Mäta rollen och effekten av läkemedelsinteraktioner och återanvändning vid neurodegenerativa sjukdomar Del 6

6.5.1.1. Antidiabetiska läkemedel.

Det finns allt fler bevis som tyder på samband mellan typ 2-diabetes mellitus och utvecklingen av PD. Båda sjukdomarna är åldersrelaterade och delar liknande patologiska mekanismer.

Diabetes är en vanlig kronisk sjukdom. Om blodsockret inte behandlas och kontrolleras i tid kan det få en allvarlig inverkan på människokroppen. Förutom att orsaka olika komplikationer kan diabetes också påverka minnet negativt. Men vi kan också förbättra minnet hos diabetespatienter genom vetenskapliga och effektiva metoder och därigenom förbättra patientens livskvalitet.

Efter att ha upptäckt minnesförlust hos en diabetespatient är det första steget att omedelbart söka läkarvård och genomgå nödvändiga undersökningar och behandlingar. Att kontrollera blodsockret är en förutsättning och det viktigaste steget. Genom att ständigt testa blodsockret, förstå din blodsockersituation och formulera en rimlig kostplan och träningsplan kan du effektivt kontrollera blodsockernivåerna. På grundval av detta kan effekten av diabetes på minnet förhindras eller minskas.

Dessutom kan måttlig mental träning också effektivt förbättra minnet hos diabetespatienter. Du kan till exempel spela några minnesträningsspel för att förbättra din kognitiva förmåga och minne genom att träna din hjärna. Samtidigt kan du också läsa mer, se film etc. för att vidga dina kunskaper och vyer och därigenom främja hjärnans utveckling och förbättra minnet.

Goda levnadsvanor är också viktiga. Att upprätthålla tillräcklig sömn och minska skadliga vanor som rökning och alkoholmissbruk kan effektivt minska inverkan av diabetes på minnet. I det dagliga livet kan du använda några enkla och enkla metoder för att hjälpa minnet, som att göra anteckningar, använda memon etc. Dessa kan hjälpa till att lindra minnesproblem och förbättra livseffektiviteten.

Kort sagt, även om diabetes kan ha negativa effekter på minnet, kan vi fortfarande fördröja minnesnedgången genom blodsockerkontroll, mental träning och goda levnadsvanor. Diabetes är inte en terminal sjukdom. Så länge vi tar det på allvar, aktivt behandlar det och tar rimlig försiktighet, kan vi övervinna minnesproblem och leva ett hälsosamt och lyckligt liv. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näringsämnen och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet kosttillskott för att öka minnet

Insulinresistens är en underliggande orsak till utvecklingen av typ 2-diabetes mellitus (Athauda och Foltynie, 2016). Insulinreceptorer är närvarande i olika delar av kroppsceller inklusive vissa hjärndelar såsom hippocampus, basalganglion och substantia nigra (Unger et al., 1991).

Olika studier har visat att insulin spelar en viktig roll i regleringen av neuronal överlevnad och tillväxt, dopaminerg överföring och underhåll av synapser (Gerozissis, 2003).

Olika forskningsstudier observerade ett samband mellan utvecklingen av PD och förlusten av insulinsignalering (Foltynie och Athauda, ​​2020). Dessa kliniska fynd som visar insulinets roll i patofysiologin för PD tyder på användningen av antidiabetiska läkemedel som ett återanvänt läkemedel för hantering av PD med hjälp av att återställa den förlorade insulinsignaleringen.

Olika evidensbaserade studier har publicerats i återanvändningen av olika antidiabetiska läkemedel för behandling av PD inklusive metformin, tiazolidindioner, insulin, glukagonliknande peptid-1-agonister, dipeptidylpeptidas 4-hämmare, exenatid, etc. Patil et al. studerade effekten av metformin på den 1-Methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-inducerade PD-mössmodellen.

De har administrerat metformin 500 mg/kg oralt till möss i 21 dagar. Studieresultaten visar en stark neuroprotektiv effekt av metformin. Denna neuroprotektiva effekt visades genom utarmning av den oxidativa stressen tillsammans med upprätthållande av tyrosinhydroxylas (TH) positiva dopaminerga neuroner.

Efter behandling med metformin sågs en ökning av rörelse- och muskelaktivitet hos MPTP-inducerade parkinsonmöss. Metformin visade också en signifikant ökning av hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) som är ansvarig för den neurotrofiska effekten av metformin (Patil et al., 2014).

En annan studie med metformin av Luet al. observerade den neuroprotektiva effekten av metformin på den MPTP-inducerade Parkinsons-musmodellen genom att förhindra dopaminerga neuronala celldöd. I denna studie administrerades metformin till mössen i dosen 5 mg/ml med dricksvatten under 3 veckor.

Det observerades att metformin förbättrade motorisk funktionsnedsättning tillsammans med en ökning av dopaminnivåerna i striatum hos MPTP-inducerade parkinsonmöss. Metformin visade signifikant förbättrade TH-positiva neuroner i betydande nigrapars kompakt av MPTP-inducerade parkinsonmöss. Dessa resultat avslöjade den skyddande effekten av metformin genom att förhindra dopaminerg neuronadegeneration.

Metformin minskade också (47,3%) nivåerna av -Synukleinpositiva neuronala celler vilket fungerar som en kritisk parameter för utvecklingen av PD (Lu et al., 2016). För närvarande har Paudel et al. publicerade en detaljerad recension om metformins roll vid PD.

De har också tillhandahållit olika pågående prekliniska och kliniska studier av metformin för behandling av PD. Det har observerats att metformin involverar reducering av fosforylering och aggregering av -synuklein, dämpning av oxidativ stress, förebyggande av mitokondriell dysfunktion, modulering av autofagi genom aktivering av AMP-kinas (AMPK) tillsammans med induktion av neurodegeneration och neuroinflammation (Foltynie och Athauda, ​​2020, 2020, 2020, 2020, 2020). ).

De kliniska studierna utfördes i den taiwanesiska befolkningen för utvärdering av effekten av metformin tillsammans med sulfonylureider på PD-risken hos patienter med typ-2 diabetes mellitus. Studieresultaten visade att metformin kan minska risken för PD hos taiwanesiska patienter med typ-2 diabetes jämfört med behandling med sulfonylureider (Wahlqvist et al., 2012).

Dessa publicerade studier visar potentialen för metformin som ett neuroprotektivt medel vid behandling av PD. Det har observerats från olika studier som tiazolidindioner (TZD) såsom pioglitazon, rosiglitazon som är aktivatorerna av peroxisomproliferatoraktiverad receptor- (PPAR-) visade neuroprotektiva effekter i olika NDs såsom AD (Landreth et al., 2008), cerebral ischemi (White och Murphy, 2010) och PD (Wang et al., 2017).

TZD-föreningarna verkar primärt på PPAR-receptorer som huvudsakligen finns i fettvävnader och är involverade i regleringen av glukos tillsammans med lipidmetabolism (Hauner, 2002).

Nyligen genomförda studier visade uttrycket av dessa receptorer i astrocyter och neuroner (Warden et al., 2016). Dessa receptorer spelar också en viktig roll i regleringen av inflammatoriskt svar och antiinflammatoriskt relaterat genuttryck tillsammans med nedregleringen av inflammatoriska cytokiner genom att verka onmicroglia/makrofager (Villapol, 2018).

Breidert et al. utvärderade rollen av pioglitazon på MPTP-inducerad Parkinsons sjukdom i en musmodell. MPTP leder till förlust av positiva neuroner i sjukdomsmöss men denna förlust har förhindrats efterbehandling med pioglitazon i substantia nigra. MPTP-berusade djur visade en signifikant minskning av dopamin och dess metaboliter, inklusive dihydroxifenylättiksyra (DOPAC) och homovanillinsyra (HVA) i striatum jämfört med pioglitazonbehandlade möss.

MPTP-administrerade möss visade ökad aktivering av mikroglia som kompletterades med makrofagantigen -1 (Mac-1) och inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS) i substantia nigra.

Efter behandling med pioglitazon reducerades Mac-1-uttrycket signifikant (Breidert et al., 2002). I en annan studie av Quinn et al. observerade att pioglitazon har visat monoaminoxidas-B (MAO-B) hämmande aktivitet i MPTP-musmodellen för PD.

Efter injektion av MPTP i möss, var det en signifikant utarmning av striatal dopamin, den samtidiga minskningen av TH-immunoreaktiviteten tillsammans med neurotoxisk metabolit av 1-metyl-4--pyridinium (MPPþ). Ökningen av koncentrationen av neurotoxisk metabolit, MPPþ, berodde på överaktiveringen av MAO-B i striatum.

Efter administrering av pioglitazon i dosen 20 mg/kg, två gånger dagligen oralt uppvisade neuroprotection hos MPTP-berusade möss. Pioglitazonet resulterade i hämning av MAO-B-enzymet som ansvarar för omvandlingen av MPTP till dess toxiska metabolit MPPþ (Quinn et al. al., 2008).

I motsats till dessa prekliniska studier visade fas-2 multicenter, dubbelblinda, randomiserade kliniska prövningar ogynnsamma resultat för pioglitazonbehandlade Parkinsonspatienter vid en dos på 15 mg/kg och 45 mg/kg (Neurol, 2015). Olika studier har dokumenterat den komprometterade signaleringen av insulin hos PD-patienter (Morris et al., 2008). Den främsta riskfaktorn förknippad med utvecklingen av PD är ålder.

Normalt åldrande visar också en minskning av perifer insulinreceptorsignalering, men i fallet med PD visade sig denna minskning i insulinreceptorsignalering vara högre jämfört med normalt åldrande. Tidigare studier har observerat en minskning av mRNA-nivåerna av insulinreceptorer i hjärnan, främst i cortex, hypotalamus och hippocampus.

Fine et al. studerade effekten av intranasalt humant insulin (Humulin) på 6-hydroxidopamin(6-OHDA) inducerad PD i råttmodellen. De har funnit att intranasalt insulin dämpade den motoriska dysfunktionen som inducerades i den 6-OHDA-inducerade råttmodellen vid en dos av 3 IE (Fine et al., 2020). Den nyligen genomförda, enkelcenter, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen (NCT02064166) utförd på en liten grupp patienter visade effekten av intranasalt insulin för hantering av PD.

Försökspersonerna fick 40 IE intranasalt humant insulin, Novolin R (Novo Nordisk, Danmark) en gång dagligen i fyra veckor före frukosten med hjälp av hjälp av Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA). Den administrerade dosen insulin via intranasal väg visade sig vara säker utan signifikanta studierelaterade biverkningar, inga förändringar i serumglukosnivåerna och inga hypoglykemiska händelser.

Patienten som fick intranasalt insulin visade en förbättring i verbalt flyt i jämförelse med baseline- och placebogrupperna. Det fanns förbättringar i funktionshinderpoängen på Hoehn och Yahr (HY) poängen som är representativ för svårighetsgraden av PD när det gäller motorisk funktionalitet och prestanda.

Unified Parkinson Disease Scale-Motor score (UPDRS) visade sig vara sänkt för intranasalt insulin jämfört med baslinjen. Dessutom befanns intranasalt insulin vara vältolererat och säkert (Novak et al., 2019).

Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) är ett inkretinhormon som utsöndras endogent som huvudsakligen är involverat i glukoshomeostas och även involverat i aktiveringen av liknande vägar som insulin (Drucker och Nauck, 2006).

GLP-1 utsöndras primärt i L-cellerna i tunntarmen, medan en liten mängd av detta också utsöndras från nervändarna hos de cellkroppar som har cellkroppar i kärnan i den solitära och kaudala hjärnstammen (Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 € ).GLP-1 utövar sin verkan via GLP-1-receptor (GLP-1R) som är en 7-transmembranspännande G-proteinkopplad receptor (GPCR) (Reimann och Gribble, 2016).

Bukspottkörtelceller visar brett uttryck av GLP-1R medan neuroner i hjärnan visar selektivt uttryck av GLP-1R, främst i lillhjärnan, frontal cortex, hippocampus, hypotalamus, substantianigra och thalamus tillsammans med gliaceller och astrocyter (Alvarez et al., 2005; Trapp och Cork, 2015). Den viktiga funktionen hos GLP-1 i hjärnan är att minska oxidativ stress, stimulera neuronal tillväxt samt proliferation tillsammans med inhibering av apoptos och modulering av inflammatoriska vägar( Holscher, 2012 € ).

Nedströmssignaleringen av GLP-1 genom dess receptor är huvudsakligen ansvarig för cellulär överlevnad tillsammans med hämningen av proapoptotiska vägar som visade sig vara aktiverade i PD (Liet al., 2010a; Drucker, 2003).

Detta endogent utsöndrade GLP-1 visade sig aktivt spjälkas och brytas ned av ett cirkulerande enzym som kallas dipeptidylpeptidas IV (DPP-IV) till en inaktiv metabolitet som inte visar någon aktivitet mot GLP-1R (Deacon, 2004) ).Denna nedbrytning av GLP-1 ledde till upptäckten av en analog av GLP-1som är en naturligt förekommande peptid som kallas exendin-4 (Holz och Chepurny, 2003).

Detta återvanns från saliven från en giftig ödla känd som Gila-monstret (Heloderma suspectum) (Parkes et al., 2013). Denna naturliga analog av GLP-1 visade sig vara resistent mot den cirkulerande DDP-IV. Sedan dess har de syntetiska analogerna baserade på exendin-4 utvecklats, nämligen exenatid, dulaglutid, liraglutid, lixisenatid och som är licensierade för behandling av typ-2 diabetes mellitus (Nielsen, 2005; Garber, 2012). Som diskuterats tidigare är ett av de stora otillfredsställda kliniska behoven hos PD bristen på sjukdomsmodifierande terapeutiska alternativ.

Sjukdomsmodifierande terapi är inget annat än terapeutiska alternativ som har potential att minska neurodegenerationshastigheten eller är ansvariga för att stoppa sjukdomsprocessen (Kalia et al., 2015).

GLP-1-analogerna såsom asexenatid visade sig vara ett potentiellt sjukdomsmodifierande läkemedel för behandling av PD (Lang och Espay, 2018). Exenatid har tillsammans med andra GLP-1-agonister visat lovande terapeutisk effekt mot olika djur modeller av PD inklusive 6-OHDA och lipopolysackarid (LPS) (Li et al., 2009), 1-metyl-4-fenyl1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) (Harkavyi et al., 2008), etc.

Dessa studier har visat att det efter administrering av neurotoxiner fanns en stadig förlust av dopaminerga neuroner som ledde till utvecklingen av PD hos djuren. Detta bekräftades ytterligare av beteende-, rotarod-, poltest tillsammans med apomorfinprovokationstest, etc. Reversering av PD-symtom observerades signifikant efter administrering av GLP-1agonister.

De andra analogerna av GLP-1som tidigare godkändes för typ-2 diabetes mellitus har också studerats för hantering av PD inklusive liraglutid, lixisenatid (Liu et al., 2015) och semaglutid (Zhang et al. , 2018b), etc.

Dessa GLP-1-agonister är under kliniska prövningar för behandling av PD. Exenatid har avslutat fas 2 av den randomiserade, dubbelblinda placebokontrollerade kliniska prövningen (NCT01971242).

Denna studie genomfördes på 62 slumpmässigt tilldelade patienter där 32 patienter fick exenatid (Bydureon) i dosen 2 mg subkutant en gång i veckan medan 30 patienter tilldelades placebo. Det primära resultatet av denna studie var skillnaden i Movement Disorders Society UnifiedPD Rating Scale (MDS-UPDRS) motorisk subskala (del 3).

Exenatid visade sig tolereras väl hos PD-patienter. Den icke-medicinerade gruppen av patienter som fick exenatid visade en förbättring av MDS-UPDRS-poängen med 1,0 poäng medan placebogruppen visade en försämring av MDS-UPDRS-poängen med 2,1 poäng efter 60 veckors behandling.

Bortsett från MDS-UPDRS-poängen fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i de andra parametrarna som observerades mellan exenatid-behandlade och placebogrupper (Athauda et al., 2017).

6.5.1.2. Järnmålmedel.

Olika rapporter tyder på att järn leder till induktion av oxidation av dopamin som i sin tur orsakar progression av PD på grund av ackumulering av dopaminhärledda kinoner tillsammans med reaktiva hydroxylradikaler (Jiang et al., 2013; El-Ayaanet al., 1997).

Ansamling av järn i SNpc kan föregå början av de kliniska symtomen på PD. Denna ackumulering och avsättning är främst förknippad med åldrande (Mochizuki och Yasuda, 2012). Behandlingar som syftar till att minska järnhalten är lovande metoder för att bromsa sjukdomsprogression vid PD (Mounsey och Teismann, 2012).

Det finns antalet kemiska järnkelatorer, inklusive uppskov (Jiang et al., 2006), deferipron (Sun et al., 2018), apomorfin (Stacy och Silver, 2008), hydroxikinoliner (Mena et al., 2015) har redan godkänts för olika sjukdomstillstånd och även visat lovande terapeutiska alternativ för PD (Jiang et al., 2006; Kaur et al., 2003; Moreau et al., 2018).

Den randomiserade dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningen av deferipron hos PD-patienter utvärderade läkemedlets säkerhet, förändringar av järnhalten i hjärnan med hjälp av magnetisk resonanstomografi (MRT) och det kliniska tillståndet för PD avseende UPDRS-poäng. Studieresultaten visade att deferipron var säkert och kan minska järnhalten i specifika delar av hjärnan (Martin-Bastida et al., 2017).

Järnkelering är förknippad med flera olösta problem inklusive en dos av läkemedlet, avsaknad av ett specifikt mål tillsammans med ett urval av sjukdomsstadier för inskrivning av en patient. Det kvarstår också en fråga om effektiviteten av järnkelatbehandling på PD-sjukdomsmodifiering (Elkouzi et al., 2019).

6.5.1.3. Mitokondriella stressvägar riktade medel.

Mitokondrier representerar den vitala organellen i en cell som spelar en viktig roll i energimetabolism tillsammans med redoxhomeostas (Yin et al., 2014). Det har rapporterats att inblandningen av överdriven nedbrytning av mitokondrier är patofysiologin för sporadisk såväl som familjär PD (Twig och Shirihai, 2011). Läkemedlen som är inriktade på mitokondriella stressvägar är lovande terapeutiska alternativ vid PD.

Inosin är en purinnukleosid som har visat en lovande roll som aneuroskyddande medel. Det fungerar som ett antiinflammatoriskt medel och ger därigenom skyddande verkan i nervceller. Inosinmetabolit, urat fungerar som en antioxidant, och individer med förhöjda nivåer av urat i serum har visat en minskad risk för PD.

I olika djurmodeller av PD som MPTP (Nishikawa et al., 2017), rotenon (El-Shamarka et al., 2020), har inosin visat en lovande anti-parkinsoneffekt. Dessa resultat har framkallat påbörjandet av kliniska studier av inosin för behandling av PD. I Sure-PD utvärderades en dosvarierande, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (NCT00833690) av inosin, säkerhet, tolerabilitet och urathöjande kapacitet hos inosin i ett tidigt stadium av PD-patienter.

Totalt deltog 164 patienter, varav 75 patienter uppfyllde behörighetskriterierna. Patienterna randomiserades i 1:1:1-förhållandegrupper baserat på placebo, inosin med en dostitrerad för att höja milda nivåer av urat i serumet (upp till 6,1–7.0mg/dL), och inosin med en dostitreras för att höja de måttliga nivåerna av ofurat i serumet (upp till 7,1–8.0 mg/dL) under 25 månader.

Inosinterapin visade sig vara säker och väl tolererad hos PD-patienter, trodde tre patienter visade symptomatisk nefrolitiasis. Uratnivåer i serum och cerebrospinalvätska visade sig öka med en ökning av dosen av inosin (Schwarzschild et al., 2014). En annan icke-randomiserad, öppen klinisk prövning av inosin i ett centrum genomfördes i Japan.

I denna studie inkluderade de 10 asiatiska PD-patienter och studien syftade till att bedöma säkerheten och effekten av inosin. Inosindosen justerades för att bibehålla serumuratnivåerna inom intervallet 6.0 –8,0 mg/dL.

Inosinet visade sig vara säkert och vältolererat i denna studie och patienterna visade inga problematiska biverkningar. I denna studie observerades inte sjukdomsprogressionen hos alla deltagande patienter. Dessa studieresultat visade sig vara tillfredsställande men den enda begränsningen visade sig vara en liten patientpopulation som riktade sig till en specifik region (Iwaki et al., 2017).

Fas 3 (SURE-PD 3), en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (NCT02642393) genomfördes på 298 PD-patienter och slutfördes nyligen. I denna studie gavs kapslarna innehållande 500 mg inosin oralt till behandlingsgrupperna medan laktosinnehållande kapslar gavs till placebogruppen tre gånger om dagen i 24 månader.

Dosen av inosin titrerades ytterligare för att uppnå serumuratnivåer i intervallet 7,1–8.0 mg/dL. Det primära resultatet av studien var en uppskattning av förändringshastigheten i MDS-UPDRS I-III totalpoäng under 24 månader efter påbörjad dopaminerg behandling.

For more information:1950477648nn@gmail.com