av den histopatologiska undersökningen, medan förändringarna i arkitekturen hos vävnader som svarade på de oxidativa skadorna ochinflammationär uppenbara.

Dessa resultat kan tillskrivas utvecklingen av oxidativ stress, en status som uppstår från den rikliga genereringen av ROS eller felfunktion i antioxidantförsvarssystemet. Yahyapour et al[1] rapporterade att inflammation och oxidativ skada är starkt relaterade till IR-exponering. Chatterjee[9] avslöjade att progressiv kroniskinflammationoch oxidativ stress är inblandade i en mängd olika patologiska processer och kan leda till farliga sjukdomar.Strålning-inducerad lungskada via post-strålninghypoxi är en orsaksfaktor som förmedlar kontinuerlig generering av ROS, en ökning av leukocytmigrering, vaskulär permeabilitet, stimulering av kollagenbildning och uppreglering av frisättningen avinflammatoriskcytokiner av olika celler såsom endotelceller, alveolära makrofager, pneumocyter och fibroblaster [29]. Data från den aktuella studien kan tyda på ett fall av hypoxi. Ökningen av HIF-l i organvävnader hos bestrålade möss kan tyda på förekomsten av hypoxi efterstrålningexponering, som skulle kunna delta i utvecklingen av oxidativ stress ochinflammation. Studien av Azab et al [30] specificerade att exponering för y-strålning orsakar överdriven ROS-bildning och leder de bestrålade cellerna till ett tillstånd av oxidativ stress som har varit inblandat i olika processer av naturligt och patologiskt ursprung. Denna överproduktion av ROS åtföljs av minskningen av cellulära antioxidantaktiviteter och lipidperoxidation, proteinoxidationsindex ochinflammatoriskmarkörer i levern hos bestrålade råttor. I studien av Moustafa och Thabet [31] höjde bestrålningen av råttor med y-strålar (6 Gy) MDA-nivån och minskade antioxidantenzymerna |superoxiddismutas (SOD) och katalas (CAT)] och orsakade så småningom levervävnadsskada. . Även exponeringen av hjärnvävnad för 5 Gy av y-strålningökad MDA, IL-1 och IL-6, tillsammans med upphävd antioxidantenzymaktivitet (glutation S-transferas) som ledde till hjärnskada [32].

Det är anmärkningsvärt att den -6 som produceras som svar på lever- och njurskada är en signal i händelse av vävnadsskador[33-35]. Den IL 6 som produceras som svar på njurskador orsakar direktinflammationoch skada på lungvävnad35], vilket överensstämmer med resultaten som visas i föreliggande studie. Emellertid aktiverar IL-6 splenocyter för att producera IL-10 via -7nAchR som krävs för att mildra vävnadsskada, som rapporterats i studien av Kinsey [35]. De-bestrålningmikromiljö kan styra den ihållande aktiveringen av IL. 6 i vävnader och systemiska pro-inflammatoriskmediatorer (TNF- och IL-1) för att vara skadliga snarare än fördelaktiga, vilket manifesteras av nedregleringen av mjältens -7nAchR- och L-10-nivåer som observerats i denna studie. Till stöd för denna uppfattning, Linard et al. [36] uppgav att efter hela kroppen y-bestrålningav råttor vid 10 Gy, kaskader avinflammatorisksvar inducerades genom de ökade koncentrationerna av IL-6 och IL.8 associerade med en minskning av IL-10nivån. Dessutom uppgav Galal et al [37] att 7 Gy av y-strålningökade biomarkörerna för levertoxicitet och minskade ROS-avgiftande enzymer i levern och mjälten i samband med nedregleringen av mjälten -7nAchR. Nedregleringen av mjälten -7nAchR i RAD-gruppen kan vara relaterad till kumulativ pro-inflammatoriskoch minskatanti-inflammatoriskcytokinfrisättning genom NF-KB-vägen [38]. Vidare beskriver Wang et al. [39] avslöjade att exponering av mänskliga endotelceller från navelvenen för y-strålningstör de cellulära korsningarna genom aktiveringen avinflammatoriskNF-kB-signaleringsvägen manifesterad genom förstärkning av oxidativa och nitrosativa påfrestningar och ökningar av cytokinerna IL-6 och TNF-.

Däremot administrering av flera doser av FX (Fucoxanthin) före y-strålningexponering i FX (Fucoxanthin)plus RAD-gruppen minskade störningarna i oxidant/antioxidantförsvarssystemet och pro-/anti-inflammatory balans som observerats i denna studie. Detta resultat kan bero på antioxidantkapaciteten hos FX (Fucoxanthin). Rodrigues et al.40| rapporterade att FX (Fucoxanthin), en marin karotenoid, har en kraftfull förmåga att avlägsna fria radikaler, vilket förklarar dess antioxidantförmågor. Dessa förmågor kan tillskrivas dess distinkta alleniska bindning och 5,6-monoepoxid som är avgörande för att avlägsna fria radikaler och skydda celler från skador inducerade av H2O2 och UV-B [41]. FX (Fucoxanthin)visade förbättringar i den traumatiska hjärnskademodellen genom att minska MDA-innehållet och återställa aktiviteten hos GSH-PX [15]. Det kan utöva sina cytoprotektiva effekter mot oxidativ H2O2-skada i L02-celler (normal human levercellinje) genom fosfatidylinositol 3-kinasberoende induktion av Nrf-2 (erytroidrelaterad faktor med kärnfaktor{{9) }}) signalering som manifesteras av minskat läckage av LDH och intracellulär ROS med förstärkt intracellulär GSH 42|. FX (Fucoxanthin)är ansvarig för ändringar av cellulär redoxton ochinflammationsom observerades i levern hos bestrålade råttor vid 8 Gy fraktionerad (2 Gy×4; 2 Gyevery3 days) Y-strålar via reglering av TNF-nivåer, MDA-produktion och bevarande av GSH-koncentrationen |43]. Även FX (Fucoxanthin)återställer det reducerade antioxidantsystemet (GSH, GSH-PX, SOD och CAT) och hämmar den höga nivån av generering avinflammatoriskmolekylerna IL-1 och TNF- som är kopplade till fetma [44]. Dessutom visade Grasa-Lopezet al|45|att FX (Fucoxanthin)har en progressiv effekt genom att ökaantiinflammatoriskcytokinadiponectin och minska de pro-inflammatoriska cytokinerna leptin och CRP. Den antiinflammatoriska effekten av FX (Fucoxanthin)kan tillskrivas hämningen av NF-kB-induktion och undertryckandet av mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK)-fosforylering, vilket leder till att nivån av pro-inflammatoriskmediatorer som involverar NO, prostaglandin E2, IL-1, TNF- och IL-6i lipopolysackaridstimulerade murina makrofagceller[14].

Proteinuttrycket av apelin-13/APJ/NF-KB-vägen ökade i lever-, njur-, lung- och mjältvävnaderna hos den bestrålade mössgruppen samtidigt med utvecklingen av oxidativ stress ochinflammation, som observerats i den aktuella studien. Ökningen i apelin-13, API och NF-K B-proteinuttryck kan tillskrivas verkan av mycketinflammatoriskmediatorer som IL-6 eller utveckling av oxidativ stress på grund av de stora mängderna MDA som bildas som svar på den överdrivet genererade ROS i organvävnader p.g.a.strålningexponering. Han et al. [46] visade attinflammation-inducerad ökning av apelin-mRNA-uttryck medierades via IL-6 och interferon-y genom stimulering av apelinpromotoraktivitet, som i sin tur medierades genom JAK/STAT-vägen. Helmi et al. 47] beskrev att skadan på hjärtat som observerats under kronisk systemisk hypoxi beror på en ökning av det relativa apelin-mRNA-uttrycket, höga MDA-nivåer och avsevärda ökningar i bildandet av ROS under hypoxi. Uppregleringen avinflammatoriskmediatorer och aktiveringen av NF-xB är nyckelhändelser bakom den inflammatoriska processen. Xu et al.[48] fastställt att transkriptionsfaktorn NF-xB kontrollerade allvarliga cellulära svar på stress och skador genom aktivering av cytokiner (som TNF- och IL-1) och syrefria radikaler. Bindningen av apelin-13 till dess receptor APJ kan framkalla uttrycket av transkriptionsfaktorn NF-KB, vilket intensifierar manifestationen av den kemotaktiska pro-inflammatoriska molekylen MCP-1 [49,50]och är associerad med nedreglering av -7nAchR-proteinuttryck [38].

Deanti-inflammatoriskeffekt av FX (Fucoxanthin)mot y-strålning-inducerad vävnadinflammationskulle kunna tolkas i ljuset av dess förmåga att kontrollera apelin/APJ/NF-kB-axeln. De nuvarande uppgifterna pekade på den betydande förbättringen i apelin/APJ/NF-kB-signaleringsvägen hos möss som fick FX (Fucoxanthin)och sedan utsattes för y-strålning. Det kan antas att hanteringen av denna signalväg kan tillskrivas rollen av NF-KB som en regulator av apelinvägen mekaniskt kopplad till apelins hämning avinflammatoriskmediator uppreglering och undertryckande av NF-kB-aktivering i vävnader som lider avinflammation. Kim et al.|14]och Choi etal51|postulerade att FX (Fucoxanthin)är fördelaktigt som antiinflammatorisk terapi på grund av dess hämmande inverkan på NF-kB-aktivering och MAPK-fosforylering.

I den aktuella studien upptäcktes en obalans mellan MMP-2, MMP-9 och TIMP-1 i lever, njure, lunga och mjälte hos möss som exponerats för y-bestrålningjämfört med kontrollmössen. Detta åtföljdes av en signifikant ökning av LDH-aktivitet i alla organ, störningar i leverfunktionsenzymer (som visas av ökade AST- och ALAT-aktiviteter) och njurfunktion (som visas av de förhöjda urea- och kreatininnivåerna) och förändringar i organarkitekturen vävnader som observerades i vävnadsmikrofotografier av RAD-gruppen. Induktion av oxidativ stress,inflammation, och uppreglering av apelin/APJ/NF-kB signalvägen efter y-bestrålningkan bidra till ovanstående konsekvenser och den efterföljande nedbrytningen av organfunktioner hos bestrålade möss. Yahyapour et al. [1uppgav att situationen för oxidativ förstörelse, kroniskinflammation, och dess konsekvenser som resulterade efter IR kan avbryta funktionen hos bestrålade organ. Galis och Khatri52|relaterade obalansen mellan MMP och TIMP, och främjandet av vaskulär ombyggnad till induktion av oxidativ stress och utveckling avinflammatorisksvar. Även Nguyen et al.|53| observerade induktionen av MMP-2 och MMP-9och reduktion av TIMP-1 som svar på uppregleringen av NF-B i PMA(phorbol 12-myristat {{7} }acetat)-inducerat humant fibrosarkom. Dessutom, hos patienter med kolorektal karcinom, ökar utvecklingen av oxidativ stress cellmembranets lipidperoxidation, vilket leder till försämring av membranpermeabiliteten och läckage av LDH och malatdehydrogenas (MDH) till cirkulationen [54]. Utflödet av det cytosoliska enzymet LDH är relaterat till cellulär viabilitet, och därför är det en bekväm mätare av membranförstöring. Flera studier bekräftade att LDH är en markör för organskada och korrelerade dess ökning av vävnader med oxidativ stress ochinflammatoriskvillkor 55-58]. Således betonar ökningarna av LDH som hittades i alla organ i denna studie skadorna på dessa organ efter exponering för y-strålning.

Från de data som avslöjas i denna studie, FX (Fucoxanthin)administration före y-strålningexponering minskar oxidativ stress och förhindrar samtidigt MMP-2, MMP-9/TIMP-1 obalans och bibehåller cellulär integritet som uppfattas av minskat LDH-läckage från lever, njure, lunga och mjälte av bestrålade möss. Dessa fynd kan tillskrivas antioxidanten ochanti-inflammatoriskFX-åtgärder (Fucoxanthin), vilket resulterade i regleringen av apelin-13/API/NF-xB-signalaxeln som tidigare tolkats. FX (Fucoxanthin)administrering minskade cellulära MMP-2- och MMP-9-aktiviteter samtidigt med ökningar av MMP-hämmarna i vävnaden, såsom TIMP-1i PMA-inducerade humana fibrosarkomceller via hämning av NF-kB, JNK och p38-MAPK[53]. Även förbehandlingen av FX (Fucoxanthin)resulterade i en minskning av LDH-läckage, minskat intracellulärt ROS-innehåll och förbättrat intracellulärt GSH [42]. Hämningen av LDH minskade levernekros, apoptos och uppkomsten av pro-inflammatoriskmediatorer i en musmodell med akut leversvikt [58] vilket kan förklara förbättringen som observerades i FX-organet (Fucoxanthin)plus RAD-grupp. Histopatologisk undersökning av lever, njure, lunga och mjälte i den aktuella undersökningen visade att FX (Fucoxanthin)besitter en anmärkningsvärd strålskyddspotential som antyds av dess minskning av de skadliga förändringar som induceras av IR på den biokemiska profilen. Dessa uppgifter överensstämmer med de från Bharathriraja et al. [59], Zheng et al. [60] och Wang et al [61] som postulerade den cytoprotektiva effekten av FX (Fucoxanthin)mot olika skadliga faktorer i olika organ och tillskrev dessa effekter till dess antioxidant ochantiinflammatoriskegenskaper. Observera att den aktuella studien belyser en ny mekanism som kan bidra till den cytoprotektiva effekten av FX (Fucoxanthin)via den samordnade regleringen av den kolinerga mjältenantiinflammatorisknikotinreceptor(-7nAchR) och apelin-13/APJ-vägen i målorganen.

Som rapporterats i Mun et al.[62], finns det flera radioprotektorer som har undersökts med olika mekanismer för skyddsverkan såsom: bergenin (Caesalpinia digyna) som aktiverar MAPK- och ERK-vägar för att modulerastrålningskadeeffekt; N-acetyltryptofan glukopyranosid (Bacillus subtilis) som övervinner strålningsinducerade skador genom att återvinna cytoprotektiva cytokiner och antioxidantenzymer; zymosan A(Saccharomyces cerevisiae)som skyddar motstrålning-inducerad DNA-skada genom att uppreglera nivåerna av cytokiner och psoralen i (Psoralea cory li folia) som hämmar den strålningsinducerade PI3K-IKK-IcB-signalvägen, COX-2 och uttryck av pro-inflammatoriskcytokiner. N-acetylcystein och resveratrol har visat sig minska DNA-skador via induktion av naturliga antioxidanter (GSH, SOD och CAT); vitamin C, i en poly Eglucosid och quercetin-3-O-rhamnoside-7-O.glukosid, visade skydd motstrålninggenom minskningen av lipidperoxidation, som rapporterats i Smith et al 63]. Åh, et al|64|rapporterade att naturliga algerprodukter som direktör,fucoxantin, astaxantin och algextrakt har strålskyddande effekter inklusive radikalfångande och antioxidantegenskaper. Men de nya resultaten av den aktuella studien kastar ljus över en ny mekanism för FX (Fucoxanthin)som ett strålskydd mot y-strålning-inducerad skada i de studerade organen genom dess samordnade reglering av apelin/APJ/NF-kB signalvägen och mjälten -7nAchR, en primär receptor för kolinergaantiinflammatoriskväg, eftersom den har antioxidanter ochantiinflammatoriskeffekter som ledde till modulering av de strukturella skademarkörerna (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 och LDH) och organens funktion.

Sammantaget tyder resultaten av den aktuella studien på detstrålningexponeringsinducerad aktivering av apelin-13/APJ-signalering som kan tillskrivas induktionen av oxidativ stress (som manifesteras i denna studie genom en ökning av HIF-1 och MDA, och minskningar av GSH och GSH- PX) samtinflammation(som manifesteras av ökningar av MCP-1, I-6 och NF-KB och minskningar av IL-10 och -7nAchR). Dessutom höjningen av oxidativ stress ochinflammatoriskmediatorer ledde till strukturella skador i de undersökta organen (som manifesteras av en ökning av MMP-2, MMP-9 och LDH och en minskning av TIMP-1 bekräftad genom histopatologisk undersökning). I sin tur verkade den registrerade aktiveringen av apelinsignalering i den bestrålade gruppen delta i ökningen som observerades i oxidativ stress ochinflammation. Vi skulle kunna föreslå att den systemiska administrationen av FX (Fucoxanthin)har avsevärda fördelaktiga effekter mot oxidativ skada ochinflammatoriskstatus. Regleringen av apelin-13/API/NF. kB-signaleringsaxeln kan representera hörnstenen i FX-skyddsmekanismerna (Fucoxanthin)motstrålningfaror som leder till cellskador och kollaps av organfunktioner. Som en rekommendation. FX (Fucoxanthin)kan vara till nytta som ett potentiellt strålskydd i fall avstrålningexponering.

REFERENSER

1. Yahyapour R, Amini P, Rezapour S et alStrålning-inducerad inflammationoch autoimmuna sjukdomar. Mil Med Res 2018;5:9-17.

2. Di Maggio FM, Minafra L, Forte GI et al. Porträtt avinflammatorisksvar på joniserandestrålningbehandling. J Inflamm(Lond)2015;12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J et al. Effekter av joniserandestrålningom biologiska molekyler-—skadamekanismer och nya metoder för detektion.Antioxid Redox Signal 2014;21:260-92. 4. Mishra KN, Moftah BA, Alsbeih GA. Utvärdering av mekanismer för

strålskydd och terapeutiska metoder förstrålningmotåtgärder.Biomed Pharmacother 2018;106:610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen LApelin/APJ-system: ett nytt potentiellt terapeutiskt mål för njursjukdom. J Cell Physiol 2018;233:3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJsystem: ett viktigt terapeutiskt mål för leversjukdom. Oncotarget 2017;8;112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L.Apelin/APJ-system: ett nytt terapeutiskt mål för oxidativ stressrelateradinflammatorisksjukdomar (recension). Int J Mol Med 2016;37:1159-69.

8. Lil, LiF, LiF et al.NOX4-härledda reaktiva syrearter driver Apelin-13-inducerad vaskulär glattmuskelcellsproliferation via ERKpathway.Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Chatterjee S.Oxidativ stress,inflammation, och sjukdom. I: Dziubla T, Butterfield DA (red). O.xidative Stress and Biomaterials. New York: Academic Press, 2016, 35-58.

10. Ren C, Tong YL, Li JC, et al. Den skyddande effekten av aktivering av alfa 7-nikotinacetylkolinreceptor på kritisk sjukdom och dess mekanism. Int J Biol Sa 2017;13:46-56.

11. ViedtC, Dechend R, FeiJet al. MCP-1 inducerarinflammatoriskaktivering av mänskliga tubulära epitelceller: involvering av transkriptionsfaktorerna, nukleär faktor-kappa B och aktiverande protein-1. J Am Soc Nephrol 2002;13:1534-47.

12. Raffetto JD, Khalil RA. Matrismetalloproteinaser och deras inhibitorer vid vaskulär ombyggnad och vaskulär sjukdom Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Jain AK, Singh D, Dubey K et al. Modeller och metoder för in vitro toxicitet. I: Dhawan A, Kwon S(eds). In Vito Toxicology. Cambridge, MA: AcademicPress, 2018, 45-65.

14. Kim KN, Heo SJ, Yoon WJ.Fucoxanthinhämmarinflammatorisksvar genom att undertrycka aktiveringen av NF-KB och MAPK