GLP-1-receptoragonister vid diabetisk njursjukdom: aktuella bevis och framtida anvisningar

Abstrakt

Med uppkomsten av olika klasser av blodsockersänkande medel betonas valet av lämpligt läkemedel för varje patient i diabeteshanteringen. Bland inkretinbaserade läkemedel är glukagonliknande peptid 1 (GLP-1)-receptoragonister ett lovande terapeutiskt alternativ för patienter med diabetisk njursjukdom (DKD). Flera kardiovaskulära utfallsförsök har visat att GLP-1-receptoragonister har positiva effekter på kardiorenala utfall utöver deras blodsockersänkande effekt hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM). De njurskyddande effekterna av GLP-1-receptoragonister beror sannolikt på deras direkta verkan på njuren, förutom deras indirekta verkan som förbättrar konventionella riskfaktorer för DKD, såsom sänkning av blodsockernivåer, blodtryck och kroppsvikt . Hämning av oxidativ stress och inflammation och induktion av natriures är viktiga återskyddande mekanismer för GLP-1-analoger. Tidiga bevis från utvecklingen av dubbla och trippelkombinerade medel tyder på att GLP-1-receptoragonister förmodligen kommer att bli populära behandlingsalternativ för patienter med T2DM.

Nyckelord

Diabetiska nefropatier, glukagonliknande peptid 1, typ 2 diabetes mellitus

Klicka här för att köpa Cistanche-extraktet

Introduktion

Antalet patienter med diabetes mellitus (DM) fortsätter att öka över hela världen, och DM är den främsta orsaken till kronisk njursjukdom (CKD) och njursjukdom i slutstadiet (ESRD) [1]. I Korea var prevalensen av diabetes 13,8 procent hos vuxna äldre än 30 år 2018 [2], och den förutspåddes vara 29,2 procent hos män och 19,7 procent hos kvinnor år 2030 [3]. Det totala antalet nya patienter som påbörjade njurersättningsterapi (RRT) för ESRD ökade från 10,000 2011 till 18 642 2019 [4], och andelen patienter med DM som underliggande orsak till ESRD ökade från 19,5 procent 1992 till 50,6 procent 2012 [5], vilket gör DM till den vanligaste orsaken till ESRD i Korea [4]. Trots framsteg inom medicinsk teknik och behandlingar ökar behovet av RRT över hela världen och förväntas mer än fördubblas till 2030 jämfört med 2010 [6].

Diabetisk njursjukdom (DKD) är den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet vid diabetes [7,8]. Därför är det avgörande att hämma uppkomsten och progressionen av DKD, delvis genom att utveckla terapeutiska metoder för att förhindra eller fördröja det. Att kontrollera blodsocker och blodtryck med angiotensinomvandlande enzymhämmare eller angiotensinreceptorblockerare är det nuvarande målet vid DKD-hantering [9], och inga speciella läkemedel eller andra terapeutiska alternativ används allmänt för att fördröja DKD-progression. Flera kardiovaskulära utfallsstudier (CVOT) har dock visat att natrium-glukos cotransporter 2 (SGLT2)-hämmare och glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) receptoragonister har gynnsamma effekter på kardiorenala utfall, särskilt hos patienter med typ 2 DM (T2DM) som löper hög risk för hjärt-kärlsjukdom (CVD) [10–12]. Baserat på resultaten från kliniska prövningar rekommenderar de nuvarande riktlinjerna från American Diabetes Association och Korean Diabetes Association att läkare överväger att förskriva SGLT2-hämmare eller GLP-1-receptoragonister efter metformin som en del av den glukossänkande regimen för patienter med T2DM och CKD [13,14]. I den här översiktsartikeln fokuserar vi på GLP-1-agonister och diskuterar de kliniska och prekliniska bevisen för deras nefroprotektiva effekter och de potentiella mekanismerna bakom dessa effekter.

Fysiologi och metaboliska effekter av glukagonliknande peptid 1

Oralt intag av glukos orsakar utsöndring av mer insulin än en injektion av glukos på grund av närvaron av tarmhormoner som kallas inkretiner [15]. Gastrointestinal peptid (GIP) och GLP (GLP-1, GLP-2) är inkretinhormoner som produceras av enteroendokrina L-celler i den distala tunntarmen och tjocktarmen [16]. Hos människor varierar fastekoncentrationen av totalt GLP-1 från 5 till 10 pmol/L och kan öka till 40–50 pmol/L som svar på måltider [17]. Plasmakoncentrationen av biologiskt aktiv, intakt GLP-1 är mycket lägre än så (fasta,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].

GLP-1 frisättning efter en måltid sker på ett bifasiskt sätt. En initial snabb ökning av cirkulerande GLP-1-nivå inträffar 15 till 30 minuter efter en måltid, följt av en andra mindre topp vid 90 till 120 minuter [19,20]. Den snabba ökningen av GLP-1-utsöndring efter måltid är relaterad till den proximala-distala slingan som regleras av signalsubstanser som acetylkolin och gastrinfrisättande peptider [21]. Den andra senare toppen av GLP-1 tros inträffa när intagna näringsämnen färdas ner i lumen och interagerar direkt med distala L-celler [22,23].

Native GLP-1 har en extremt kort halveringstid, mindre än 2 minuter, på grund av klyvning av dipeptidyl-peptidas IV (DPP IV) enzymer och renal eliminering [24].

DPP IV-enzymer klyver de aktiva formerna av GLP-17-36 och GLP-17-37 för att producera inaktivt GLP-19-36 respektive GLP-19-37, som har låg affinitet för GLP{{4 }}-receptor [25,26]. Endast 10 procent till 15 procent av utsöndrat GLP-1 når bukspottkörteln via systemisk cirkulation [25], och både de aktiva och inaktiva formerna av GLP-1 avlägsnas snabbt från cirkulationen via njurarna. Även om den initiala DPP IV-medierade nedbrytningen av GLP-1 inte påverkas av nedsatt njurfunktion, är GLP-1-clearance fördröjd hos patienter med njurinsufficiens [24]. Hos människor uttrycks GLP-1-receptorn i bukspottkörteln, lungorna, hjärnan, njurarna, magen och hjärtat men inte i levern, skelettmuskulaturen eller fettvävnaden [27]. Bindning mellan GLP-1 och dess receptor aktiverar adenylatcyklas, vilket följs av en ökning av cyklisk AMP-nivå och cytoplasmatisk Ca plus 2 som inducerar insulinutsöndring [28]. Förutom GLP-1s kortsiktiga effekt att förstärka den glukosberoende stimuleringen av insulinutsöndring, ökar kontinuerlig GLP-1-aktivering också insulinsyntesen [29], modulerar cellproliferationen [30], och hämmar -cellapoptos [31] och glukagonfrisättning [32]. Inkretinhormoner minskar också magtömningen [33], hämmar födointaget [34] och ökar natriures och diures [35,36].

Cistanche tubulosa

Klassificering av glukagonliknande peptid 1-receptoragonister

GLP-1-receptoragonister har två huvudsakliga ryggradsstrukturer och klassificeras som exendin-4- eller humana GLP-1--baserade föreningar [37]. De är uppdelade i kort- och långverkande medel, och vissa formuleringar blandas med insulin (tabell 1). Exendin-4 är ett protein som isolerades 1992 från saliven från Gila monsterödlan (Heloderma suspectum) [38]. Detta protein består av 39 aminosyror och har 53 procent likhet i bassekvens med naturligt humant GLP-1. Exenatid och lixisenatid är baserade på strukturen av exendin-4. Exenatid är en rekombinant form av peptiden exendin-4 och var den första GLP-1-receptoragonisten som utvecklades för T2DM-behandling. Lixisenatid är en exendin-4-analog med ytterligare sex lysiner fästa vid C-terminalen, vilket ger den en längre halveringstid än exenatid. Dessa exendin{20}}baserade medel har relativt korta halveringstider (~3 timmar) och hämmar kraftigt magtömning [39], vilket kan orsaka gastrointestinala biverkningar som illamående. Men de har också robusta postprandiala antihyperglykemiska effekter och kan potentiellt ersätta snabbverkande måltidsinsulin [39]. Dessa kortverkande medel är mindre effektiva för att sänka fastande glukosnivåer på grund av deras korta halveringstid.

Human GLP-1-baserade agenter är mer strukturellt lika infödda GLP-1 än de som är baserade på exendin-4. De har 90 procent till 97 procent aminosyrahomologi med endogent humant GLP-1 och en förlängd halveringstid tillförd av DPP IV-resistens och icke-kovalent bindning till serumalbumin. Dessa längre verkande medel leder till en större minskning av fastande plasmaglukos och hemoglobin A1c (HbA1c) nivåer än de kortare verkande medlen [39,40]. De humana GLP-1-föreningarna är liraglutid, albiglutid, dulaglutid och liraglutid, som alla är injicerbara medel. Albiglutid och dulaglutid är stora molekyler konjugerade till stora proteiner, vilket förlänger deras halveringstid och möjliggör administrering en gång i veckan. Semaglutid finns i både injicerbara och orala former. Med tillbakadragandet av albiglutid från marknaden av kommersiella skäl finns liraglutid, dulaglutid och liraglutid (oralt och subkutant) för närvarande tillgängliga, godkända humana GLP-1-receptoragonister.

Tabell 1 visar de rekommenderade användningarna av GLP-1-receptoragonister enligt den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR). Human GLP-1-härledd dulaglutid, liraglutid och semaglutid utsöndras inte via njurarna och kan användas ner till en eGFR på 15 ml/min/1,73 m2; det finns otillräcklig erfarenhet för att rekommendera användning av dessa medel för eGFR-värden lägre än det [41]. Omvänt är exenatid och lixisenatid, som elimineras av njurarna, kontraindicerade under ett eGFR på 30 mL/min/1,73 m2 på grund av risken för ackumulering och toxicitet [24]. Exenatid bör användas med försiktighet hos patienter med en eGFR på 30–50 ml/min/1,73 m2 (tabell 1).

Njureffekter av glukagonliknande peptid 1-receptoragonister hos patienter med typ 2-diabetes mellitus

Flera CVOT har undersökt GLP-1-receptoragonister; dock har ingen fokuserat på det primära effektmåttet av njurhändelser; njurutfall har rapporterats som sekundära utfall efter primära kardiovaskulära utfall. Det här avsnittet fokuserar på njurresultaten av GLP-1-receptoragonistbehandling som rapporterats av randomiserade kontrollerade studier (tabell 2).

Den första CVOT för en GLP-1-receptoragonist var ELIXA-studien (Evaluation of Lixisenatid in Acute Coronary Syndrome), vars resultat publicerades 2015 [42]. Totalt 6 068 deltagare med T2DM, en historia av hjärtinfarkt eller instabil angina, en genomsnittlig baslinje HbA1c på 7,7 procent och en medianuppföljning på 25 månader registrerades. Även om njurhändelser inte undersöktes i den primära ELIXA-studien, utfördes en explorativ analys av njurresultat [43]. Efter en medianuppföljning på 108 veckor minskade lixisenatid progressionen av urinalbumin-till-kreatinin-förhållandet (UACR) hos makroalbuminuripatienter och associerades med en lägre risk för nyuppstått makroalbuminuri efter justering för baseline och HbA1c under prövning och andra traditionella njurriskfaktorer. Inga signifikanta skillnader i eGFR-nedgång identifierades mellan behandlingsgrupperna. Denna studie hade en kort uppföljningsperiod på 2 år, en hög andel deltagare på statinbehandling och låg överensstämmelse med medicinen jämfört med de andra studierna i Tabell 2.

I LEADER-studien (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) publicerad i 2016 [44] var deltagare med T2DM antingen 50 år eller äldre med minst ett kardiovaskulärt tillstånd eller 60 år eller äldre med minst en kardiovaskulär riskfaktor. Totalt 9 340 deltagare med en medianuppföljning på 3,8 år registrerades och den genomsnittliga baslinjen för HbA1c var 8,7 procent. Ungefär 23 procent av deltagarna hade måttlig till svår CKD, vilket tyder på en mycket högriskpopulation. Observera att denna studie inkluderade 220 individer med en eGFR på 15–30 ml/min/1,73 m2. Liraglutid minskade risken för det sekundära sammansatta njureffektmåttet (nyuppstått makroalbuminuri, ihållande serumkreatininduplicering, påbörjad RRT eller njurdöd) med 22 procent (hazard ratio, 0,78; 95 procents konfidensintervall [CI], 0,67–0,92; p=0.003) [45]. Detta fynd drevs främst av en minskning av nyuppkomna persistent makroalbuminuri. Den studien var den första som visade att en GLP-1-agonist hade kardiovaskulära fördelar, även om den kanske inte gäller för patienter med låg kardiovaskulär risk.

SUSTAIN{{0}} (försök för att utvärdera kardiovaskulära och andra långtidsresultat med Semaglutid hos patienter med typ 2-diabetes) var nästa CVOT, som också publicerades i 2016 [46]. Totalt 3 297 patienter tilldelades slumpmässigt och 3 232 patienter fullföljde studien under en medianuppföljning på 2,1 år. 83 procent av deltagarna hade etablerat CVD, CKD eller båda, och medelvärdet av HbA1c av den totala studiepopulationen var 8,7 procent. Semaglutid en gång i veckan påverkade en minskning med 36 procent (HR, 0.64; 95 procent CI, 0.46–0.88; p=0.005) i den sekundära kombinerade njureffektpunkten (nyuppstått makroalbuminuri, fördubbling av serumkreatinin, eGFR av<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.

Nästa studie, publicerad 2017, var EXSCEL-studien (Exenatid Study of Cardiovascular Event Lowering) för att utvärdera effekten av exenatid förlängd frisättning en gång i veckan (ER) på kardiovaskulära resultat hos deltagare med T2DM [48]. Totalt 14 752 patienter, av vilka 73,1 procent hade tidigare hjärt-kärlsjukdom, följdes under en median av 3,2 år. Exenatid ER hade inga signifikanta effekter på njurresultat i en ytterligare analys av EXSCEL-studiedata [49]. Exenatid två gånger dagligen påverkade inte heller eGFR eller albuminuri jämfört med insulin glargin under 52-veckans studieperiod [50].

De kardiovaskulära effekterna av albiglutid utvärderades hos patienter med T2DM och CVD i HARMONY-studien (NCT02465515) [51], publicerad 2018. Totalt 9 463 deltagare med en median HbA1c på 8,7 procent inkluderades; detta var en relativt högriskpopulation med höga glukosnivåer vid baslinjen. Efter en median på 1,6 års uppföljning gav albiglutid ingen signifikant fördel för att bromsa eGFR-nedgången.

Njurresultaten av dulaglutidbehandling undersöktes i två representativa studier. Den första studien var AWARD{{0}}-studien (NCT01621178), publicerad i 2018 [52]. Femhundrasjuttiosju deltagare med T2DM och måttlig till svår CKD inkluderades i detta försök. En injektion av dulaglutid en gång i veckan var associerad med en signifikant mindre minskning av eGFR jämfört med insulin glargin under 52 veckor. Den genomsnittliga eGFR-minskningen med 1,5-mg dulaglutid var cirka 10 procent av den som observerades med insulin glargin (–0,5 mL/min/1,73 m2 i 1.{{ 19}}mg dulaglutid-gruppen jämfört med –5,5 ml/min/1,73 m2 i insulin glargingruppen). Detta samband mellan dulaglutid och minskad eGFR-minskning var tydligast hos deltagare med makroalbuminuri. En annan studie av effekterna av injicerbar dulaglutid på kardiovaskulära utfall vid T2DM var REWIND-studien (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes) [53,54], publicerad i 2019. Denna studie utformades för att visa överlägsenhet, till skillnad från de tidigare försöken. Totalt 9,901 deltagare med T2DM följdes upp under en median på 5,4 år, en längre period än i de tidigare försöken. Denna studie var unik genom att deltagarna hade låg risk, med en genomsnittlig HbA1c på 7,2 procent, median eGFR på 74,9 mL/min/1,73 m2, baslinjeprevalens av CVD på 31,5 procent och baselineprevalens av albuminuri på 35.{{ 60}} procent . Det sammansatta njurresultatet inträffade signifikant mindre frekvent i dulaglutidgruppen än i placebogruppen (HR, 0,85; 95 procent CI, 0,77–0,93; p=0.0004), och den största effekten var en minskning av utvecklingen av makroalbuminuri i dulaglutidgruppen (HR, 0,77; 95 procent KI, 0,68–0,87; p < 0,0001).

PIONEER 6-studien (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) utformades för att utvärdera kardiovaskulära utfall från oral semaglutid en gång dagligen hos T2DM-patienter med hög kardiovaskulär risk [55], och dess resultat publicerades 2019. Denna studie rekryterade 3 183 deltagare som följdes upp under en median av 15,9 månader, vilket är den kortaste varaktigheten av prövningarna som anges i tabell 2. Ingen renal endpoint var dock fördefinierad för bedömning i denna prövning.

Den senaste CVOT för GLP-1-agonister var AMPLITUDE-O-studien (Effect of Efpeglenatid on Cardiovascular Outcomes) på patienter med T2DM och en historia av antingen CVD eller CKD [56]; resultaten publicerades 2021. En gång i veckan injicerbar efpeglenatid är en ny exendin-4-baserad GLP-1-receptoragonist. Totalt 4 076 deltagare registrerades och följdes upp under en median av 1,81 år. Jämfört med placebo ledde efpeglenatid till en 32 procent lägre risk för en sammansatt njurutfallshändelse (incident makroalbuminuri, ökning av UACR på större än eller lika med 30 procent från baslinjen, ihållande minskning av eGFR på större än eller lika med 40 procent, initiering av RRT, eller ihållande eGFR av<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).

Cistanche tillägg

Föreslagna nefroskyddande mekanismer för glukagonliknande peptid 1-receptoragonister

1 Indirekta effekter genom att förbättra konventionella riskfaktorer för diabetisk njursjukdom

Hyperglykemi spelar en avgörande roll i patogenesen av DKD [57,58], och GLP-1-receptoragonister har potenta glukossänkande effekter [59–62]. The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2020 kliniska riktlinjer rekommenderar GLP-1-receptoragonister som ett utmärkt alternativ för patienter med DKD som inte har uppnått sitt glykemiska mål eller som ett alternativ för patienter som inte kan tolerera metformin eller en SGLT2-hämmare [63]. Även om glukosoberoende mekanismer också betonas, tros de antihyperglykemiska effekterna av GLP-1-receptoragonister bidra till deras nefroprotektiva effekter hos patienter med DKD. Dessutom inducerar GLP-1-receptoragonister en minskning av kroppsvikt, blodtryck och dyslipidemi, vilket också kan bidra till deras antialbuminuriska effekter [64,65].

I LEADER-studien [44] visade liraglutidgruppen en 0,4 procent minskning av HbA1c jämfört med placebogruppen. Viktminskningen var 2,3 kg högre och det systoliska blodtrycket var 1,2 mmHg lägre i liraglutidgruppen än i placebogruppen. I REWIND-studien [54] hade deltagarna i gruppen med 1.5-mg dulaglutid en gång i veckan 0.61 procent lägre HbA1c, 1.46 kg lägre kroppsvikt och 1.7 mmHg lägre systoliskt blodtryck än deltagarna i placebogruppen. I SUSTAIN-6-studien [46] var den genomsnittliga HbA1c-nivån 1,0 procentenheter lägre, den genomsnittliga kroppsvikten minskade med 4,3 kg mer och det genomsnittliga systoliska blodtrycket var 2,6 mmHg lägre i gruppen som fick 1,0 mg semaglutid en gång i veckan än i placebogruppen. I PIONEER 5-studien [55] var oral semaglutid en gång dagligen (14 mg) överlägsen placebo när det gäller att minska HbA1c och kroppsvikt hos patienter med T2DM. Statistisk korrigering för HbA1c-nivåer, blodtrycksförändring och minskning av kroppsvikten under försök förändrade dock inte signifikant de observerade minskningarna av albuminuri inducerad av GLP-1-receptoragonister i flera CVOTs [66], vilket tyder på att de njurskyddande effekterna av GLP-1-receptoragonister beror inte helt på förbättringar av riskfaktorer.

Förutom dess effekter på kroppsvikt, blodtryck och glukos reglerar GLP-1 även lipidmetabolismen. Dyslipidemi är en stark riskfaktor för både CKD och DKD. Experimentella studier har tillhandahållit data för att stödja uppfattningen att lipidavvikelser bidrar till initiering och progression av glomerulär sjukdom [67]. En systematisk genomgång och metaanalys av 35 studier visade att GLP-1-receptoragonister är associerade med minskningar av total- och lågdensitetslipoproteinkolesterol- och triglyceridnivåer [68]. GLP-1 hämmar utsöndring av maglipas [69] och intestinal lipoprotein- och kylomikronproduktion hos människor [70]. GLP-1-receptorsignalering minskar triglyceridinnehållet i levern och försämrar lipogenesen i levern genom att stimulera den AMP-aktiverade proteinkinasvägen [71,72]. Det ökar också perifer användning av triglyceridrika lipoproteiner genom ökad förbränning av fett och aktivering av brun fettvävnadsfunktion [73,74]. Det är dock osäkert om dessa åtgärder direkt bidrar till de nefroprotektiva effekterna av GLP-1-receptoragonister.

2 Potentiella direkta mekanismer som står för de njurskyddande effekterna av glukagonliknande peptid 1-receptoragonister

GLP-1-receptorn uttrycks i njurbarken och vaskulaturen, såväl som proximala tubulära celler [75,76], även om osäkerheter kvarstår angående receptorlokalisering i njuren på grund av brist på antikroppar med hög känslighet och specificitet. Hämning av oxidativ stress och inflammation, induktion av natriures och minskning av intraglomerulärt tryck är potentiella direkta mekanismer som ligger till grund för de njurskyddande effekterna av GLP-1-analoger (Fig. 1). Systemisk oxidativ stress ökar stadiet av begynnande DKD [77]. En studie på diabetiska råttor visade att rekombinant humant GLP-1 dämpade oxidativ stress i glomeruli och glomerulära mikrovaskulära endotelceller genom att hämma proteinkinas C och aktivera proteinkinas A (PKA) [78]. Liraglutid reducerade också oxidativ stress och albuminuri hos streptozotocin-inducerade typ 1 DM-råttor via PKA-medierad hämning av njurnikotinamidadenindinukleotidfosfatoxidaser [79]. Exendin-4 visades aktivera Nrf2-signalvägen, som spelar en nyckelroll för att förebygga oxidativ stress och upprätthålla redoxhomeostas, i vaskulära glatta muskelceller [80,81].

Inflammation spelar en central roll i utvecklingen av DKD. Ackumulerande experimentella data tyder på att antiinflammatorisk aktivitet ligger till grund för de nefroprotektiva effekterna av GLP-1. GLP-1-receptoragonister minskar produktionen av proinflammatoriska cytokiner, adhesionsmolekyler och profibrotisk signalering [82–84]. Liraglutid hämmade njurtumörnekrosfaktor (TNF) - -medierad nukleär faktor kappa B (NF-KB) aktivering och mitogenaktiverad proteinkinasvägaktivering i glomerulära podocyter av en fetma-relaterad glomerulopati musmodell [82]. Exendin -4 försvagade albuminuri, glomerulär hyperfiltration, glomerulär hypertrofi och mesangial matrisexpansion utan att sänka blodsockernivåerna hos diabetiska råttor genom att hämma oxidativ stress och NF-KB-aktivering [83]. Hos människor reducerade exenatid generering och uttryck av reaktiva syrearter av NF-KB, TNF-, interleukin-1, c-Jun N-terminalt kinas-1, tollliknande receptor-4 och suppressor av cytokinsignalering 3 hos överviktiga patienter med T2DM, oberoende av viktminskning [84]. Exenatid minskade också högkänsligt C-reaktivt protein med 61 procent [85] och minskade urintransformerande tillväxtfaktor- 1 och typ IV-kollagenutsöndring hos patienter med T2DM [86]. Liraglutidbehandling var associerad med minskade nivåer av inflammatoriska cytokiner och en ökning av serumadiponektinnivåer hos överviktiga patienter med T2DM [87]. Liraglutid förbättrade också oxidativ stress genom att öka glutationkoncentrationen och minska serumlipidhydroperoxider och hemoxygenas-1-nivåer hos patienter med T2DM, oberoende av dess glukossänkande effekter [88].

Den natriuretiska effekten av GLP-1-receptoragonister har föreslagits ligga bakom den GLP-1-inducerade blodtryckssänkningen som rapporteras i stora CVOT. GLP-1-medierad natriures och diures tycks involvera omfördelning och minskning av aktiviteten av Na plus /H plus utbytare 3 (NHE3), som är belägen vid borstkanten av njurproximala tubuli [89]. GLP-1-receptoragonister fosforylerade NHE3 vid PKA-konsensusställena Ser552 och Ser605, vilket minskade dess aktivitet [36]. GLP-1-receptoragonister ökade också natriures och diures genom att öka njurblodflödet hos råttor [90]. Humanstudier har visat att GLP-1-infusion minskar den proximala tubulära natriumreabsorptionen och minskar plasmakoncentrationen av angiotensin II [91]. Dessutom ökade en enstaka subkutan injektion av liraglutid natriumutsöndringen hos personer med T2DM [92]. Hämning av NHE3 av GLP-1 kan också påverka glomerulär hemodynamik genom att aktivera tubuloglomerulär feedback. Ökningen av natriumtillförsel till gula fläcken på grund av låg NHE3-aktivitet resulterar i afferent arteriolär vasokonstriktion och lägre glomerulär hyperfiltrering och tryck. Liraglutid är associerat med en akut minskning av eGFR och efterföljande stabilisering över tid, vilket tyder på att GLP-1 har njurhemodynamiska effekter [93].

Herba Cistanche

Pågående studier och läkemedelskandidater under utveckling

FLOW-studien (NCT03819153) för att utvärdera effekten av semaglutid en gång i veckan på utvecklingen av nedsatt njurfunktion pågår för närvarande. Det primära njurresultatet omfattar en ihållande större än eller lika med 50 procent minskning av eGFR eller en ihållande eGFR på<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.

Dessutom är SOUL-studien (NCT03914326) en för närvarande pågående CVOT för att utvärdera hypotesen att oral semaglutid sänker risken för kardiovaskulära händelser hos T2DM-patienter med hög risk för hjärt-kärlsjukdom. I denna studie är det sammansatta njureffektmåttet ett sekundärt resultat bestående av en ihållande större än eller lika med 50 procent minskning av eGFR eller en ihållande eGFR av<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.

Polyfarmakologi hänvisar till kombinationen av flera strukturellt relaterade hormoner till en enda enhet. Behandling med GLP-1/glukagon dubbla agonister gav viktminskning och antihyperglykemisk effekt överlägsen den för GLP-1 selektiva agonister enbart hos möss med dietinducerad fetma [94]. GLP-1 och glukagon är strukturellt lika, och glukagon verkar också på GLP-1-receptorn [95], vilket ökar förväntningarna på att en kombination av de två läkemedlen kan vara mer effektiv än användningen av båda läkemedlen på dess egen. Flera kliniska fas 2-prövningar av GLP-1/glukagon dubbla agonister pågår för närvarande. Dessutom har dubbla GLP-1/GIP-agonister förlängda halveringstider på grund av fettacylering eller PEGylering. En GLP-1/GIP-koagonist en gång i veckan, kallad tripeptid (LY3298176), var överlägsen dulaglutid när det gäller viktminskning och förbättrad HbA1c-nivå i en fas 2-studie av patienter med T2DM [96]. Fas 1 kliniska prövningar för GLP-1/glukagon/GIP trippelkombinationsmedel har utförts av Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) och Novo Nordisk (NNC9204-1706).

GLP-1-baserade kombinationsterapier har visat sig erbjuda metabola fördelar som är större än de som uppnås genom behandling med endera substansen ensam. Baserat på den förbättrade effekten av GLP-1/glukagon och GLP-1/GIP-koagonister är det rimligt att avgöra om dubbla eller trippelagonister kan ge större effekt än respektive monoagonister. Olika möjliga kombinationer är GLP-1 med GLP-2 [97], leptin [98], gastrin [99], amylin [100], peptid YY [101], kolecystokinin [102], insulin [103] ], adrenomedullin [104], fibroblasttillväxtfaktor 21 [105], östrogen [106], dexametason [107], en proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 antikropp [108], melanokortin-4 agonist [109], farnesoid -x [110], eller en SGLT2-hämmare [111]. Framtida studier krävs för att utvärdera om någon av dessa kombinationer av medel har nefroprotektiva effekter som är överlägsna effekten av GLP-1 monoagonister hos DKD-patienter.

Standardiserad Cistanche

Slutsatser och framtidsperspektiv

GLP-1-receptoragonister är lovande terapeutiska alternativ för patienter med DKD, med fördelar utöver deras blodsockersänkande aktivitet. Dessa medel verkar övervägande påverka makroalbuminuri, medan deras effekter på hårda renala endpoints är mindre tydliga. Även om dessa medel kan användas på CKD-patienter med en eGFR ner till 15 mL/min/1,73 m2, behöver säkerheten för GLP-1-receptoragonister hos DKD-patienter med stadium 5 CKD undersökas. När det gäller framtida forskningsinriktning bör fler studier som liknar den pågående FLOW-studien utföras för att utvärdera de primära njurresultaten av GLP-1-receptoragonistbehandling. Dessutom är det nödvändigt att undersöka om kombinationsbehandling med GLP-1-receptoragonister och andra klasser av medel med gynnsamma effekter på njuren kommer att ha synergistiska renoskyddande effekter hos patienter med DKD.

Referenser

1. Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetisk njursjukdom: utmaningar, framsteg och möjligheter. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045.

2. Jung CH, Son JW, Kang S, et al. Diabetes faktablad i Korea, 2020: en bedömning av nuvarande status. Diabetes Metab J 2021;45:1– 10.

3. Baik I. Prognos av diabetesprevalens hos vuxna koreanska för år 2030 med hjälp av riskfaktorer identifierade från nationella data. Diabetes Metab J 2019;43:90–96.

4. Hong YA, Ban TH, Kang CY, et al. Trender i epidemiologiska egenskaper hos njursjukdom i slutstadiet från 2019 Korean Renal Data System (KORDS). Kidney Res Clin Practice 2021;40:52–61.

5. Jin DC, Han JS. Njurersättningsterapi i Korea, 2012. Kidney Res Clin Pract 2014;33:9–18.

6. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Världsomspännande tillgång till behandling för njursjukdom i slutstadiet: en systematisk översikt. Lancet 2015;385:1975–1982.

7. Li S, Wang J, Zhang B, Li X, Liu Y. Diabetes mellitus och orsaksspecifik dödlighet: en populationsbaserad studie. Diabetes Metab J 2019;43:319–341.

8. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Njursjukdom och ökad dödlighetsrisk vid typ 2-diabetes. J Am Soc Nephrol 2013;24:302–308.

9. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. Behandling av diabetisk njursjukdom: nuvarande och framtida. Diabetes Metab J 2021;45:11–26.

10. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Kardiovaskulära, mortalitets- och njurresultat med GLP-1-receptoragonister hos patienter med typ 2-diabetes: en systematisk översyn och metaanalys av kardiovaskulära resultatstudier. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–785.

11. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ, et al. SGLT2-hämmare för förebyggande av njursvikt hos patienter med typ 2-diabetes: en systematisk översikt och metaanalys. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:845–854.

12. Oh TJ, Moon JY, Hur KY, et al. Natrium-glukos-kotransportör-2-hämmare för bevarande av njurfunktion hos patienter med typ 2-diabetes mellitus: ett konsensusuttalande från Korean Diabetes Association och Korean Society of Nephrology. Kidney Res Clin Practice 2020;39:269–283.

13. Hur KY, Moon MK, Park JS, et al. 2021 Riktlinjer för klinisk praxis för diabetes mellitus från Korean Diabetes Association. Diabetes Metab J 2021;45:461–481.

14. American Diabetes Association. 9. Farmakologiska metoder för glykemisk behandling: standarder för medicinsk vård vid diabetes-2021. Diabetesvård 2021;44(Suppl 1): S111–S124.

15. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. Plasmainsulinsvar på oral och intravenös administrering av glukos. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1076-1082.

16. Eissele R, Göke R, Willemer S, et al. Glukagonliknande peptid-1-celler i mag-tarmkanalen och bukspottkörteln hos råttor, grisar och män. Eur J Clin Invest 1992;22:283–291.

17. Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Utsöndring av inkretinhormonerna glukagonliknande peptid-1 och maghämmande polypeptid korrelerar med insulinutsöndring hos normala män under hela dagen. Scand J Gastroenterol 1996;31:665–670.

18. Kuhre RE, Wewer Albrechtsen NJ, Hartmann B, Deacon CF, Holst JJ. Mätning av inkretinhormonerna: glukagonliknande peptid-1 och glukosberoende insulinotropisk peptid. J Diabeteskomplikationer 2015;29:445–450.

19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. Nedsatt inkretinsvar efter en blandad måltid är associerat med insulinresistens hos män utan diabetes. Diabetesvård 2001;24:1640–1645.

20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Glukagonliknande peptid-1 (7-36)amid- och glukosberoende insulinotropisk polypeptidsekretion som svar på näringsintag i man: akuta postprandiala och 24-h sekretionsmönster. J Endocrinol 1993;138:159-166.

21.Roberge JN, Brubaker PL. Reglering av intestinal proglukagon-härledd peptidsekretion av glukosberoende insulinotropisk peptid i en ny enteroendokrin loop. Endocrinology 1993;133:233–240.

22. Lim GE, Brubaker PL. Glukagonliknande peptid 1-utsöndring av L-cellen: utsikten inifrån. Diabetes 2006;55(Suppl_2):S70– S77.

23. Plaisancie P, Bernard C, Chayvialle JA, Cuber JC. Reglering av glukagonliknande peptid-1-(7-36)-amidutsöndring av intestinala neurotransmittorer och hormoner i den isolerade vaskulärt perfunderade råtttjocktarmen. Endocrinology 1994;135:2398–2403.

24. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Utsöndring, nedbrytning och eliminering av glukagonliknande peptid 1 och maghämmande polypeptid hos patienter med kronisk njurinsufficiens och friska kontrollpersoner. Diabetes 2004;53:654–662.

25. Diakon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Nedbrytning av glukagonliknande peptid-1 av human plasma in vitro ger en N-terminalt trunkerad peptid som är en huvudmetabolit in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952-957.

26. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Nedbrytning av glukosberoende insulinotrop polypeptid och trunkerad glukagonliknande peptid 1 in vitro och in vivo av dipeptidylpeptidas IV. Endocrinology 1995;136:3585–3596.

27. Wei Y, Mojsov S. Vävnadsspecifikt uttryck av den humana receptorn för glukagonliknande peptid-I: hjärna, hjärta och pankreasformer har samma härledda aminosyrasekvenser. FEBS Lett 1995;358:219–224.

28. Doyle ME, Egan JM. Verkningsmekanismer för glukagonliknande peptid 1 i bukspottkörteln. Pharmacol Ther 2007;113:546–593.

29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rafizadeh C. Glukagonliknande peptid-1 påverkar gentranskription och budbärarribonukleinsyrastabilitet för komponenter i det insulinsekretoriska systemet i RIN {{ 4}} celler. Endokrinologi 1995;136:4910–4917.

30. Buteau J. GLP-1-receptorsignalering: effekter på pankreatisk betacellsproliferation och överlevnad. Diabetes Metab 2008;34 Suppl 2:S73–S77.

31. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Glukagonliknande peptid-1-receptorsignalering modulerar betacellapoptos. J Biol Chem 2003;278:471-478.

32. Hare KJ, Knop FK, Asmar M, et al. Bevarad hämmande styrka av GLP-1 på glukagonutsöndring vid typ 2-diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4679–4687.

33. Little TJ, Pilichiewicz AN, Russo A, et al. Effekter av intravenös glukagonliknande peptid -1 på magtömning och intragastrisk distribution hos friska försökspersoner: samband med postprandiala glykemiska och insulinemiska svar. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1916–1923.

34. Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Kontinuerlig subkutan infusion av glukagonliknande peptid 1 sänker plasmaglukos och minskar aptiten hos patienter med typ 2-diabetes. Diabetesvård 1999;22:1137–1143.

35. Asmar A, Cramon PK, Simonsen L, et al. Extracellulär vätskevolymexpansion avslöjar en natriuretisk verkan av GLP-1: en funktionell GLP-1-njuraxel hos människa. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2509–2519.

36. Crajoinas RO, Oricchio FT, Pessoa TD, et al. Mekanismer som medierar de diuretiska och natriuretiska effekterna av inkretinhormonet glukagonliknande peptid -1. Am J Physiol Renal Physiol 2011;301:F355–F363.

37. Trujillo JM, Nuffer W. GLP-1-receptoragonister för typ 2-diabetes mellitus: den senaste utvecklingen och nya medel. Farmakoterapi 2014;34:1174–1186.

38. Drucker DJ, Nauck MA. Inkretinsystemet: glukagonliknande peptid-1-receptoragonister och dipeptidylpeptidas-4-hämmare vid typ 2-diabetes. Lancet 2006;368:1696–1705.

39. Meier JJ. GLP-1-receptoragonister för individualiserad behandling av typ 2-diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–742.

40. Neumiller JJ. Inkretinfarmakologi: en genomgång av inkretineffekten och nuvarande inkretinbaserade terapier. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2012;10:276–288.

41. Jespersen MJ, Knop FK, Christensen M. GLP-1-agonister för typ 2-diabetes: farmakokinetiska och toxikologiska överväganden. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013;9:17–29.

42. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatid hos patienter med typ 2-diabetes och akut koronarsyndrom. N Engl J Med 2015;373:2247–2257.

43. Muskiet MH, Tonneijck L, Huang Y, et al. Lixisenatid och njurresultat hos patienter med typ 2-diabetes och akut koronarsyndrom: en explorativ analys av den randomiserade, placebokontrollerade ELIXA-studien. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:859– 869.

44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid och kardiovaskulära utfall vid typ 2-diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322.

45. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid och njurresultat vid typ 2-diabetes. N Engl J Med 2017;377:839– 848.

46. ​​Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid och kardiovaskulära utfall hos patienter med typ 2-diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.

47. Mann JF, Hansen T, Idorn T, et al. Effekter av subkutan semaglutid en gång i veckan på njurfunktion och säkerhet hos patienter med typ 2-diabetes: en posthoc analys av SUSTAIN 1-7 randomiserade kontrollerade studier. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:880–893.

48. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effekter av exenatid en gång i veckan på kardiovaskulära resultat vid typ 2-diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228–1239.

49. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, et al. Mikrovaskulära och kardiovaskulära utfall beroende på njurfunktion hos patienter som behandlas med exenatid en gång i veckan: insikter från EXSCEL-studien. Diabetesvård 2020;43:446–452.

50. Muskiet MH, Bunck MC, Heine RJ, et al. Exenatid två gånger dagligen påverkar inte njurfunktionen eller albuminuri jämfört med titrerat insulin glargin hos patienter med typ 2-diabetes mellitus: en posthoc analys av en 52-veckors randomiserad studie. Diabetes Res Clin Practice 2019;153:14–22.

51. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid och kardiovaskulära utfall hos patienter med typ 2-diabetes och kardiovaskulär sjukdom (Harmony Outcomes): en dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad studie. Lancet 2018;392:1519– 1529.

52. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutid kontra insulin glargin hos patienter med typ 2-diabetes och måttlig till svår kronisk njursjukdom (AWARD-7): en multicenter, öppen, randomiserad studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:605–617.

53. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid och njurresultat vid typ 2-diabetes: en utforskande analys av den randomiserade, placebokontrollerade REWIND-studien. Lancet 2019;394:131–138.

54. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid och kardiovaskulära resultat vid typ 2-diabetes (REWIND): en dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad studie. Lancet 2019;394:121–130.

55. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral Semaglutid och kardiovaskulära utfall hos patienter med typ 2-diabetes. N Engl J Med 2019;381:841–851.

56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Kardiovaskulära och renala utfall med efpeglenatid vid typ 2-diabetes. N Engl J Med 2021;385:896–907.

57. Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Roll av intensiv glukoskontroll i utvecklingen av njurslutpunkter vid typ 2-diabetes mellitus: en systematisk översikt och metaanalys av intensiv glukoskontroll vid typ 2-diabetes. Arch Intern Med 2012;172:761–769.

58. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Effekt av strikt glykemisk kontroll på njurens hemodynamiska svar på aminosyror och njurförstoring vid insulinberoende diabetes mellitus. N Engl J Med 1991;324:1626–1632.

59. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Dulaglutid en gång i veckan jämfört med läggdagsinsulin glargin, båda i kombination med prandial insulin lispro, hos patienter med typ 2-diabetes (AWARD-4): en randomiserad, öppen fas 3, non-inferiority-studie. Lancet 2015;385:2057–2066.

60. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Effekt och säkerhet för oral semaglutid hos patienter med typ 2-diabetes och måttligt nedsatt njurfunktion (PIONEER 5): en placebokontrollerad, randomiserad fas 3a-studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515–527.

61. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Effekt och säkerhet av semaglutid en gång i veckan kontra dagligt kanagliflozin som tillägg till metformin hos patienter med typ 2-diabetes (SUSTAIN 8): en dubbelblind, fas 3b, randomiserad kontrollerad studie. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:834–844.

62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. En gång dagligen liraglutid kontra lixisenatid som tillägg till metformin vid typ 2-diabetes: en 26-vecka randomiserad kontrollerad klinisk rättegång. Diabetesvård 2016;39:1501–1509.

63. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 kliniska riktlinjer för diabeteshantering vid kronisk njursjukdom. Kidney Int 2020;98(4S): S1–S115.

64. Vitale M, Haxhi J, Cirrito T, Pugliese G. Njurskydd med glukagonliknande peptid-1-receptoragonister. Curr Opin Pharmacol 2020;54:91–101.

65. Dalsgaard NB, Vilsbøll T, Knop FK. Effekter av glukagonliknande peptid-1-receptoragonister på kardiovaskulära riskfaktorer: en narrativ genomgång av jämförelser från varandra. Diabetes Obes Metab 2018;20:508–519.

66. Mosterd CM, Björnstad P, van Raalte DH. Nefroskyddande effekter av GLP-1-receptoragonister: var står vi? J Nephrol 2020;33:965–975.

67. Kamanna VS, Roh DD, Kirschenbaum MA. Hyperlipidemi och njursjukdom: begrepp som härrör från glomerulus histopatologi och cellbiologi. Histol Histopathol 1998;13:169–179.

68. Sun F, Wu S, Wang J, et al. Effekt av glukagonliknande peptid-1-receptoragonister på lipidprofiler bland typ 2-diabetes: en systematisk översyn och nätverksmetaanalys. Clin Ther 2015;37:225–241.

69. Wøjdemann M, Wettergren A, Sternby B, et al. Hämning av human gastrisk lipasutsöndring av glukagonliknande peptid -1. Dig Dis Sci 1998;43:799–805.

70. Xiao C, Bandsma RH, Dash S, Szeto L, Lewis GF. Exenatid, en glukagonliknande peptid-1-receptoragonist, hämmar akut intestinal lipoproteinproduktion hos friska människor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1513–1519.

71. Ben-Shlomo S, Zvibel I, Schnell M, et al. Glukagonliknande peptid-1 minskar leverlipogenesen via aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas. J Hepatol 2011;54:1214–1223.

72. Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, en glukagonliknande protein-1 (GLP-1)-receptoragonist, reverserar leversteatos hos ob/ob-möss. Hepatologi 2006;43:173–181.

73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, et al. Central GLP-1-receptorsignalering påskyndar plasmaclearance av triacylglycerol och glukos genom att aktivera brun fettvävnad hos möss. Diabetologia 2015;58:2637–2646.

74. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. GLP-1-agonism stimulerar brun fettvävnads termogenes och brunfärgning genom hypotalamisk AMPK. Diabetes 2014;63:3346–3358.

75. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. GLP-1-receptorlokalisering i apa och mänsklig vävnad: ny distribution avslöjad med omfattande validerad monoklonal antikropp. Endokrinologi 2014;155:1280–1290.

76. Schlatter P, Beglinger C, Drewe J, Gutmann H. Glukagonliknande peptid 1-receptoruttryck i primära porcina proximala tubulära celler. Regul Pept 2007;141:120–128.

77. Fujita H, Sakamoto T, Komatsu K, et al. Minskning av cirkulerande superoxiddismutasaktivitet hos typ 2-diabetespatienter med mikroalbuminuri och dess modulering med telmisartanterapi. Hypertens Res 2011;34:1302–1308.

78. Yin W, Jiang Y, Xu S, et al. Proteinkinas C och proteinkinas A är involverade i skyddet av rekombinant human glukagonliknande peptid -1 på glomeruli och tubuli hos diabetiska råttor. J Diabetes Investig 2019;10:613–625.

79. Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. GLP-1-analog liraglutid skyddar mot oxidativ stress och albuminuri hos streptozotocin-inducerade diabetiska råttor via proteinkinas A-medierad hämning av njur-NAD(P)H-oxidaser. Metabolism 2012;61:1422–1434.

80. Wang C, Li C, Peng H, et al. Aktivering av Nrf2-ARE-vägen dämpar hyperglykemi-medierade skador i muspodocyter. Cell Physiol Biochem 2014;34:891–902.

81. Zhou T, Zhang M, Zhao L, Li A, Qin X. Aktivering av Nrf2 bidrar till den skyddande effekten av Exendin-4 mot angiotensin II-inducerad vaskulär glattmuskelcell åldrande. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311:C572–C582.

82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. Skyddande effekter av liraglutid på glomerulära podocyter hos överviktiga möss genom att hämma den inflammatoriska faktorn TNF- -förmedlade NF-KB- och MAPK-vägen. Obes Res Clin Pract 2019;13:385–390.

83. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Glukagonliknande peptid-1-receptoragonist lindrar njurskada genom sin antiinflammatoriska verkan utan att sänka blodsockernivåerna i en råttmodell av typ 1-diabetes. Diabetologia 2011;54:965–978.

84. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Exenatid utövar en potent antiinflammatorisk effekt. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:198–207.

85. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B, et al. Exenatid påverkar cirkulerande biomarkörer för kardiovaskulär risk oberoende av förändringar i kroppssammansättning. Diabetesvård 2010;33:1734–1737.

86. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatid minskar urintransformerande tillväxtfaktor- 1 och kollagenutsöndring av typ IV hos patienter med typ 2-diabetes och mikroalbuminuri. Kidney Blood Press Res 2012;35:483–488.

87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Glukagonliknande peptid 1-analogterapi modulerar direkt medfödd immunförmedlad inflammation hos individer med typ 2-diabetes mellitus. Diabetologia 2014;57:781–784.

88. Rizzo M, Abate N, Chandalia M, et al. Liraglutid minskar oxidativ stress och återställer hemoxygenas-1 och ghrelinnivåer hos patienter med typ 2-diabetes: en prospektiv pilotstudie. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:603–606.

89. Yip KP, Tse CM, McDonough AA, Marsh DJ. Omfördelning av Na plus /H plus utbytarisoform NHE3 i proximala tubuli inducerad av akut och kronisk hypertoni. Am J Physiol 1998;275:F565– F575?

90. Ronn J, Jensen EP, Wewer Albrechtsen NJ, Holst JJ, Sorensen CM. Glukagonliknande peptid-1 påverkar akut njurblodflödet och urinflödet hos spontant hypertensiva råttor trots signifikant minskat renalt uttryck av GLP-1-receptorer. Physiol Rep 2017;5:e13503.

91. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1): effekt på njurens hemodynamik och renin-angiotensin-aldosteronsystemet hos friska män. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E664–E671.

92. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Kortsiktiga effekter av liraglutid på njurfunktion och vasoaktiva hormoner vid typ 2-diabetes: en randomiserad klinisk prövning. Diabetes Obes Metab 2016;18:581– 589.

93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. Glukagonliknande peptid 1-receptoragonist (GLP-1 RA): långtidseffekt på njurfunktionen hos patienter med typ 2-diabetes. J Diabeteskomplikationer 2015;29:670–674.

94. Pocai A, Carrington PE, Adams JR, et al. Glukagonliknande peptid 1/glukagonreceptor dubbel agonism vänder övervikt hos möss. Diabetes 2009;58:2258–2266.

95. Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, et al. Celltonen definieras av proglukagonpeptider genom cAMP-signalering. JCI Insight 2019;4:e126742.

96. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Effekt och säkerhet av LY3298176, en ny dubbel GIP- och GLP-1-receptoragonist, hos patienter med typ 2-diabetes: en randomiserad, placebokontrollerad och aktiv jämförelsekontrollerad fas 2-studie. Lancet 2018;392:2180–2193.

97. Madsen KB, Askov-Hansen C, Naimi RM, et al. Akuta effekter av kontinuerliga infusioner av glukagonliknande peptid (GLP)-1, GLP-2 och kombinationen (GLP-1 plus GLP-2) på intestinal absorption vid korttarmssyndrom (SBS) patienter: en placebokontrollerad studie. Regul Pept 2013;184:30–39.

98. Müller TD, Sullivan LM, Habegger K, et al. Återställande av leptinrespons hos dietinducerade överviktiga möss med hjälp av en optimerad leptinanalog i kombination med exendin-4 eller FGF21. J Pept Sci 2012;18:383–393.

99. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Kombinationsterapi med glukagonliknande peptid-1 och gastrin återställer normoglykemi hos diabetiska NOD-möss. Diabetes 2008;57:3281–3288.

100. Trevaskis JL, Mack CM, Sun C, et al. Förbättrad glukoskontroll och minskad kroppsvikt hos gnagare med en dubbel verkningsmekanism peptidhybrider. PLoS One 2013;8:e78154.

101. Neary NM, Small CJ, Druce MR, et al. Peptid YY3-36 och glukagonliknande peptid-17-36 hämmar födointaget additivt. Endokrinologi 2005;146:5120–5127.

102. Gutzwiller JP, Degen L, Matzinger D, Prestin S, Beglinger C. Interaktion mellan GLP-1 och CCK-33 för att hämma matintag och aptit hos män. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;287:R562–R567.

103. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Kombinationsterapi med GLP-1-receptoragonister och basalinsulin: en systematisk genomgång av litteraturen. Diabetes Obes Metab 2013;15:485–502.

104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. Adrenomedullin och glukagonliknande peptid-1 har additiva effekter på födointag hos möss. Biomed Pharmacother 2019;109:167–173.

105. Pan Q, Lin S, Li Y, et al. En ny GLP-1 och FGF21 dubbel agonist har terapeutisk potential för diabetes och icke-alkoholisk steatohepatit. EBioMedicine 2021;63:103202.

106. Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. Riktad östrogentillförsel reverserar det metabola syndromet. Nat Med 2012;18:1847–1856.

107. Quarta C, Clemmensen C, Zhu Z, et al. Molekylär integration av inkretin och glukokortikoidverkan vänder immunmetabolisk dysfunktion och fetma. Cell Metab 2017;26:620–632.

108. Chodorge M, Celeste AJ, Grimsby J, et al. Konstruktion av en GLP- 1-analog peptid/anti-PCSK9-antikroppsfusion för behandling av typ 2-diabetes. Sci Rep 2018;8:17545.

109. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Dubbel melanokortin-4-receptor och GLP-1-receptoragonism förstärker metaboliska fördelar hos dietinducerade överviktiga möss. EMBO Mol Med 2015;7:288–298.

110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, et al. Överlägsen minskning av leversteatos och fibros med samtidig administrering av en glukagonliknande peptid-1-receptoragonist och obetikolsyra hos möss. Mol Metab 2017;6:1360–1370.

111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatid en gång i veckan plus dapagliflozin en gång dagligen jämfört med exenatid eller enbart dapagliflozin hos patienter med typ 2-diabetes otillräckligt kontrollerade med metformin i monoterapi (DURATION-8): en 28-vecka, multicenter, dubbelblind, fas 3, randomiserad kontrollerad prövning. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016.

Ji Hee Yu, So Young Park, Da Young Lee, Nan Hee Kim, Ji A Seo

Avdelningen för endokrinologi och metabolism, Institutionen för internmedicin, Korea University Ansan Hospital, Korea University College of Medicine, Ansan, Republiken Korea