Mäta rollen och effekten av läkemedelsinteraktioner och återanvändning vid neurodegenerativa sjukdomar Del 4

5.1.1. MTDL i AD

Den nuvarande FDA-godkända läkemedelsregimen för AD består av antingen acetylkolinesterashämmare eller NMDA-antagonister. Även om AD har varit mycket välkänt i många decennier, är läkemedelsupptäcktscykeln fortfarande riskabel och därför är den nuvarande terapin endast begränsad och effektiv i viss utsträckning.

AD-läkemedel används i stor utsträckning för att behandla Alzheimers sjukdom, och deras huvudingredienser är kolinesterashämmare. Enligt forskning kan AD-läkemedel avsevärt förbättra patienternas minne och kognitiva förmågor. Detta är särskilt viktigt för dem som lider av minnesstörning.

Verkningsmekanismen för AD-läkemedel är att hämma aktiviteten av kolinesteras, och därigenom öka frisättningen av dopamin och noradrenalin, och därigenom främja aktiveringen av neuroner och regenereringen av hjärnceller. Dessa effekter hjälper till att förbättra kognitiv funktion och minne, vilket gör det möjligt för patienter att bättre bearbeta information och minnas tidigare händelser.

Dessutom kan AD-läkemedel också bromsa död och degeneration av neuroner i hjärnan, undvika förvärring av sjukdomen och samtidigt bekämpa genereringen av oxidativ stress i hjärnan och skydda hjärncellernas funktion och struktur. .

Kort sagt, AD-läkemedel är ett av de mest effektiva läkemedlen för behandling av Alzheimers sjukdom, och de kan effektivt förbättra patienternas minne och kognitiva förmågor och bromsa neurodegenerationsprocessen. Även om vissa studier har visat att AD-läkemedel har vissa biverkningar, totalt sett är deras positiva effekter viktigare än deras negativa effekter. Därför rekommenderas att personer med minnesstörning aktivt samarbetar med läkarnas behandling och använder AD-läkemedel rationellt för att effektivt återställa minnet. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche deserticola är ett traditionellt kinesiskt läkemedelsmaterial som har många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche deserticola kommer från de många aktiva ingredienser den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa genom en mängd olika vägar.

Klicka på vet 10 sätt att förbättra minnet

De MTDL som bildas av redan etablerade och godkända läkemedel är nästa strategi som antagits av många forskningsföretag för att söka efter en effektiv behandling.

5.1.1.1. Ibuprofen-liponsyra codrug.

NSAID och deras kroniska användning har länge associerats med att användas i AD för deras antiinflammatoriska potential och förmåga att passera BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

På liknande sätt är alfa-liponsyra, som är tillgänglig på marknaden som ett dagligt tillskott, en superantioxidant med förmågan att genomträngaBBB (Packer et al., 1995). Alkyldiamingruppen när den används som en länk kan framgångsrikt länka de två föreningarna via bildning av en metaboliskt klyvbar amidgrupp.

Samläkemedel av detta slag (Ibuprofen-alfa-liponsyra) visade en bättre antioxidantprofil in vitro tillsammans med förbättrade in vivo anti-amyloidaggregeringsegenskaper än moderföreningarna enbart. Dessutom bör föreningen ha en större BBB-permeation på grund av maskeringen av de polära karboxylsyragrupperna (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Takrinbaserade samläkemedel och hybrider. Tacrine var det första antikolinesterasläkemedlet som godkänts av FDA för AD (Crismon, 1994). Men på grund av uppkomsten av biverkningar relaterade till levertoxicitet drogs det senare tillbaka från marknaden.

Ny forskning har visat att modifieringen av den fria primära amingruppen i takrin kraftigt minskar dess hepatotoxiska potential. Som ett resultat använder alla takrinbaserade samläkemedel och hybrider den primära amingruppen för att fästa en spacer för att minska levertoxiciteten. En stor majoritet av föreningar som uppvisar anti-amyloidogena, anti-BACE1-, antioxidant- och MAO-hämmande egenskaper har kopplats till Tacrine (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

De resulterande MTDL:erna visade en utmärkt in vitro-dataprofil. Detaljerna för de nämnda samläkemedlen förklaras exakt av Wu et al. i sin recension (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDL syntetiseras genom sammanslagning av två eller flera droger. Memoquine är en MTDL tillverkad genom hybridisering av en polyamin som härrör från protamin och 1,4-bensokinon från coQ10 (Dias och Viegas, 2014).

Invitro- och in vivo-studier visade den utmärkta värkhämmande och antioxidantpotentialen hos Memoquine. Dessutom befanns det också minska A 42-bördan tillsammans med anti-BACE1-aktivitet (Capurro et al., 2013). Nyligen har antagonism av 5HT6-receptorn också dykt upp som ett effektivt mål vid behandling av AD. Antagonismen av 5HT6 anses vara pro-kolinerg, varför kombinationen av denna egenskap med en antikolinesterashämmare kan visa sig vara synergi i kampen mot AD.

Med hänsyn till detta utvecklas Idalopirdin, som framställs genom sammanslagning av en tryptaminfarmakofor framtagen mot 5HT6-receptorantagonist och bensylamin (värkhämmare). Läkemedlet är fortfarande under utredning, men den kliniska prövningen fas 3 som genomfördes 2017 för Idalopirdin visade inte några statistiskt signifikanta resultat för att lindra kognitiv försämring (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL i PD

PD som AD är en komplex multifaktoriell ND. Även om listan över FDA-godkända läkemedel för Parkinsons är mer jämfört med AD, har man fortfarande inte hittat ett enda målläkemedel som kan ändra sjukdomsutfallet.

Vikten av polyfarmakologi vid PD kan spåras tillbaka till 1970-talet när Amantadine (ett antiviralt medel) godkändes av FDA för behandling av PD.

Nu används Amantadine ofta för att lindra PD-symptomen av skakningar och stelhet, detta klassiska exempel pekar på vikten av polyfarmakologi vid återanvändning av läkemedel. Multiläkemedel som är strategiskt utvecklade och visat sig vara effektiva i olika in vitro- och in vivo-studier diskuteras nedan.

5.1.2.1. L-dopa-baserade MTDL. L-dopa tillsammans med karbidopa i en fast doskombination är en guldstandard för behandling av PD. L-dopa ökar de nigrostriatala dopaminerga nivåerna men samtidigt är läkemedlet en pro-oxidant och kan öka den oxidativa stressen i de redan sårbara områdena i hjärnan.

Som ett resultat av detta har det gjorts många försök att syntetisera MTDL som kombinerar L-dopa tillsammans med andra friradikalavlägsnande eller antioxidantmedel som koffeinsyra, alfa-liponsyra och karnosin (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006) .

Koffeinsyra och karnosinkonjugerad L-dopa visade inte en signifikant antioxidantegenskap, men en blygsam antioxidantegenskap hittades för det lipoicacid-L-dopa-konjugerade läkemedlet.

Alla tre nämnda medel visade också god stabilitet och ökade LD- och DA-frisättning i hjärnan. Nyligen har Franceschelli et al. visade antioxidant- och anti-apoptotisk potential hos LD-GSH-samdrog i en in vitro-modell (Franceschelli et al., 2019). Studien visade att GSH-LD-samläkemedel ökar uttrycket av anti-apoptotiska proteiner som bcl-2 och samtidigt minskar de pro-apoptotiska proteinerna som Bax och kaspas-3 genom att trigga PI3K/AKT-vägen.

Den aktuella litteraturen som finns tillgänglig om L-dopa-baserade MTDL visar att de är ett potentiellt terapeutiskt medel, men fler invivo-studier bör utföras för att validera resultaten.

5.1.2.2. MTDL syntetiseras genom sammanslagning av två eller flera droger. M30 en ny MTDL bildas genom att strategiskt slå samman propylgylamindelen som finns i det FDA-godkända Rasagilin till en antioxidant/järnkelatordel. 8-hydroxikinolin. In vitro- och in vivo-studierna av M30 visar stark fria radikal-rensande aktivitet tillsammans med hämning av hjärnselektiv MAO-A och MAO-B.

Dessutom gör dess in vivo förmåga att återställa opaminerga neuroner och att stabilisera mitokondriell membranpotential i MPTP MPTP-inducerad PD-modell m30 till ett potentiellt terapeutiskt medel som ska användas vid PD (Youdim och Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. MTDL i MSMS är en kronisk progressiv autoimmun sjukdom som kännetecknas av demyeliniserande lesioner och neuroinflammation. Komplikationerna som uppstår vid MS kan tillskrivas olika inflammatoriska cytokiner som frisätts av lymfocyterna som infiltrerats i hjärnans parenkym.

Omvandlingen av mikroglia och astrocyter till deras reaktiva fenotyp genom en process som kallas mikroglios/astroglios bidrar också till uppbyggnaden av pro-inflammatoriska och inflammatoriska mediatorer. De för närvarande tillgängliga behandlingsalternativen för MS riktar sig endast mot neuroinflammation och förbiser andra komplikationer.

Som ett resultat finns det ett behov av ett alternativt terapeutiskt tillvägagångssätt som kan rikta in demyelinisering, polarisering av mikroglia, neurodegeneration tillsammans med neuroinflammation. Att inrikta sig på de nämnda patomekanismerna samtidigt skulle bara vara möjligt genom ett polyfarmakologiskt tillvägagångssätt och därför har mycket forskning utförts på detta område på sistone (Ghasemi et al., 2017; Dobson och Giovannoni, 2019).

Mycket nyligen utvecklade Rossi och kollegor en ny codrug för MS genom att koppla alfa-linolensyra (ALA) till valproinsyra genom en alkyldiaminkoppling (Rossi et al., 2020).

Som tidigare diskuterats bildar sådana bindningar strategiskt amidgrupper genom att reagera med frisyragrupperna i moderföreningen. Den resulterande samdrogen är stabil och dissocierar in i det individuella läkemedlet en gång inuti neuronerna/mikroglia/astrocyten med hjälp av hydrolyserande enzymer.

En detaljerad in vitro-studie utförd på ALA-VA-samläkemedlet visade att läkemedlet effektivt blockerade polariseringen av mikroglia till M1-fenotypen och visade sig också främja differentiering av oligodendrocytprekursorceller till oligodendrocyter.

Dessutom gör den neuroprotektiva egenskapen tillsammans med den höga BBB-permeabiliteten hos samläkemedlet det till ett lovande medel för MS. Förhoppningsvis kan in vivo-studier utföras i framtiden för att validera in vitro-resultaten.

5.2. Flera läkemedel - flera mål polyfarmakologisk metod (polyfarmaci)

De många patogena mekanismerna förknippade med ND kräver flera riktade farmakologiska terapier. MTDL är mer effektiva farmakokinetiskt och är patientkompatibla, men inte alla läkemedel kan göras till MTDL.

Så, oftare används en cocktailterapi eller en kombination av läkemedel med fasta doser som en behandlingsstrategi. Cocktailterapi är en kombination av flera doseringsformer som innehåller olika API:er, medan fast doskombination är en enkeldosform som innehåller flera API:er. Ur läkemedelsupptäcktssynpunkt är kombinationsmetoden mindre riskabel och mer framgångsrik när det gäller kliniska övergångar jämfört med MTDL.

Emellertid är den stora nackdelen med det polyfarmakologiska tillvägagångssättet "flera läkemedel-flera mål" det potentiella utrymmet för att orsaka läkemedelsinteraktioner och negativa biverkningar. Några få fasta doskombinationer som kan vara användbara vid olika neurodegenerativa tillstånd diskuteras nedan.

5.2.1. Fast doskombination vid AD

Acetylkolinesterashämmare som galantamin och donepezil är de mest använda terapeutiska läkemedlen vid AD. Dessa medel hämmar reversibelt acetylkolinesterasenzymet och gör därmed mer acetylkolin tillgängligt i hjärnregionen.

En sådan ökning av acetylkolin i hjärnans synapser anses vara ansvarig för att lindra kognitiv försämring (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). Memantin, å andra sidan, är en NMDA-receptorantagonist.

Genom att blockera NMDA-receptorerna tros det förhindra den excitotoxicitet som är förknippad med neuronal död (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Prekliniska studier utförda med Memantine visade att det verkar på flera mål som BACE1, Amyloid-B, BDNF och NMDA-receptorer. Därför ansågs det vara en storsäljare inom AD-behandling, men kliniska studier visade att det var ännu mindre effektivt jämfört med AChE-hämmare för att lindra kognitiva symtom.

Ytterligare kliniska prövningar visade emellertid att Memantine är effektivt för att minska kognitiva underskott när det kombineras med AChEinhibitor Donepezil (Deardorff och Grossberg, 2016). Både kolinergisk och glutamatergisk obalans har länge varit associerade som viktiga patofysiologiska mekanismer vid AD. FDC av Memantine och Donepezil riktar sig effektivt mot både det patologiska målet och visade sig också visa större terapeutiska fördelar vid måttlig till svår AD än båda läkemedlen när de används ensamma.

En annan kombinationsstrategi är MAO-B-hämmare som rasagilin tillsammans med acetylkolinesterashämmare som rivastigmin. MAO-B är uppreglerad i ND vilket orsakar ökad metabolism av neurotransmittorer som dopamin, vilket leder till en ökning av genereringen av reaktiva syrearter som orsakar oxidativ stress och neurodegeneration (Saura et al., 1994).

Nyligen har MAO-B-uppreglering också föreslagits för att öka amyloid betanivåer (Schedin-Weisset al., 2017). En sådan kombination av rasagilin och rivastigmin är mycket fördelaktig i ett sådant scenario eftersom det förbättrar kognitionen och minskar oxidativ stress. Baserat på de nämnda fördelarna utvecklades en hybridförening kallad Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

Läkemedlet har visat god neuroprotektiv och AChE-hämmande aktivitet i prekliniska studier och för närvarande är det fortfarande under kliniska prövningar (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Kombinationer med fasta doser vid PD

Olika kombinationsterapier har tagits upp för behandling av PD. Vissa läkemedelskombinationer som godkänts av FDA är levodopaþkarbidopa, levodopaþbenserazid och levodopaþkarbidopaþentakapon.

Monoterapi av levodopa är också känt för att vara mycket effektiv (Poewe et al., 2010) men det finns betydande rapporterade biverkningar och perifer metabolism som begränsar leveransen till hjärnan.

Givet tillsammans med DOPA-dekarboxylashämmare, som karbidopa orbenserazid, visar levodopa stora fördelar genom att signifikant förbättra nivåerna av L-DOPA och därefter dopamin i hjärnan. DOPAdekarboxylashämmarna verkar inte särskilt på ett sådant sätt för att behandla Parkinsons eller ens minska symtomen på sjukdomen eftersom de inte passerar blod-hjärnbarriären (BBB), men de stoppar selektivt omvandlingen av levodopa till dopamin perifert, vilket minskar biverkningarna.

De erbjuder också en fördel genom att vara effektiva för att minska kroniska motoriska fluktuationer jämfört med monoterapi av levodopa (Celesia och Wanamaker, 1976; Ellis och Fell, 2017). En annan kombination av MAO-B-hämmare tillsammans med levodopa erbjuder en fördel genom att tillåta en minskning av dosen av levodopa som tekniskt reducerar off-targeting.

En klass av läkemedel som kallas COMT- och MAO-hämmare erbjuder behandling för Parkinsons genom att bevara dopaminnivåer som produceras endogent (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Dessa tillsammans med levodopa, när de administreras, förlänger verkningstiden och ökar också läkemedlets t1/2 (halveringstid). En sådan kombination anses också vara fördelaktig för att minska motoriska symtom associerade med PD. Dessutom erbjuder kombinationen också en fördel när det gäller att bära fodral av levodopa (Muller, 2009).

Antikolinerga läkemedel och levodopa ges också i kombination för att övervinna den dopaminerga och kolinerga obalansen i samband med Parkinsonism. Sådana kombinationer rekommenderas dock inte att användas till äldre patienter eftersom de kan skapa förvirringsliknande tillstånd och försämra kognitiva förmågor (Deardorff och Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com